药剂学微球与微囊.ppt

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1、 微 球 与 微 囊 概 述目 录 常 用 载 体 材 料制 备 方 法微 球 与 微 囊 中 药 物 的 释 放质 量 评 价12345 概 述 微 囊 (Microcapsules)系 固 态 或 液 态 药 物 被 载体 辅 料 包 封 成 的 小 胶 囊 。 微 球 (Microspheres)系 指 药 物 溶 解 或 分 散 在载 体 辅 料 中 形 成 的 小 球 状 实 体 。粒 径 1-250 m之 间0.1-1 m之 间10-100nm之 间 微 囊 和 微 球亚 微 囊 或 亚 微 球纳 米 囊 或 纳 米 球 微 囊 是 由 囊 心 (Core Materials)和囊

2、 材 (Coating Materials)组 成 ,囊心 包 括 药 物 和 附 加 剂 ,囊 材 是 高 分子 载 体 材 料 。 微 球 是 由 高 分 子 载 体 材 料 和 药 物 均匀 混 合 而 形 成 的 骨 架 型 球 状 实 体 。 微 囊 与 微 球 的 特 点 ：掩 盖 药 物 的 不 良 气 味 与 口 味 ， 提 高 药 物 的 稳 定 性减 少 药 物 对 胃 肠 道 的 刺 激 性 及 药 物 在 胃 肠 道 内 的 失 活使 液 态 药 物 固 态 化 ,便 于 应 用 和 贮 存减 少 复 方 药 物 的 配 伍 变 化控 制 药 物 释 放 速 率 ,延

3、长 药 物 作 用 时 间使 药 物 浓 集 于 靶 区 ,具 有 靶 向 性避 免 包 裹 活 细 胞 、 蛋 白 多 肽 等 生 物 活 性 物 质 失 活 或 变 性 微 囊 或 微 球 在 制 剂 过 程 中 均 属 于 药 物 的 中 间 载 体可 根 据 实 际 需 要 制 备 成 各 种 剂 型 ,如 散 剂 、 胶 囊 剂 、注 射 剂 、 混 悬 剂 、 咀 嚼 片 、 含 片 、 洗 剂 、 埋 植 剂 、软 膏 剂 、 涂 剂 、 栓 剂 等 ,临 床 中 可 通 过 口 服 、 注 射 、透 皮 、 吸 入 、 眼 部 等 多 途 径 给 药商 品 名 有 效 成 分

4、上 市 时 间 生 产 公 司 应 用Decapeptyl 曲 普 瑞 林 1986 辉 凌 前 列 腺 癌Suprecur MP 布 舍 瑞 林 1986 赛 诺 菲 安 万 特 前 列 腺 癌Lupron 亮 丙 瑞 林 1995 日 本 武 田 制 药 前 列 腺 癌Sandostatin 奥 曲 肽 1998 诺 华 肢 端 肥 大 症Risperdal Consta 利 培 酮 2002 强 生 精 神 分 裂Vivitrol 纳 曲 酮 2006 法 隆 阿 片 受 体 拮 抗 剂 Bydureon 艾 塞 那 肽 2011 艾 米 林 型 糖 尿 病 国 外 已 批 准 上 市

5、的 微 球 产 品 常 用 载 体 材 料载 体 材 料 的 种 类 、 用 量 等 决 定 了 微 囊 或 微 球 的 特 性微 囊 与 微 球 对 载 体 材 料 的 要 求 ： 性 质 稳 定 ,不 与 药 物 相 互 作 用 不 影 响 药 物 的 含 量 测 定 及 药 理 作 用 无 毒 、 无 或 低 刺 激 性 ,不 对 人 体 产 生 损 害 作 用 能 有 效 包 载 药 物 ,以 最 少 的 用 量 包 载 最 多 的 药 量 ;有 适 宜的 释 药 速 率 微 囊 与 微 球 常 用 载 体 材 料 根 据 来 源 分 为 ： 天 然 材 料 ： 蛋 白 质 类 和 多

6、 糖 类明 胶 (Gelatin)： 动 物 结 缔 组 织 中 的 胶 原 在 酸 或 碱 性 条件 下 水 解 形 成 ,可 生 物 降 解 ,几 乎 无 抗 原 性阿 拉 伯 胶 (Acacia Gum)： 主 要 成 分 为 阿 拉 伯 酸 及 其 钙 盐 、镁 盐 、 钾 盐 的 混 合 物海 藻 酸 盐 (Sodium Alginate)： 多 糖 类 化 合 物 ,可 溶 于 水 ,溶 液 黏 度 随 分 子 量 的 不 同 有 所 差 异壳 聚 糖 (Chitosan)： 天 然 聚 阳 离 子 多 糖 ,酸 或 酸 性 水 溶液 能 够 将 其 溶 解 ,无 毒 、 无 抗

