隐球菌病的流行病学与综合防控

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1、隐球菌病的流行病学与综合防控 摘要：隐球菌病(cryptococcosis)是一种由新生隐球菌引起的真菌感染性疾病，脑膜、 脑、肺、皮肤、中枢神经系统或其他内脏均可受累。自1946年我国报道第一例隐球菌 病以来，几乎各地均有发现，近年来发病有上升趋势。新生隐球菌是本病唯一病原菌， 本病传播途径尚未阐明，当机体免疫力下降，病原菌可直接侵入并引起血行传播，故长 期使用免疫抑制剂或糖皮质激素等患者易患本病。临床表现可分为肺隐球菌病、中枢神 经系统隐球菌病、皮肤黏膜隐球菌病、骨隐球菌病及内脏隐球菌病。早期诊断主要依靠 临床医生的高度警惕。治疗以系统应用抗真菌药物为主。 关键词：隐球菌；流行病学；综

2、合防控 发病原因 通常认为，新生隐球菌(cryptococcus neoformans )是本病唯一病原菌。该菌广泛分 布于自然界中，从人的皮肤、土壤、灰尘、鸽粪中都能找到。在大城市中，掉落在窗台 的鸽粪常成为传染源。隐球菌属包括17个种和18个变种，其中仅新生隐球菌及其变种 具有致病性。新生隐球菌是圆形的酵母型菌，周围有宽阔的荚膜，称厚荚膜。菌体直径 4—20um，荚膜宽3—5um，菌体内有一个或多个反光颗粒，为核结构。部分菌体可见出 芽，但不形成假菌丝。非致病性隐球菌无荚膜。新生隐球菌在沙保培养基和血琼脂培养 基上，于25°C和37°C均能生长，非致病性隐球菌则在37°C不能生长。培养

3、数日形成酵 母型菌落，表面黏稠，初为乳白色，后转变成橘黄色。此菌能分解尿素可与假丝酵母菌 区别。人与动物均可感染。近年发现，其他隐球菌亦可致病，如罗伦特隐球菌 (Cryptococcus laurentii )、加特隐球菌(Cryptococcus gattii)等。 发病机制 本病传播途径尚未阐明，当机体免疫力下降时，病原菌可直接侵入并引起血行传播， 故长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素的患者、艾滋病、白血病等病人易患本病。新生隐 球菌几乎全部经肺入侵而感染人体，90%病损仅局限于肺部，10%可经血行传播扩散至其 他器官。中枢神经系统及皮肤是最常见的继发感染的部位，该菌易侵犯中枢神经系统可

4、能与脑脊液中存在的天门冬素及肌酐有助于菌生长有关。 病理生理 本病基本病理变化有两种：早期为弥漫性浸润渗出性改变，晚期为肉芽肿形成。在 早期病灶组织中有大量的新型隐球菌集聚，因菌体周围包绕胶样荚膜，使菌与组织没有 直接接触，故组织炎症反应不明显。肉芽肿的形成常在感染数月后，可见巨细胞、巨噬 细胞及成纤维细胞的增生，淋巴细胞和浆细胞浸润，偶见坏死灶及小空洞形成。肺部病 变可见少量淋巴细胞浸润，肉芽肿形成，广泛纤维化。脑组织较其他组织更易形成小空 洞，脑膜增厚，有肉芽肿形成，以基底节及皮层的灰质受累最严重。皮肤黏膜隐球菌病 有两型损害病变：（1）胶质性损害：组织反应小，局部有大量菌体聚集；（2

5、）肉芽肿性 损害：可有明显组织反应，包括组织细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及成纤维细胞浸润，可 有坏死区。 临床表现 多发群体 当机体免疫力下降时，病原菌可直接侵入并引起血行传播，故长期使用免疫抑制剂 或糖皮质激素等患者、白血病、艾滋病易患本病。 疾病症状 本病依照临床表现可分为肺隐球菌病、中枢神经系统隐球菌病、皮肤黏膜隐球菌病、 骨隐球菌病及内脏隐球菌病五型。 肺隐球菌病：环境中存在的新生隐球菌直径小于10〃m，经呼吸道吸入人体后，一 旦其沉积在呼吸道中，在较高的二氧化碳浓度的影响下，形成明显的多糖荚膜保护层以 拮抗宿主的防御机制。多数健康人感染可以自愈或病变局限于肺部。在免疫功能受损

