深部真菌感染的治疗

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1、深部真菌感染的治疗 特点 n 1.发病率高 院内感染7.5％ 血液科感染 第4位 肿瘤 8％ 创伤烧伤 16％ 器官移植63％ n 2.病程发展快 23％念珠菌症诊断后48h内死亡 n 3.病死率高 55％～70％ n 4.临床诊断率低 隐匿发病，临床表现缺乏特异性 n 5.实验室诊断率低 50％侵入性念珠菌病患者血培养

2、 阴性 真菌分类 n 真菌达10万种，与人类有关的400种。 n 1.按侵犯部位分类： · 浅部真菌 浅部真菌病 角层癣菌 角层癣菌病（皮肤角质层表面） 皮肤癣菌 皮肤癣菌病（角质层） · 深部真菌 深部真菌病（侵袭性感染） 角层以下 皮下组织、粘膜感染 系统感染

3、 呼吸系统、消化系统、中枢神经系统等 真菌分类 n 2.按致病性分类 致病性真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、足分支菌 条件致病性真菌：念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌 真菌分类 n 3.按生长形态特性分类 （1）酵母菌类：母细胞出芽繁殖，不产生菌丝 隐球菌属 （2）酵母样菌：母细胞出芽繁殖，芽体延长假菌丝 念珠菌属 （3）双相菌属：不同条件下可生长成酵母状或菌丝体状两种形态

4、 组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌 （4）霉菌： 菌丝型生长 曲霉菌、毛霉菌 （5）细菌样菌类：放线菌、奴卡菌 常见的深部真菌病 n 念珠菌病 粘膜：口腔，呼吸道，泌尿道，阴道，消化道 侵入性：血液，心内膜，脑膜 n 曲霉菌病 呼吸道或其它器官的侵入性炎症、肉芽或坏死 系统性、致死性播散病 n 隐球菌病 呼吸系统、脑膜感染、骨和其它脏器 n 毛霉菌病 鼻、副鼻窦、呼吸系统、消化系统

5、等 江苏省人民医院 住院病人痰培养 深部真菌感染的高危因素 1.免疫抑制性治疗 恶性肿瘤（化疗、放疗）、激素及免疫抑制剂、器官移植 美国（1998）肾移植：0－20％；肝移植：4－42％胰腺移植：6－38％；心肺移植：10－35％；小肠移植：33－53％ 56％真菌感染发生在移植3M后、30％发生在1Y后 真菌感染死亡率为43％，曲菌感染的死亡率为67％ 深部真菌感染的高危因素 2.免疫抑制性疾病 ·中性粒细胞减少并静脉营养导管支持的病人中60％真菌感染 ·AIDS真菌感染的发病率是20－25％ ·DM、低体重

6、婴儿、肾衰、血液透析、肝衰、营养不良等 瑞金医院 肝衰病人 真菌感染32％ 死亡率68.8％ 3.长期使用广谱抗生素 真菌血症主要致病因素98－100％（胃肠道菌群失调，念珠菌大量繁殖） 抗生素使用≥7天，联合使用3种或3种以上抗生素 深部真菌感染的高危因素 4.长期住ICU的危重病人 在ICU病房念珠菌是第4位常见的病原菌 5.体内留置导管 念珠菌感染 中心静脉插管、人工气道、导尿管等。 破坏皮肤屏障；损伤血管内皮，增加念珠菌附着机会。营养液输入会促进念珠菌生长 深部真菌感染的高危因素 6.创伤、烧伤、腹部

7、手术、心脏手术（人工心脏瓣膜换瓣） 腹部大手术后3周内约25％的患者发生念珠菌血症 发生念珠菌性腹膜感染的高危患者： 胃肠穿孔后24小时未知，病情不稳定，需要第2次腹腔手术 再发性胃或十二指肠穿孔之后 免疫功能受抑制或有医院获得性穿孔的患者 肝硬化、胰腺炎患者 临床表现 1.寒战、高热，中毒性休克 使用免疫抑制剂或激素，体温可以不高 意识障碍，昏睡、淡漠、谵语 2.局部表现：难以用细菌感染来解释的肺炎、脑膜炎、腹泻、肝脾肿大、血尿等。