7、原 性 ,具 有 优 良 的 生 物 降 解和 成 膜 性 半 合 成 材 料 ： 纤 维 素 类 衍 生 物 羧 甲 基 纤 维 素 盐 （ CMC） ： 阴 离 子 型 高 分 子 电 解 质 ， 常与 明 胶 配 合 作 复 合 囊 材乙 酸 纤 维 素 酞 酸 酯 (CAP)： 不 溶 于 酸 及 水 ,是 一 种 肠 溶 包衣 材 料 ,可 用 于 制 备 肠 溶 性 微 囊乙 基 纤 维 素 （ EC） ： 化 学 稳 定 性 好 ,适 用 于 多 种 药 物 的微 囊 化甲 基 纤 维 素 （ MC） ： 在 水 中 溶 胀 ， 可 与 明 胶 、 聚 维 酮 、羧 甲 基 纤

8、维 素 钠 等 配 合 作 复 合 囊 材羟 丙 甲 基 纤 维 素 （ HPMC） ： 溶 于 冷 水 可 形 成 黏 性 胶 体 溶液 ,长 期 贮 存 稳 定 ,有 表 面 活 性 ,成 膜 性 好 ， 无 毒 副 作 用 合 成 材 料 ： 根 据 体 内 反 应 ,分 为 非 生 物 降 解和 生 物 降 解 两 类 非 生 物 降 解 材 料 ： 聚 酰 胺 、 硅 橡 胶 等 不受 pH 影 响 ,而 聚 丙 烯 酸 树 脂 、 聚 乙 烯 醇 等 受 pH 影 响 ,在 一 定 pH 条 件 下 溶 解 生 物 降 解 材 料 ： 物 理 化 学 性 质 稳 定 ， 具有 良

9、好 的 生 物 相 容 性 和 生 物 降 解 性 ， 无 毒 副 作用 ， 成 膜 性 成 球 性 好 。 包 括 聚 酯 类 和 聚 乳 酸 -羟 基 乙 酸 共 聚 物 制 备 方 法 物 理 化 学 方 法 （ 相 分 离 法 ） 在 药 物 与 囊 材 的 混 合 溶 液 中 ,囊 材 溶 解 度 降 低 ,包裹 着 药 物 从 原 溶 剂 中 沉 淀 出 来 ,在 体 系 中 产 生 一 个 新 的 凝聚 相 物 理 机 械 法 将 固 态 或 液 态 药 物 在 气 相 中 进 行 微 囊 化 的 方 法 ,适用 多 种 药 物 的 微 囊 化 化 学 法 溶 液 中 单 体 或

10、 高 分 子 通 过 聚 合 反 应 或 缩 合 反 应 产生 囊 膜 而 制 成 微 囊 的 方 法 物 理 化 学 方 法 （ 相 分 离 法 ）相 分 离 法 微 囊 化 步 骤 可 分 为 囊 心 物 的 分 散 、 囊 材的 加 入 、 囊 材 的 沉 积 和 固 化 成 微 囊 或 微 球 四 步 。微 囊 化 机 制 包 括 ：界 面 能 的 降 低 、 润 湿 和 吸 附脱 水 产 生 凝 聚 相固 化 单 凝 聚 法 (Simple Coacervation)本 法 是 在 高 分 子 囊 材 溶 液 中 加 入 凝 聚 剂 以 降低 其 溶 解 度 而 凝 聚 成 囊 或

11、者 成 球 的 方 法 以 明 胶 为 囊 材 采 用 单 凝 聚 法 制 备 微 囊 的 工 艺 流 程 单 凝 聚 法 中 影 响 高 分 子 囊 材 固 化 成 微 囊 或 微 球的 因 素 ：囊 材 溶 液 的 浓 度 与 温 度 ： 浓 度 越 高 ,越 易 胶 凝 ； 温 度越 低 越 有 利 于 胶 凝 电 解 质 的 性 质 ： 起 胶 凝 作 用 的 主 要 是 阴 离 子 药 物 与 囊 材 的 亲 和 力 ： 亲 和 力 强 的 易 被 微 囊 化 凝 聚 囊 的 流 动 性 及 其 与 水 相 间 的 界 面 张 力 ： 改 善 凝聚 囊 的 流 动 性 ,利 于 凝

12、聚 囊 分 散 呈 小 球 形 交 联 固 化 ： 加 入 交 联 剂 固 化 微 囊 ,将 粘 连 降 至 最 低 以 明 胶 -阿 拉 伯 胶 为 囊 材 采 用 复 凝 聚 法 制 备 微 囊 的 工 艺 流 程 复 凝 聚 法 (Complex Coacervation)本 法 是 在 一 定 条 件 下 ,将 两 种 带 相 反 电 荷 的高 分 子 囊 材 交 联 且 与 囊 心 物 凝 聚 成 囊 的 方 法 溶 剂 -非 溶 剂 法(Solvent-nonsolvent Method)本 法 是 在 囊 材 溶 液 中 加 入 一 种 囊 材 非 溶 剂 ,使 其 溶 解 度

