关注神经保护、改善认知功能

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1、关注神经保护, 改善认知功能华西医科大学附属华西医院孙学礼教授 1 主要内容 2 2010年Nature杂志：精神分裂症是一种神经发育性疾病 Thomas Insel, Rethinking schizophrenia, Nature(2010). 自然杂志 2010年11月精神分裂症的神经发育假说认为：遗传因素以及一些早期的环境因素干扰了神经系统的正常发育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异常联系。幼年期尚不出现精神症状，青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发育系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样症状。 3 神经发育假说 Thomas Insel, Rethinking

2、schizophrenia, Nature(2010). 5 岁 20 岁正常发育中灰质体积的变化 l 20年前Weinberger, Feinberg 和 Murray 提出神经发育假说l 精神分裂症影像学方面的最新进展最大百分比 510080604020 0 10 15 20受精 年龄(岁)增殖迁移 额叶兴奋性突触额叶抑制性突触树状分枝髓鞘0 252015105020406080100最大百分比 年龄(岁)阶段 II: 前驱症状1218 岁 阶段 III:精神病期1824 岁抑制性突触减少兴奋性突触过度修剪阶段 I: 风险24岁25 4 阶段I：风险作用 阶段II：前驱症状 阶段III：急

3、性期症状 阶段IV：慢性期特征 易感性基因，+环境作用认知问题 认知和社会功能障碍早期症状 感觉和思维症状 丧失社会功能神经发育学说启发人们对精神分裂症的再思考l 以神经发育学说重新认识精神分裂症产生的最根本变化就是对疾病发展阶段的再认识。l 目前的急性期不再被认为是疾病的开始，而是疾病的晚期 Thomas Insel, Rethinking schizophrenia , Nature(2010). 5 精神分裂症的认知功能障碍 认知功能是中枢神经系统感知、思维、学习等方面能力的总称，是中枢神经系统的基本功能 精神分裂症的认知功能障碍 与正常对照，有85%的精神分裂症患者有认知功能障碍 具体

4、表现为： 智能障碍 学习与记忆障碍 注意力障碍 执行程序障碍 运动和技能障碍 语言功能障碍 认知功能障碍是影响患者社会功能的关键因素 精神分裂症的认知功能障碍 精神分裂症的认知功能障碍的划分 “素质性”认知功能障碍（5-HT、NE）： 智能障碍 执行程序障碍 运动和技能障碍 语言功能障碍等 “症状性”认知功能障碍（DA）： 注意障碍 学习与记忆障碍 现实检验能力障碍 阳性症状 关于智能障碍 病前：低于一般的人群 病后：低于病前 在疾病发生后两年内降低较为明显，在此后的病程中相对稳定 表现：大宗病例研究（英国2000）IQ低于正常人 病前教育水平低于正常人 发育“里程碑”晚于正常人 语言发育迟于

5、正常人 阶段I：风险作用 阶段II：前驱症状 阶段III：急性期症状 阶段IV：慢性期特征 易感性基因，+环境作用认知问题 认知和社会功能障碍早期症状 感觉和思维症状 丧失社会功能神经发育学说启发人们对精神分裂症的再思考l 以神经发育学说重新认识精神分裂症产生的最根本变化就是对疾病发展阶段的再认识。l 目前的急性期不再被认为是疾病的开始，而是疾病的晚期 Thomas Insel, Rethinking schizophrenia , Nature(2010). 1 0 与正常青少年相比，精神分裂症患者的大脑灰质显著缺失 Thompson et al. Proc Natl Acad Sci US

6、A 2001;98:1165011655 精神分裂症患者脑灰质进行性显著减少正常人群 精神分裂症患者 区别 0 .0 0 0 0 20 .0 0 0 10 .0 0 0 5 0 .0 0 10 .0 0 50 .0 10 .0 5 p 值 1 1 精神分裂症患者早期和晚期阶段灰质进行性缺失 Thompson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:1165011655 精神分裂症患者早期和晚期阶段脑灰质显著缺失早期缺失5 年后 (相同的受试者) 0 .0 0 0 0 20 .0 0 0 10 .0 0 0 50 .0 0 1 0 .0 0 50 .0 10

