纳米白蛋白结合型紫杉醇ppt课件

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1、纳米白蛋白结合型紫杉醇 （ nab -Paclitaxel， Abraxane） 唯一 应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物 1 白蛋白结合型紫杉醇的作用机制 白蛋白结合型紫杉醇的 相关临床研究数据 -乳腺癌数 -非小细胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌 小结 目录目录 2 nab-paclitaxel 研发背景 （ nanoparticle albumin-bound paclitaxel） 紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出 较肯定的临床疗效。也是 乳腺癌 、 卵巢癌和非小细 胞肺癌标准 治疗 方案 的主要构成成分 传统紫杉 类药物 的局限性 紫杉类药物 难 溶于水

2、， 因此 需要特殊的 溶剂 (有毒 )： CrEL(聚乙烯蓖麻 油 )，用于 溶解紫杉醇 吐温 80(美洲卜内门公司 )，用于 溶解多西他赛 3 紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是 高度不溶于水 , 需要 使用 助溶剂 （如聚乙烯蓖麻油等），其导致： 降低化疗疗效 溶剂胶束包裹了紫杉醇 增加毒性反应 超敏反应 增加骨髓抑制 神经轴突变性和脱髓鞘反应 使用不方便 需要常规支持治疗 溶剂可使增塑剂滤出 改变生物利用度 可能与缺乏剂量依赖性抗肿 瘤活性有关 影响合并用药的疗效 延长输液时间 需要特殊的输液管道 激素预处理 生长因子支持 延长神经病变的持续时间 体液潴留 4 1. Aapro et al.

3、EJC Suppl. 2008;6:311 2. Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205219 大的胶束 溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成 循环中的胶束将 使紫杉醇 困 在血浆中 导致非线性药代动力学， 致使紫杉醇 的抗 肿瘤 活性 不是剂量依赖性的 对照组血浆 血浆 溶剂型 紫杉醇 5 利用独特的纳米技术使疏水性 紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶 剂 利用了 白蛋白天然的独特转运机制 (gp60-窖蛋白 -SPARC)，使紫杉醇 更多分布于肿瘤组织，达到 更高的肿瘤细胞内浓度 白蛋白 紫杉醇 纳米白蛋白紫 杉醇颗粒 6 2D概念图

4、纳米白蛋白紫杉醇（ Abraxane）：第一个基 于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物 白蛋白紫杉醇 独特的药代动力学和生物学分布 与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇 : 线性药代动力学 1 Cmax增加约 10倍， AUC高约 3倍 2 与白蛋白结合蛋白粘附的潜力 单层内皮细胞运输穿透能力更强 3 肿瘤中紫杉醇的浓度增加 33% 3 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受体 SPARC和其他细胞 外白蛋白结合颗粒 白蛋白与受体结合， 触发胞膜窖形成和 血液中白蛋白以及 紫杉醇的胞吞作用 白蛋白和紫杉醇通过 囊泡的携带穿过 血管的内皮细胞 囊泡排空入内皮下 空间，完成胞吞作用 肿瘤细胞 内皮下空间 成纤维细胞

5、 内皮细胞 1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006 7 关于 SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中 白蛋白结合型紫杉醇作用机制 8 溶解 白蛋白结合 型紫杉醇 白蛋白与受 体结合 白蛋白和紫杉醇 通过小泡被转运 小泡向内皮下 空间排空 肿瘤细胞 成纤维细胞 内皮细胞 体内分布 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受体 SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白 白蛋白 平均大小 130 nm 紫杉醇 进入血液 循环 肿瘤血管内皮 细胞 紫杉醇白蛋白 SPARC 肿瘤间质 gp60 受体 由 gp60受