6、的 病人，隐球菌能够进展活动，可引起严重肺部感染甚至经血行播散全身。症状有咳嗽、 胸痛、乏力、地热、体重减轻等，常有少量粘液痰或血痰，痰内可找到病原菌。X线表 现：病变以双侧中下肺部为多见，亦可为单侧或局限于某一肺叶，可呈孤立的大球形灶 或数个结节状病灶，周围无明显反应，类似肿瘤；或为弥漫性粟粒状阴影；或呈片状浸 润阴影。约10%患者有空洞形成。 中枢神经系统隐球菌病：患者常诉前额、双颞或眼球后疼痛，间歇发作，疼痛逐渐 加重，多伴有发热及颈强直、抬颈抬腿试验阳性等脑膜刺激征。若发生脑实质局限性肉 芽肿，出现单纯占位性病变，可出现恶心、呕吐、智力减退、昏迷、偏瘫、视物模糊、 眩晕、眼球麻痹、眼

7、球震颤、复视等症状。精神障碍可很显著。亦可出现癫痫样发作。 本病常发生于艾滋病患者，是其死亡常见原因之一。 皮肤黏膜隐球菌病：隐球菌的皮肤感染最多见于头颈部，常因原发灶的播散引起， 见于10%-15%患者中。皮疹表现为丘疹、痤疮样脓疱或脓肿，易溃烂。大约有50%的HIV 感染者将发生传染性软疣样皮损。皮肤的原发损害较罕见，表现为孤立的瘭疽，须依据 明确的植入史及可疑植入物中培养出隐球菌才能确诊。有2/3患者可同时因累及黏膜而 呈结节性、肉芽肿性或溃疡性损害。 骨隐球菌病：好发于颅骨及脊柱，但常不累及关节。骨损害常呈慢性多发的散在破 坏性病变，无骨膜增生，可有肿胀及疼痛。X线无特殊表现。

8、内脏隐球菌病：播散性隐球菌病可首先表现在许多脏器或系统上，据报道，感言、 骨髓炎、前列腺炎、肾盂肾炎、腹膜炎等都可以作为隐球菌病的首发表现。胃肠道及泌 尿生殖系统的感染与结核病相似。个别情况可侵犯心脏引起心内膜炎。 诊断鉴别 1、辅助检查: (1) 病原学检查 ① 墨汁染色法：是迅速、简便、可靠的方法，根据受损部位不同取所需检查的新鲜 标本，如脑脊液、痰液、病灶组织或渗液等，置于玻片上，加墨汁1滴，覆以盖玻片， 在显 微镜暗视野下找隐球菌，可见圆形菌体，外轴有一圈透明的肥厚荚膜，内有反光 孢子，但无菌丝。反复多次查找阳性率高，脑脊液应离心后取沉淀涂片。 ② 真菌培养：取标本少许置于沙

9、氏培养基中，在室温或37°C培养3—4天可见菌落 长出。 (2) 血清学检查 由于病人血清中可测到的抗体不多，因此检测抗体阳性率不高，特异性不强，仅作 辅导诊断。通常检测新型隐球菌荚膜多糖体抗原，以乳胶凝集试验灵感而特异，且有估 计预后和疗效的作用。 (3) 病理学检查： 视病期及受累器官而异。在脑组织内可以无组织反应而仅见胶样粘液性水肿。脑膜 呈慢性、非特异性化脓性炎症反应，伴大量淋巴细胞及浆细胞浸润。慢性病灶中可见结 核性肉芽肿样表现。组织内可见菌体。皮肤黏膜隐球菌病有两型损害病变：(1)胶质性 损害：组织反应小，局部有大量菌体聚集；(2)肉芽肿性损害：可有明显组织反应，包 括组织

10、细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及成纤维细胞浸润，可有坏死区。 2、鉴别诊断：本病的早期诊断对于预后及减少或避免后遗症的发生尤为重要。 早期主要依靠临床医师的高度警惕，怀疑出现脑病时应及时行脑脊液检查如直接墨汁图 片查是否有厚荚膜的菌体，同时行脑脊液培养。中枢神经系统隐球菌病须与结核性脑膜 炎、颅内占位性病变及其他颅内疾病相鉴别。 疾病治疗 一般治疗 1、积极治疗原发并，去除病因。 2、严格掌握抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的用药指征。 3、加强护理和支持疗法。 抗真菌治疗 可选用氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B及其脂质体等。对于严重患者， 予静脉应用两性霉素B后口服氟康唑的标

