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1、EGFR信号通路EGFR主要位于细胞质膜上，属受体酪氨酸激酶家族，受到EGF等配体激活后通过二聚化引发胞内域形成酪氨酸激酶活性，并进一步激活下游的细胞信号转导通路，完成跨膜信号转导过程。EGFR EGFR全蛋白分为胞外域、跨膜区、胞内域3部分。胞外域为N端的621 个氨基酸残基，包含配体EGF的结合域，并进一步细分为IIV区或；跨膜区是一段23个氨基酸残基的螺旋结构，通过一个脯氨酸与胞外域相连；胞内域共有542个氨基酸残基，分为近膜区、酪氨酸蛋白激酶区和C末端3部分。EGFR是最早发现的RTK(receptor tyrosinekinase)，其与鸟有核红细胞增多症病毒(AEV)Verb-B癌
2、基因家族编码跨膜糖蛋白同源，因此EGFR也被命名为c-erbBl。人表皮生长因子受体家族蛋白主要有EGFR(cerbB一1，HERl)、c-erbB-2(HER2，Neu)、cerbB一3(HER3)和cerbB-4(HER4)四类，分别由原癌基因cerbB(1-4)编码。与EGFR 特异性结合的配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)、双向调节蛋白(AR)、-细胞素(BTC)、肝素结合EGF 样生长因子(HB-EGF)、表皮调节素(EPR)等。EGFR信号转导机制信号转导机制EGFR受到配体(EGF等)作用后，进行胞外域的(同异)二聚化，进而通过跨膜区促进胞内域的二聚化；胞内域
3、的二聚化趋动胞内域的激酶活性形成并进行自磷酸化，进而招募下游细胞信号分子完成细胞信号从膜外向膜内的转导过程。TK 亚区随着二聚体的形成 及C-末端酪氨酸的磷酸化而被激活是信号传导的第一步。受体C-末端上特定的酪氨酸残基被磷酸化，为具有SH2(Srchomology 2)结构域或者PTB结构域的蛋白质信号分子提供停泊位点。Protein Function Docking sites on EGFR GRB-2 Adaptor pY1068,pY1086 Nck Adaptor NDCrk Adaptor NDShc Adaptor pY1148,pY1173 Dok-R Adaptor pY10
4、86,pY1148PLC-Phospholipase pY1173(N-SH2)pY992(C-SH2)P120RasGAP Ras attenuator ND PTB-1B Phosphatase pY992,pY1148SHP-1 Phosphatase pY1173Src Tyrosine kinase pY891,pY920 Abl Tyrosine kinase pY1086 EGFR信号通路主要通过3条通路将信号从胞质传导到细胞核1.RasRafMEKERK/MAPK通路2.PI3KAkt(PKB)通路3.JAKSTAT通路硕士各信号通路之间的交联各信号通路之间的交联PI3K 通路
5、中的PKB 参与到Ras-MAPK 通路中，PKB 的酶活性受到了Raf 的磷酸化程度的抑制；负调控PI3K 通路的PTEN 又可抑制EGF 诱导的 MAPK 通路。c-Src 通路中的c-Src 同时参与到MAPK 通路和PI3K通路中：c-Src特异性酪氨酸磷酸化后可结合Shc 的SH2 结构域激活Shc，结合Grb2 后活化Erk2，增强了MAPK通路；Src 激酶可通过抑制PTEN 的作用提高PKB 的磷酸化程度增强PI3K 通路.硕士信号的衰减信号的衰减受体信号的终止是通过加速的内吞作用及受体-配体复合物的降解来完成的。细胞膜上的EGFR 复合物内在化形成早期胞内体后，其命运有两个：
6、被溶酶体降解或返回到膜上。正常情况下T y r 1 0 4 5 磷酸化后结合Cb1，启动受体的泛素化将受体靶向溶酶体，由水解酶降解。异常情况有两种：一是不存在Cb1，而是存在致癌蛋白v-Cbl；二是Tyr1045 突变两者都会导致受体不能泛素化，不能被正常的降解而是重新回到膜上，再次接收配体的刺激促使有丝分裂信号增强。EGFR通路与肿瘤通路与肿瘤EGFR 的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。基于肿瘤细胞中EGFR高水平表达的特点，已经开发出一系列抗肿瘤药物。EGFR靶向药物的作用机制主要分为5类：针对EGFR胞外域部分的单克隆抗体，如西妥昔(C
7、etuximab，Erbitux，IMCC225)、Matuzumab(EMD72000)和ABXEGF，可封闭配体分子对EGFR的激活；针对EGFR激酶区的小分子激酶活性抑制剂，如吉菲替尼(GefitinibIressaZDl839)、ErlotinibTarcevaOSI一774，作为ATP的类似物竞争结合予EGFR的TK区，抑制EGFR激酶活性；利用RNAi作用机理，特异性降解EGFR；能识别EGFR的细胞毒素、细胞杀伤因子、放射性粒子等，选择性杀死富含EGFR肿瘤细胞；阻碍EGFR的二聚化寡聚化进而抑制EGFR的激活。实验肿瘤学中实验肿瘤学中EGFR的作用的作用1.促进肿瘤细胞的体内外增殖2.促进肿瘤新生血管的生长3.促进肿瘤的远处转移4.保护肿瘤细胞不进入凋亡Thank you
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