6、体和窖蛋白介 导的跨细胞转运 浓度低于阈值时，分散溶解为独立 的白蛋白结合型紫杉醇复合体 白蛋白 -紫杉 醇复合物 白蛋白结合型紫杉醇 随着与 SPARC的结 合而在肿瘤中累积 SPARC 肿瘤细胞 紫杉醇诱导肿 瘤细胞凋亡 细胞膜穴样 凹陷和囊泡 nab-paclitaxel 独特的作用机制： 主动转运与靶向肿瘤的过程 与 gp60受体结合 激活 caveolin-1形成 囊泡穿过内皮细胞 与 SPARC结合 进入肿瘤细胞 诱导凋亡 9 白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比， 游离紫杉 醇的暴露更高 白蛋白结合型 紫杉醇的游离 紫杉醇峰浓度 高 10倍 1，可达 到更高的肿瘤 积聚 2 与白蛋

7、白结合 型紫杉醇相比 ，注射后紫杉 醇从蓖麻油胶 束内的释放更 为缓慢 10 1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324. 白蛋白结合型紫杉醇 白蛋白为 基础的颗粒 传统 紫杉醇 蓖麻油 溶剂胶束 紫杉醇 白蛋白 白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游 离紫杉醇药物暴露更高 白蛋白紫杉醇的 溶解更快 ，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早 ,更快分布到组织 白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的 10倍（ 1284

8、vs 122 ng/ml, P16周 ) Docetaxel 100 mg/m2 q3w (D: n = 74) 300 mg/m2 q3w (A: n = 76) 100 mg/m2 qw 3/4 (B: n = 76) 150 mg/m2 qw 3/4 (C: n = 74) A 对比 D NS 83% 91% 69% 72% B 对比 D P = 0.009 C 对比 D P = 0.005 A 对比 B: NS A 对比 C: P = 0.014 B 对比 C: NS 白蛋白结合型紫杉醇NS, 无统计学差异 Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3

9、611-9.32 0 3 6 9 12 15 18 21 24 月月 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 未进展比例未进展比例 白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 300 mg/m2 q3w (A) 白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 qw (B) 白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2 qw (C) 多西他赛多西他赛 100 mg/m2 q3w (D) 疗法 中位 PFS (月 ) 与多西他赛 对比的 P值 白蛋白结合型紫杉醇 (A) 300 mg/m2 Q3W 10.9 NS 白蛋白结合型紫杉醇 (B) 100 mg/m2 QW 3/

10、4 7.5 NS 白蛋白结合型紫杉醇 (C) 150 mg/m2 QW 3/4 14.6 P = 0.012HR = 0.568 多西他赛 (D) 100 mg/m2 Q3W 7.8 N/A A vs B; P = 0.076, HR = 0.702 B vs C; P = 0.001; HR = 1.972 白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌 研究者评价的 PFS Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9. 白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌 CA024 最终生存数据 中位 OS (月 ) 白蛋白结合型紫杉醇 多

11、西他赛 300 mg/m2 q3w (n = 76) A 100 mg/m2 qw (n = 76) B 150 mg/m2 qw (n = 74) C 100 mg/m2 q3w (n = 74) D P HR 研究者评估 27.7 22.2 33.8 26.6 总体 : 0.047 C vs B: 0.008 C vs D: NS - 0.575 0.688 研究者评估的 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比 100 mg/m2 组显示中位总生存期 显著延长 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长，但差异无统 计学显著性 白蛋白结合型紫

12、杉醇 150 mg/m2 组与 100 mg/m2 组的总生存期获益在各亚组中保持一致 : 年龄 5% 的 3 级非血液学 AEb , % 疲乏 外周神经病变 c 腹泻 17 17 6 7 1.1-2 x ULN) 计划 N = 514 未经化疗的患者 ECOG PS 0-1 IV期皮肤恶黑 可测量病灶 LDH 2.0 x ULN 目前无脑转移 纳米白蛋白紫杉醇 (nab-P) 150 mg/m2 IV 第 1, 8, 15天 , 28天为一个周期 达卡巴嗪 (DTIC) 1000 mg/m2 IV, 第 1天 , 21天为一个周期 两组均每 8周进行一次 CT扫描 入组时间 2009年 4月