13、降 低 引 起 相 分 离 ,将 药 物 包 裹 成囊 或 成 球 的 方 法高 分 子 囊 材溶 剂 囊 材 溶 液 非 溶 剂药 物 搅 拌 微 囊 或 微 球 适 用 本 法 的 药 物 可 以 是 水 溶 性 或 亲 水 性 固态 或 液 态 药 物 ,但 必 须 对 聚 合 物 的 溶 剂 与 非 溶剂 均 不 溶 解 ,也 不 起 反 应 。 囊 材 的 溶 剂 多 数 是 有 机 溶 剂 ,非 溶 剂 可 以 是有 机 溶 剂 ,也 可 以 是 水 ,主 要 是 对 囊 材 而 言 为 不溶 性 溶 剂 ,溶 剂 与 非 溶 剂 应 该 是 互 溶 的 。 改 变 温 度 法本

14、法 无 需 加 入 凝 聚 剂 ,而 是 通 过 升 高 或 降 低温 度 使 囊 材 固 化 成 囊 或 成 球液 中 干 燥 法 (In-liquid Drying) 本 法 系 指 先 把 囊 材 溶 液 作 为 分 散 相 分 散 于 不 溶性 溶 剂 中 形 成 乳 状 液 ,然 后 从 乳 状 液 中 除 去 分散 相 中 挥 发 性 溶 剂 以 制 备 微 囊 或 微 球 的 方 法 干 燥 工 艺 包 括 两 个 基 本 过 程 :溶 剂 萃 取 法 (液 -液 两 相 之 间 )和 溶 剂 蒸 发 法 (气 -液 两 相 之 间 ) 物 理 机 械 法喷 雾 干 燥 法 (S

15、pray Drying)本 法 系 指 将 囊 心 物 分 散 在 囊 材 溶 液 中 ,混 合 溶液 经 喷 嘴 形 成 无 数 雾 滴 后 喷 入 干 燥 室 内 ,干 燥室 内 的 热 气 流 使 雾 滴 中 的 溶 剂 迅 速 蒸 发 ,囊 材收 缩 成 壳 将 囊 心 物 包 裹 ,制 得 微 球 或 微 囊 的 方法 若 囊 心 物 和 囊 材 都 以 溶 液 状 态 存 在 或 药 物 以 粉末 状 态 混 悬 于 囊 材 溶 液 中 ,则 得 到 微 球 ;若 药 物溶 液 和 聚 合 物 溶 液 以 乳 液 状 态 存 在 ,则 得 微 囊影 响 喷 雾 干 燥 的 因 素

16、包 括 混 合 液 的 黏 度 、 药 物及 囊 材 的 浓 度 、 喷 雾 的 均 匀 性 、 雾 化 压 力 、 喷雾 方 法 及 速 度 、 干 燥 速 度 等微 囊 或 微 球 在 干 燥 过 程 中 由 于 静 电 作 用 容 易 引起 粘 连 ,加 入 抗 黏 剂 可 降 低 其 带 电 而 减 少 粘 连 喷 雾 冷 凝 法 (Spray Congealing)本 法 系 指 将 囊 心 物 分 散 于 熔 融 的 囊 材 中 ,再将 熔 融 的 囊 材 溶 液 喷 于 冷 气 流 中 ,凝 固 而 形成 微 囊 的 方 法 ,常 用 囊 材 在 室 温 下 均 为 固 体 ,在

17、 较 高 温 度 下 能 熔 融 ,如 蜡 类 、 脂 肪 酸 和 脂肪 醇 等 流 化 床 包 衣 法(Fluidized Bed Coating)本 法 系 利 用 垂 直 强 气 流 使 囊 心 物悬 浮 ,通 过 喷 嘴 将 囊 材 溶 液 喷 射于 囊 心 物 表 面 ,囊 材 溶 液 在 热 气流 中 迅 速 被 挥 干 ,在 囊 心 物 表 面形 成 薄 膜 而 得 微 囊 。 常 用 囊 材 包括 多 聚 糖 、 明 胶 、 树 脂 、 蜡 、 纤维 素 衍 生 物 及 合 成 聚 合 物 化 学 法界 面 缩 聚 法(Interface Polycondensation)系