7、.0 5 p 值STG, superior temporal gyrus; DLPFC, dorsolateral prefrontal cortex 1 2 1年随访研究显示：精神分裂症的脑体积变化 Adapted from Cahn et al. Arch Gen Psychiatry 2002;59:10021010MRI, magnetic resonance imaging l首发精神分裂症患者 (n=34) 和匹配的健康对照者 (n=36) 在研究入组时和随访1年后进行MRI测量 治疗2年后进行疗效评估l与健康对照组比较，精神分裂症患者全脑体积和大脑灰质体积显著减小，侧脑室体积显著

8、增大l脑灰质体积的缩小与抗精神病药物较高的累计剂量的效果呈独立的显著相关性 -4-202468 10 全脑体积 脑灰质体积 侧脑室体积变化 (%) 1 3 精神分裂症患者的灰质减少与住院人数 Van Haren et al. Neuropsychopharmacology 2007;32:20572066 -0.2患者上额叶 灰质密度过度减少 -0.15-0.1-0.050.05 0 扫描间隔期间的住院人数0 1 2 3 4 5 6 7 8精神分裂症患者脑灰质密度低于健康人群基线 5年随访Talairach 坐标(轴): z=3-5 .0 5-6 .0 0-6 .5 2 -5 .0 5-6 .

9、0 0-7 .0 0-7 .6 0 1 4 精神分裂症的疾病特征：神经发育性疾病临床症状 的提示影像学表现 动物试验的证据长期随访研究的证据 Thomas Insel, Rethinking schizophrenia Nature(2010). 1 5 启示1对精神分裂症的认识精神分裂症属于中枢神经系统的变性疾病早期发现和早期治疗对于患者的预后有重要意义急性期的快速缓解症状有助于患者认知功能的保持以及社会功能的恢复终生用药是防止复发及保护其正常社会功能的重要手段患者对治疗药物的依从性是终生治疗的重要保证 启示2精神分裂综合征解读阳性症状（DA系统、谷胺酸系统）阴性症状（5-HT系统、谷胺酸系

10、统）认知功能症状（DA系统、5-HT系统、NE系统及谷胺酸系统）情感症状（5HT系统、NE系统）结论：全面作用于以上各系统，并对以上各类症状有效的药物为“广谱抗精神病药物” 主要内容 1 8 从神经发育的视角，我们的治疗策略二代抗精神病药药 物达到 某些药物达到 目前难以达到疗效确切，不良反应低的抗精分药物 具有神经保护作用的抗精分药物 针对神经发育损伤的治疗药物 1 9 二代抗精神病药的神经保护的机制 Parikh V, et al. Schizophrenia Research . 2003;60:117-123. 正常 从未治疗过的首发精神分裂症患者 * P 0.05; * P 0. 0

11、160504030200NGF (pg/mL) 10 *精神分裂症患者神经生长因子(nerve growth factor, NGF)和脑源性神经营养因子( brain derived neurophic factor , BDNF)水平降低 2 0 神经保护机制：二代抗精神病药物提高NGF和BDNF水平 Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2000;48:732-739. 正常存活和生长 精神疾病发作糖皮质糖皮质激素激素BD BDNF NF * P 2个月）急性加重住院患者中，抗精神病药治疗1个月后脑灰质体积的改变 2 5 二代抗精神病药物治疗后灰质缺失的改善

12、 Garver et al Biol Psychiatry 2005;58:6266 基线(cc) 治疗一个月后(cc) 变化(cc) P值对照组(n=7) 537.362.8 536.953.6 -0.4312.83 a,c p=0.932Patients (n=19)FGA 氟哌啶醇(n=6) 513.074.3 512.877.8 -0.1718.28 b,d p=0.983齐拉西酮 (n=6) 466.744.4 482.148.3 +15.310.7 d p=0.017利培酮 (n=7) 505.143.0 530.245.6 +25.110.7 c p=0.001治疗组(齐拉西酮、