13、 2011年 6月 ; 数据截止 2012年 6月 30日 持续治疗直到疾病进展或无法耐受的毒性反应，或由患者 /研究者决定 ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; LDH, 乳酸脱氢酶 ; ULN, 正常值上限 研究终点 主要疗效终点 PFS 的盲态放射学评估 , RECIST v1.0 次要疗效终点 OS 其他终点包括 ORR, DCR 安全性 /毒性 , NCI CTCAE v3 对于 PFS分析， 514例患者中发生 379次事件时，提供 80%的把握度以检测出 HR= 0.750 (双侧 = 0.049) 在 PFS最终分析时进行中期 OS

14、分析 用分层 log-rank分析检测治疗组间 PFS和 OS的差异；用卡方检验分析 ORR和 DCR 对 ITT人群进行有效性评估，对治疗人群进行安全性评估 统计分析 ITT, intent-to-treat; NCI CITCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR, hazard ratio; ORR, objective response rate; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 基线信息 总

15、数 /例数 中位 PFS (月 ) 95% CI 264/152 4.8 3.7 - 5.5 265/170 2.5 2.0 - 3.6 白蛋白紫杉醇 达卡巴嗪 无进展生存概率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 HR = 0.792 95.1% CI (0.631 - 0.992) P = 0.044 独立放射学评估的 PFS 36 白蛋白 紫杉 醇 达卡巴嗪 264 265 128 95 49 42 26 31 9 17 5 11 2 6 1 3 1 2 0 1 0 1 0 1 0 0 月 # at Risk C

16、I, confidence interval 总数 /例数 * 中位 OS (月 ) 95% CI 264/162 12.8 11.3 - 14.6 265/176 10.7 9.6 - 12.5 白蛋白紫杉醇 达卡巴嗪 预期生存期 HR = 0.831 99.9% CI (0.578 - 1.196) P = 0.094 OS: 计划的 中期分析 白蛋白紫杉醇 达卡巴嗪 264 265 240 228 195 184 165 144 128 110 81 80 46 44 28 28 19 18 10 10 4 6 1 2 0 0 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 3 6

17、 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 月 #. at Risk * 在分析 PFS 时 , 64% 的患者达到 OS 研究后治疗 nab-P DTIC BRAF 抑制剂 , % 伊匹单抗 , % 12 29 9 31 根据 BRAF分组的 PFS 和中期 OS BRAF 白蛋白紫杉 醇 (n = 264) 达卡巴嗪 (n = 265) HR (nab- P/DTIC) P值 野生型 N 中位 PFS, 月 中位 OS, 月 116 5.4 12.7 108 2.5 11.1 0.715 0.845 0.088 0.330 V600E 突变型 N 中位 PFS, 月 中位

18、OS, 月 65 5.3 16.9 67 3.5 11.2 0.883 0.688 0.656 0.132 未知分型 N中位 PFS, 月 中位 OS, 月 83 3.7 11.1 90 2.2 9.9 0.684 0.837 0.0660.381 其他有效性终点 盲态放射学评 估 白蛋白紫杉 醇 (n = 264) 达卡巴嗪 (n = 265) 缓解率比 (Pnab- P/PDTIC) P-值 ORR, % (95% CI) 15 (10.5, 19.1) 11 (7.5, 15.1) 1.305 (0.837, 2.035) 0.239 DCR, % (95% CI) 39 (32.8,

19、44.5) 27 (21.5, 32.1) 1.442 (1.123, 1.852) 0.004 PR, % 15 11 SD 16 周 , % 24 15 最佳缓解 0.0017* PR, % 15 11 SD, % 25 16 PD, % 35 48 0.005* 无法评估 , % 25 25 P, proportion of improved patients; PD, progressive, disease; SD, stable disease * 确认的 PR + SD + PD * 两组 PD 率的比较 HR 0.5 1.0 1.5 2.00 所有患者 年龄 1.1 - 2 X

