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1、Contents4Chemical structure&feature123IdentificationDetection of specific impurities Assay第一节 水杨酸类1阿司匹林 aspirin2对氨基水杨酸钠 PAS-Na3双水杨酯 salsalate4COOHOR贝诺酯 benorilate水杨酸 SA salicylic acid结 构 式阿司匹林aspirinCOOHOCOCH3对氨基水杨酸钠PAS-NaCOONaOHNH2双水杨酯salsalateCOOHOCOOH贝诺酯benorilate OCOCH3COONHCOCH31.苯甲酸钠 sodium be
2、nzoate2.甲芬那酸 mefenamic acid3.羟苯乙酯 ethylparoben4.丙磺舒 probenecid第二节 苯甲酸类苯甲酸 benzoic acidCOOHRR结 构 式HOCOOC2H5羟苯乙酯ethylparoben甲芬那酸 mefenamic acidCOOHNH HCH3CH3COONa苯甲酸钠sodium benzoateCOOH(CH3CH2CH2)2NSO2丙磺舒 probenecid第三节 其他芳酸类氯贝丁酯 clofibrate布洛芬 ibuprofenCOOHRRR 其他芳酸类结 构 式ClOCCH3CH3COOC2H5氯贝丁酯clofibrate布
3、洛芬ibuprofenCHCH2CHCH3CH3COOHCH3特 点v均有苯环、羧酸或其酯v水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基 直接与苯环相连v除了酸性基团外，各自具有本身的 官能团v分子中苯环、羧酸和取代基的相互 影响，使芳酸的酸性强度各有不同COO-COO-OHCOO-SO2N(C3H7)2OCOO23FeFe紫堇色COOOOCFe3(OH)26赭色COO(C3H7)2NSO23Fe米黄色pH5.06.0T.S.FeCl3pH46中性溶液三氯化铁反应鉴 别RCNOOHFe/3Fe3+紫色RCNOOHHH2NOHN NNHOCHNCN N(DCC)RCOHORCOOCNN NNH布洛芬NHCNO
4、CRO 重氮化偶合反应重氮化偶合反应 具体方法见芳香胺类药物的鉴别具体方法见芳香胺类药物的鉴别 氧化反应氧化反应 异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应甲芬那酸甲芬那酸H2SO4深蓝色深蓝色(O)K2Cr2O7并产生绿色荧光绿色荧光ClOCCH3CH3COOC2H5+NH2OH HCl+2KOHClOCCH3CH3CONHOK+C2H5OH+H2O+KClFe3+H+ClOCCH3CH3CONHOFe/3紫色 水解产物的反应水解产物的反应HOOCSO2N(CH2CH2CH3)2NaOHONa+CO2+Na2SO3+HNC3H7C3H7HNO3Na2SO4 分解产物的反应分解产物的反应 UV特征吸收特征吸
5、收 IR吸收光谱吸收光谱v特殊杂质的由来与方法检查特殊杂质的由来与方法检查v Acetyl Salicylic AcidONaCO2加压，ONaCOONaOHCOOHH+OH-CO2副产物SACOOHOCOCH3(CH3CO)2OH2SO4,7075 C。ASA Aspirin SA炽灼残渣苯酚苯酚易碳化物溶液的澄清度溶液的澄清度重金属Aspirin Aspirin PAS-Na 供试品自身对照法供试品自身对照法BPBP（19981998）反相反相TLC TLC 高低浓度对比法高低浓度对比法 取羟苯乙酯丙酮液取羟苯乙酯丙酮液1.0%1.0%和和0.01%0.01%，2 2ulul，254nm2
6、54nm查荧光，前一个查荧光，前一个任何第二个斑点的大小任何第二个斑点的大小和强度不应超过后一个。和强度不应超过后一个。羟苯乙酯羟苯乙酯供试品对照品 氯贝丁酯氯贝丁酯对氯酚（对氯酚（0.0025%）挥发性杂质（挥发性杂质（0.5%）GC法法5%SE-30 2m160，N2FID 杂质以归一化法求得杂质以归一化法求得v含量测定含量测定 Acid-base titration method 以ASA及其制剂为例苯甲酸苯甲酸pKa 4.20 水杨酸水杨酸pKa 2.98酸性较强酸性较强COHOHO因此，可采取直接滴定法直接滴定法vpKa 36 的药物溶于中性醇的药物溶于中性醇,可可直接用NaOH滴定
7、vpKa 69 的药物要用的药物要用非水溶液滴定法中性乙醇COOHOCOCH3NaOH20以下COONaOCOCH3H2O中性乙醇：对指示剂中性乙醇：对指示剂(酚酞酚酞)而言为中性，而言为中性，可消除滴定误差可消除滴定误差乙醇作用：溶解乙醇作用：溶解ASA；防止防止ASA在水溶在水溶 液中滴定过程易水解液中滴定过程易水解本法特点：简单Aspirin 丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采用本法 Residual titration after hydrolysisUSP23方法：取本品约方法：取本品约1.5g，精密称定，准确加精密称定，准确加NaOH液液(0.5mol/L)5
8、0.0ml，水浴上煮沸水浴上煮沸15min，放冷，以酚酞为放冷，以酚酞为指示剂，用指示剂，用H2SO4液液(0.25mol/L)滴定滴定剩余的的NaOH，并将滴并将滴定结果用空白试验校正。每定结果用空白试验校正。每1ml的的NaOH液液(0.5ml/L)相当于相当于45.04mg的的C9H9O4OCOCH3COOH2NaOHH2OOHCOONaCH3COONa2NaOH H2SO4 Na2SO4 2H2O Two-step titration用于用于Aspirin片测定片测定片剂中有稳定剂片剂中有稳定剂水解产物水杨酸SAHAcHOCCOOHCH2COOHCH2COOH枸橼酸Citric aci
9、dHOCHCOOHCHCOOHHO酒石酸Trataric acid为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法第二步第二步COONaOCOCH3NaOHCOONaOHNaAc H2O2NaOH H2SO4 Na2SO4 2H2O第一步第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc Titrimetry in two phases Ch.P 2005用于苯甲酸用于苯甲酸钠的测定钠的测定 为芳酸碱金属为芳酸碱金属盐，盐，；苯甲酸；苯甲酸不溶于水，不利于终点不溶于水，不利于终点的正确判断的正确判断 因此，利用因此，利用的性质，采的性质，采用双相滴定法用双相滴定法HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙甲基橙 橙红色橙红色Column Partition Chromatogr.ASA capsule 等制剂除用上述两步滴定法外，除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以，可以和和以及以及等，等，经分离后同时测定经分离后同时测定ASA与与SA 如如USP用柱分配色谱-UV测定ASA Capsule
原料药与中间体的质量检测技术