8、呼吸道：干咳或粘稠胶冻状或呈丝状痰，不易咳出，可有血/咖啡色痰。（肺曲菌病咳血>50％）。呼吸困难，啰音，可有哮喘样发作。 消化道：口腔溃疡，有白膜。恶心呕吐，纳差，腹泻，肛周白斑等。 泌尿道：尿浑浊，“啤酒样”多泡沫，存放后膜状物。 影像学 真菌性肺炎：肺纹理增粗、斑片状影或棉团样密度增高、圆形结节影等。空洞呈新月状空气征（曲菌）。 CNS真菌病：点状或脓肿样低密度区，副鼻窦破坏征象（曲菌）。 肝脾：呈多发性低密度区，可在CT下穿刺活检以确诊。 实验室诊断 1.血象：中性粒细胞多增高，可见中毒颗粒。 2.真菌培养：

9、(血，尿，便，痰，脑脊液，胸腹水，活检组织)培养时间长，易污染，需≥2次培养阳性方可确定。 3.直接镜检：口腔分泌物，尿，便，痰的新鲜标本，涂片查菌丝和孢子。注意鉴别是定植菌或病原菌。 4.其它检测方法 （1）血浆1.3－β－D葡聚糖测定：真菌细胞壁的重要成分，真菌感染患者血中浓度迅速上升，并与病情平行变化。 （2）PCR：敏感度高，特异性100％。 （3）发光剂（染色）应用。 尿，便，痰涂片中找到真菌的临床意义 n 菌丝（+）： 1.酵母类真菌（白念）繁殖过程中形成芽孢连接－假菌丝。 2.霉菌 营养或繁殖菌丝，为真菌丝（如毛霉菌，曲霉菌

10、感染），说明致病真菌处于活动期，繁殖期，可以诊断为真菌感染。予抗真菌治疗。 n 菌丝（－）： 1.带菌者（真菌处于静息状态） 2.不产菌丝的真菌感染 根据临床症状、病人情况、高危因素等决定是否抗真菌治疗。 n 白色念珠菌是正常寄植菌，粪白念计数≥105 cfu/g或尿≥105 cfu/ml为致病性。 其它念珠菌，隐球菌，双相型真菌，曲霉菌，孢子菌等不属于正常菌群，阳性排除污染后即有诊断意义 诊 断 确诊：(1).经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据。 (2). 2个单独（尿液或痰除外）正常无菌封

11、闭体腔内或器官 中有感染的微生物学证据。 可疑：(1).血培养阳性。 (2).正常无菌封闭体腔内或器官 真菌培养阳性 (3).血管内导管尖 培养真菌菌落>15个 (4).按CDC定义，深部外科感染坏死 真菌培养阳性 (5).更换尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性 可能：出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据（痰、尿培养） 根据临床表现对可能发生的真菌感染进行抗真菌治疗。 抗深部真菌药 两性霉素B 多烯类 · 与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜渗透性改变－真菌死亡。

12、· 抗菌谱广，几乎对所有真菌都有较强的抗菌作用。 · 适用于大多数深部真菌感染。 · 但对曲菌、毛霉菌效差，葡萄牙念珠菌无效。 · 不能穿透血脑屏障，可在脑室引流后做脑室内注射。 · 鞘内注射有一定危险。透析不能清除此药。 首次0.1mg/kg→0.5mg~1mg/kg/d，总量1.5～3.0g。 定期查血尿常规和电解质（低钾40％），肝肾功能。 血压下降（心肌损害、心律失常）应终止用药。 尽量选远端静脉给药（血栓性静脉炎）。 抗深部真菌药 脂质体两性霉素B ·增加对真菌细胞膜麦角固醇的亲和力，提高抗真菌活性。 ·降低对宿主细胞膜胆固