20、 ULN BRAF : 野生型 BRAF : V600E BRAF: 未知型 DTICnab-P nab-P 例数 / 总数 DTIC 例数 / 总数 HR 152 / 264 170 / 265 0.792 87 / 154 92 / 135 0.745 65 / 110 78 / 130 0.787 94 / 173 116 / 174 0.659 58 / 91 54 / 91 1.004 62 / 115 75 / 116 0.837 67 / 114 71 / 114 0.702 23 / 35 24 / 35 1.039 14 / 27 12 / 21 0.614 38 / 66

21、39 / 69 1.027 100 / 171 119 / 175 0.734 77 / 138 87 / 139 0.782 42 / 72 42 / 69 0.763 32 / 51 40 / 56 0.841 68 / 116 65 / 108 0.715 35 / 65 44 / 67 0.883 49 / 83 61 / 90 0.684 独立评估的 PFS - 亚组 nab-P 例数 / 总数 DTIC 例数 / 总数 HR 162 / 264 176 / 265 0.831 90 / 154 90 / 135 0.832 72 / 110 86 / 130 0.905 107 /

22、 173 112 / 174 0.891 55 / 91 64 / 91 0.699 76 / 115 78 / 116 0.947 63 / 114 70 / 114 0.779 23 / 35 28 / 35 0.649 13 / 27 9 / 21 0.773 35 / 66 42 / 69 0.867 114 / 171 125 / 175 0.818 80 / 138 77 / 139 0.974 46 / 72 52 / 69 0.659 35 / 51 46 / 56 0.812 73 / 116 73 / 108 0.845 34 / 65 47 / 67 0.688 55 /

23、 83 56 / 90 0.837 0.5 1.0 1.5 2.00 DTICnab-P HR OS 中期分析 亚组 所有患者 年龄 1.1 - 2 X ULN BRAF : 野生型 BRAF : V600E BRAF: 未知型 各例患者的肿瘤目标病灶缓解情况 白蛋白紫杉醇 (n = 233, 平均 = -4.23, SD = 36.31) 达卡巴嗪 (n = 224, 平均 = 10.46, SD = 46.08) 成对 t检验的 P = 0.0002 患者 最大肿瘤缩小比例 220 200 160 140 100 80 60 120 180 40 20 0 -20 -40 -60 -80

24、-100 0 50 100 150 200 250 治疗暴露 剂量减量 变量 白蛋白紫杉 醇 (n = 257) 达卡巴嗪 (n = 258) 方案计划剂量 , 中位 % 最小，最大 97.7 49.9, 105.0 100.0 48.0, 105.0 剂量强度，中位 mg/m2/周 最小，最大 146.5 74.9, 157.5 333.3 160.1, 350.0 治疗持续时间，中位周 * 最小，最大 11.1 0, 88 6.4 0, 106 至少经历一次减量的患者比例， % 32 20* 白蛋白紫杉醇 : 28天为一个周期 ; 达卡巴嗪 : 21天为一个周期 白蛋白紫杉 醇 (n =

25、257) 达卡巴嗪 (n = 258) 至少 1 种 TRAE的患者比例 , % 至少 1 种严重 TRAE的患者比例 , % 50 9 28 7 血液学不良事件 , %* 中性粒细胞减少 白细胞减少 淋巴细胞减少 血小板减少 贫血 20 12 8 0 2 10 7 11 6 5 非血液学不良事件 , %* 周围神经病变 * 乏力 脱发 25 8 5 0 2 0 神经病变 , 中位天数 发生时间 改善 1级的时间 改善至 1级的时间 101 28 67 - - - 发生率 5% 的 3 级以上治疗相关不良事件 （ TRAE） * 除淋巴细胞减少外，均 P 0.05 * 除 2例外，神经病变均为