13、氟哌啶醇或利培酮治疗28天)和对照组的脑灰质体积的差值 (mean ccSD) 在同一时期对利培酮组和对照组的患者进行评估；在随后的研究期间对氟哌啶醇和齐拉西酮治疗的患者进行了评估。用Tukey HSD测试法多重比较治疗药物和对照组的颅内灰质体积改变的差异 (analysis of variance F=7.813; df=2,23; p=0.003)FGA, 第一代抗精神病药物; SGA,第二代抗精神病药物; ICV, 颅内容积 2 6 二代抗精神病药物的神经保护作用 Krebs M, et al. Expert opinion on pharmacotherapy. 2006; 7(7):

14、 837-48 2 7 主要内容 2 8 认知治疗是目前精神分裂症治疗的难题 Thomas Insel, Rethinking Schizophrenia， Nature(2 0 1 0 ). l 目前造成精神分裂症预后不佳，主要不是易于诊断和治疗的阳性症状，而是那些隐匿的，难治的认知症状l 未来的精神分裂症治疗应当是包括药物，社会心理学和认知治疗的三驾马车 2 9 神经功能衰退，带来认知功能衰退 Birchwood et al. Br J Psychiatry 1 9 9 8 ;1 7 2 (Suppl 3 3 ):5 3 5 9 ; Breier et al. Am J Psychiatr

15、y 1 9 9 4 ;1 5 1 :2 0 2 6 认知功能水平 关键时期 年岁010203040506070809010020 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40完全缓解 复发 慢性迁延，波动复发部分改善前驱期首次发作 获得改善病前神经是社会功能的生物学基础。社会功能是由“生物心理社会”组成，神经是其重要的生物学基础。大脑存在很多神经环路，影响认知。 3 0 影响精神分裂症患者认知功能的因素药物治疗 阳性症状 阴性症状预防复发 改善认知 安全耐受 依从良好社会环境 患者 3 1 二代抗精神病药对认知功能的改善

16、对比研究 Keefe RSE, et al. Am J Psychiatry 2 0 0 7 ; 1 6 4 :1 0 6 1 1 0 7 1 ) l 随机双盲临床对照研究l 比较利培酮、奥氮平、喹硫平对早期精神分裂症患者认知功能的改善情况l 纳入样本量为400例，随访时间为52周奥氮平，喹硫平，和利培酮对于早期精神分裂症患者神经认知功能的影响：一项为期52周的随机、双盲、对照研究 3 2 52周末利培酮对认知功能的改善最为显著 Keefe RSE, et al. Am J Psychiatry 2 0 0 7 ; 1 6 4 :1 0 6 1 1 0 7 1 ) l 奥氮平、喹硫平和利培酮均

17、对早期精神分裂症患者认知功能有恢复作用l 在52周时，利培酮体现出最强的认知功能改善作用奥氮平 喹硫平 利培酮 在CATIE神经功能全套量表中 综合评分的改变(z评分单位) 12周 52周0.00.10.20.30.4 3 3 总结l 越来越多的证据表明，精神分裂症是一种神经发育性疾病，目前人们认识到的急性期只是其疾病的晚期阶段。l 对精神分裂症新的认识，使我们对药物治疗产生更高的要求：- 对神经的保护作用，以延缓神经功能的衰退- 二代抗精神病药物具有神经保护的作用- 利培酮具有相关的临床证据l 神经功能的衰退带来认知功能的衰退，是目前精神分裂症治疗领域的一个难点。二代抗精神病药物对认知功能的对比研究中，利培酮对于认知功能的改善作用较显著。 3 4 问题在选择抗精神病药物时，您是否会考虑神经保护作用？ A. 是 B. 否 3 5 3 6