13、醇的亲和力，减少对人体的损伤。 ·价格是普通制剂的10～14倍。 · 5mg-15mg/kg/d，总量3000－7400mg。 抗深部真菌药 抗深部真菌药 氟康唑（大扶康） n 抑制真菌细胞主要成分麦角固醇的合成。 n 对白念珠菌、双相真菌、酵母菌及新生隐球菌最好。 n 对克柔念珠菌效果差，对曲菌无效。 n 不良反应少，肝毒性小（肝损害停用药物后可恢复）。 n 可穿透血脑屏障。 n 半衰期30小时左右，每日用药一次，80％尿中排出。 抗深部真菌药 氟康唑（大扶康） 系统性念珠菌病：400mg/d，严重800mg/d。 隐球菌性脑膜炎：始800mg/d，后400mg

14、/d(>8周)。 器官移植，粒细胞减少预防使用，50－150mg/d。 严重感染者：与两性霉素B或氟胞嘧啶联合应用。 大剂量（>800mg/d）1997年报告已900例。1例使用长达86月。 抗深部真菌药 伊曲康唑 ·口服效果差异较大，目前已有静脉制剂。 ·白色念珠菌、其它念珠菌、新生隐球菌、双相型真菌、耐药克柔念珠菌、光滑念珠菌。 抗深部真菌药 威凡（伏立康唑） ·可以口服或静脉用药。 ·适用于：治疗侵袭性曲霉菌病。 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染。 主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。 深部真菌

15、感染的治疗 n 有真菌感染高危因素：应警惕深部真菌感染。 取痰、尿、血、胸水、脑脊液等标本作涂片直接镜检并做真菌培养以早期发现真菌感染、早期治疗。 n 真菌感染的诊断和病原体的检测技术十分复杂且耗时，一旦怀疑就需行经验性治疗。延迟治疗明显增加死亡率。 n 念珠菌在高危病人中发病率高。经验性应用的抗真菌药物（氟康唑）安全性相对较高。 深部真菌感染的治疗 开始经验性治疗的条件： 具备真菌感染的高危因素；临床表现；真菌寄殖证据 早期经验性治疗的适应症： l 新的发热或持续性发热伴白细胞升高 l 除外尿路、肺、实质脏器、鼻窦、伤口等细菌感染 l 更换抗生素，疗效不佳 l 高

16、危患者痰液、尿液中发现真菌菌丝 l 高危病人同时在两个部位，两次以上找到真菌 抗真菌治疗无效 1.不能覆盖的真菌。 2.出现耐药菌株。 3.药物的剂量不够。局部组织的浓度不足。 4.患者有多个致病灶或复合性感染。 5.病灶引流不通畅或病灶未清除。 6.肠源性感染未控制，肠道持续缺血未改善。 7.患者免疫功能低下。 面临的挑战 • 真菌已成为住院患者血培养分离到的最常见的致病菌之一。 • 非白色念珠菌发生率增高，耐药念珠菌出现。 • 隐球菌、曲霉菌发病率、死亡率逐年上升，罕见真菌感染出现。 • 真菌实验室诊断方法不成熟，诊断标准尚未明确。 • 对深部真菌感染的危害未

17、能达到充分的认识。 • 真菌感染增加的速度，远远超过了我们对于诊断、治疗等复杂问题研究的速度。 真菌感染的预防 1.对易感人群的监护，合理应用抗生素、细胞毒药物、激素及必要的导管治疗。 2.工作人员自身、手、器械的清洗、消毒，住院环境的消毒和交叉感染的预防，无菌观念的强化。 3.医院内多科合作：细菌室对菌群及耐药情况的定期监测报告。药剂科对抗菌药物进展的指导等。 预防性用药 易感人群在细胞毒药物或抗生素/激素治疗期间，中心粒细胞减少及细胞/体液免疫功能低下时应预防用药，从白色念珠菌为主要致病菌考虑：首选氟康唑。 1.AIDS隐球菌性脑膜炎预防复发：200mg/d。 2.肿瘤化疗或免疫低下病人：100mg/d。 3.粒细胞减少的血液病人；骨髓移植；心或肝移植。 4.ICU危重病人。美国预防性应用比欧洲更为广泛， 260例ICU患者预防性用大扶康（400mg/d），真菌感染降低55％。