26、 3级 总 结 卵巢癌 卵巢癌早期发生盆腹腔内转移，除少数仅限于卵巢的肿瘤 外，大部分手术难以根除，需术后辅助化疗或选择性辅以 放疗 外科治疗目的：采用肿瘤细胞减灭术或肿瘤大块切除术尽 量彻底切除肿瘤；复发病人可二次行减灭术，但仅对肿瘤 基本切净且化疗敏感的病人有益 标准化疗方案为卡铂 +紫杉类 的联合化疗 6-9个周期，初始 化疗完全缓解的患者还可追加 12周期 初始化疗后复发卵巢癌治疗 对于 经过两种化疗方案仍无临床获益 （难治性） 或肿瘤在 6 个月内复发 （铂类耐药） 的患者， 可改变紫杉醇给药方案 或采用非铂类化疗方案（多西他赛、吉西他滨、蒽环类） 而 6个月以后复发的患者 （铂类敏

27、感） 可此 再次采用铂类 + 紫杉类 的化疗方案 ABX 卵巢癌数据 铂类敏感 3周单药 单周联合卡铂 铂类耐药 单周 单周联合贝伐 2011起 NCCN指南推荐 Abraxane 用于卵巢癌 /输卵管癌 /腹膜癌的治疗 有潜在活性的药物： 白蛋白结合型紫杉醇 ABX 二线治疗转移性胃癌的 II 期研究 单组的日本 II 期研究 入组标准：组织学 /细胞学证实 胃腺癌 ， 一次含 5-FU的化疗 失败， PS 0-2，器官功能正常 主要终点： ORR 次要终点： PFS、 OS、安全性 Nishina T, et al. Phase II study of ABI-007 given as a

28、n every three weeks schedule for Japanese patients with unresectable or recurrent gastric cancer refractory to 5-fluorouracil (5-FU) containing regimen. ECCO 2011, abstr #6579 经过一次含 5-FU 化疗后失败 的转移性胃癌患者 N=56 ABX 260 mg/m2 d1, q3w 至进展或不可耐受毒性 ABX 二线治疗转移性胃癌的 II 期研究 患者特征 中位年龄 63.5；男 /女： 43/13； PS 0/1/2:

29、33/23/0；有 /无原发灶 : 21/35 疗效结果 ORR 27.8% DCR 59.3% 中位 PFS 2.9个月，中位 OS 9个月 安全性结果 3/4 级 AE 发生率：淋巴细胞减少 10.9%，中性粒细胞减少 49.1%，白细胞减少 20.0%，外周神经病变 23.6% Nishina T, et al. Phase II study of ABI-007 given as an every three weeks schedule for Japanese patients with unresectable or recurrent gastric cancer refrac

30、tory to 5-fluorouracil (5-FU) containing regimen. ECCO 2011, abstr #6579 总 结 nABX去除了传统紫杉醇溶剂带来的种种弊端，具 有三高一低（高剂量、高肿瘤组织分布、高疗效 和低毒性）及使用方便（不需预处理、 30分钟输 完）的优势。 n研究数据表明 ABX在乳腺癌、非小细胞肺癌、胰 腺癌、卵巢癌、胃癌和黑色素瘤等方面有很强的 抗肿瘤活性和临床应用前景。 谢 谢！ Backup slide： ABX对比脂质体紫杉醇 白蛋白结合型紫杉醇 脂质体紫杉醇 适应症批准情况 美国、中国、日本及欧洲 40多国 仅中国 适应症批准剂量 260 mg/m2 135-175mg/m2 预处理 不需要 需要 输注时间 30分钟 3小时 临床研究情况 全球多项 III 期研究，中国 II 期桥接研究 ，以及国际大量 II 期研究 无 III期研究，仅国内有一些 II 期研究 相比溶剂型紫杉醇疗效是 否提高 是 否 肿瘤组织选择性 有肿瘤组织选择性，独特的转运机制， 肿瘤组织浓度提高 33% 无肿瘤组织选择性，被动浓 集于肝、脾等网状内皮系统 ，长期使用对网状内皮系统 有损害