11、准治疗方法。在无艾滋病的轻症患者，氟康唑 口服400-600mg/d，连用8-10周可能有效。在其他抗真菌药效果不佳时，伏立康唑有一 定的治疗效果。卡泊芬净对本病作用有限。对皮肤黏膜隐球菌病出全身用药外，还应辅 以局部处理。 1、二性霉素B为多烯类抗生素，与真菌胞膜上的固醇类结合，改变膜的通透性， 使菌体破坏，起杀菌作用。是目前治疗隐球菌病、组织胞浆菌病和全身念珠菌病的首选 药物，对曲霉素菌病效果较差。 (1) 静脉滴注：开始义用小量，每日0.1mg/kg，如无不良反应，渐增至每日1一 1.5mg/kg，疗程1—3个月。静注时用5%葡萄糖液稀释，浓度不超过0.05—0.1mg/ml， 缓慢

12、静脉滴注，每剂不少于6小时滴完。浓度过高易引起静脉炎，滴速过快可发生抽搐， 心律时常、血压骤降，甚至心跳停搏。 (2) 椎管内注射或脑室内注射：限于治疗隐球菌性膜的病情严重或静脉滴注失败 的病例。儿童鞘内注射，首次0.1mg用蒸馏水(不用0.9%氯化钠溶液)稀释，浓度不超 过0.25mg/ml (偏稀为宜)或将药物与腰穿时引流出的脑脊液3—5md混合后一并缓慢注 入。以0.5mg为止不低超过0.7mg。疗程一般约30次，如有副作用可减量或暂停用药， 脑脊液内药物过多可引起蛛网膜炎而脑脊液细胞增多，暂时性神经根炎、感觉消失、尿 潴留、甚至瘫痪、抽搐，如及早停吆五，大多能缓解。 (3) 二性霉

13、素的副作用：恶心、呕吐、腹痛、发热、寒战、头痛、头晕、贫血、 血小板减少，血栓性静脉炎等，对炎、肾、造血系统有一定毒性。为减轻副作用，可于 治疗前半小时及治疗后3小时给阿司匹林，严重者可用静脉滴注氢化可地松或地塞米松。 用药期间，应每隔3—7天检查血、尿常规及肝、肾功能，血清肌岭2.5mg/dl时用药应 减量，尿素氮＞40mg/d应停药，停药2—5周恢复正常，再从小剂量开始给药，注射部位 易发生血栓性静脉炎，最初输液部位宜先从四肢远端小静脉开始。 2、 5一氟胞嘧啶是一种口服系统性抗真菌化学药物，对隐球菌和白色念珠菌有粮 食抑制作用。可与二性霉素B合用，治疗全身性隐球菌病，剂量为每日50—1

14、50mg/kg， 分4次口服，疗程4—6周。婴儿剂量酌减。口服吸收良好，血清浓度高，脑脊液浓度 可达血清的64—88%，容易产生耐药性，副作用有恶心、呕吐、皮疹、中性粒细胞核血 小板减少，肝肾损害，与二性霉素B合用时可减少耐药性，药量可稍减，毒性反应可减 轻，可缩短疗程。 3、 氟康唑(Fluconazol)双三唑类抗真菌药，作用机理和抗菌谱与酮康唑相似， 体内抗真菌活性比酮康唑强，生物利用度高，口服吸收好，对念珠菌、隐球菌等有抑制 作用，可在脑脊液中达到有效治疗浓度＞3岁每日3—6mg/kg，一次口服或静滴，副作用 有胃肠反应，皮疹、偶致肝功能异常。 4、 使用隐球菌荚膜的单克隆抗体治疗隐球菌病已经取得了一定的进展。鼠来源的 荚膜特异性单克隆抗治疗20例隐球菌病的一期临床研究在国外已经完成，其临床疗效 仍需进一步研究。Thl型细胞因子IFN 一 Y也被用于中枢神经系统隐球菌病的治疗，目 前仍需通过大规模临床实验验证其疗效。