18、指 将 两 种 或 以 上 不 相 溶 的 亲 水 性 单 体 或亲 脂 性 单 体 分 别 溶 解 在 分 散 相 和 连 续 相 中 ,由 于 引 发 剂 和 表 面 活 性 剂 的 作 用 在 囊 心 物的 界 面 处 发 生 单 体 的 缩 聚 反 应 ,在 囊 心 物 的表 层 周 围 形 成 半 透 性 囊 膜 ,从 而 制 备 微 囊 的方 法 。 制 备 过 程 的 质 量 控 制微 球 、 微 囊 的 粒 径 及 其 分 布 是 微 球 制 剂 一 项 十 分 重 要 的质 量 指 标 ,它 对 微 球 体 外 和 体 内 的 释 药 模 型 、 释 药 速 度 、含 量 均

19、 匀 度 、 降 解 时 限 、 通 针 性 等 都 有 相 当 大 的 影 响制 备 过 程 中 影 响 微 球 微 囊 粒 径 分 布 的 因 素 有 ： 药 物 浓 度 囊 材 的 用 量 搅 拌 速 度 制 备 温 度 囊 心 物 的 大 小 、 制 备 方 法 、 附 加 剂 的 浓 度 、 乳 化 功 率与 时 间 、 分 散 相 的 种 类 等 微 球 与 微 囊 中 药 物 的 释 放药 物 在 微 粒 中 的 分 散 状 态 主 要 分 为 以下 三 种 情 况 : 溶 解 在 微 粒 中 ; 以 结 晶 状 态 均 匀 镶 嵌 分 散 在 微 粒 中 ; 镶 嵌 或 者 吸

20、 附 在 微 粒 表 层 释 药 机 制扩 散 控 释 系 统微 粒 进 入 体 内 后 ,水 分 子 透 过 囊 壁 逐 渐 向 囊心 渗 入 ,药 物 在 水 分 子 的 作 用 下 溶 解 形 成 饱和 溶 液 ,再 通 过 扩 散 作 用 慢 慢 从 骨 架 空 隙 和囊 壁 中 渗 出 ,从 而 释 放 药 物 。 部 分 镶 嵌 或 者吸 附 在 微 粒 表 层 的 药 物 能 快 速 地 扩 散 释 药 ,被 称 为 突 释 效 应 。 释 药 机 制溶 胀 、 溶 解 控 释 系 统当 水 分 渗 透 进 入 亲 水 性 囊 材 时 ,囊 材 分 子 链舒 展 膨 胀 ,体 积

21、 增 大 ,囊 壁 或 骨 架 受 到 囊 材挤 压 破 裂 ,同 时 囊 壁 或 骨 架 也 可 溶 解 于 体 液中 ,两 者 均 增 加 了 药 物 的 扩 散 ,该 过 程 属 于物 理 化 学 过 程 。 释 药 机 制溶 蚀 控 释 系 统当 微 粒 进 入 体 内 后 ,囊 壁 或 骨 架 可 受 胃 蛋 白 酶或 其 他 酶 的 消 化 与 降 解 成 为 体 内 代 谢 产 物 ,从而 使 药 物 释 放 出 来 ,该 过 程 是 在 体 内 酶 作 用 下的 生 化 过 程 。 微 粒 的 释 药 过 程 与 囊 材 的 降 解方 式 以 及 药 物 在 囊 材 中 的 扩

22、 散 行 为 有 关 ,囊 材的 类 型 是 决 定 微 粒 载 体 溶 蚀 行 为 、 骨 架 降 解速 率 、 释 药 机 制 的 重 要 因 素 。 影 响 微 球 、 微 囊 中 药 物 释 放 速 率 的 因 素 ：药 物 的 性 质 ： 溶 解 度 及 药 物 在 囊 壁 与 水 之 间 的分 配 系 数 大 小 都 影 响 释 放 速 率载 体 材 料 的 种 类微 粒 粒 径 ： 粒 径 越 小 ， 释 药 速 率 越 快制 备 工 艺溶 出 介 质 的 理 化 性 质 ： 溶 出 介 质 的 pH、 离 子 强度 不 同 ,微 粒 的 释 药 速 率 也 不 同 质 量 评

23、价形 态 、 粒 度 及 其 分 布通 过 对 微 粒 形 态 的 检 测 ,可 以 了 解 微 粒 的 外 观 形 态及 其 结 构 ,有 利 于 制 剂 质 量 的 控 制 。 通 常 可 采 用 光学 显 微 镜 、 扫 描 电 镜 、 投 射 电 镜 观 察 微 球 的 形 态 。微 粒 的 粒 径 及 其 分 布 是 一 项 十 分 重 要 的 指 标 ,传 统的 粒 径 检 查 方 法 采 用 光 学 显 微 镜 。 近 年 来 ， 粒 径及 其 分 布 多 采 用 激 光 散 射 法 测 定 。 载 药 量 (Drug Loading)系 指 微 囊 、 微 球 中 所 含 药

24、物 的 质 量 百 分 数 。其 检 测 方 法 一 般 采 用 合 适 的 有 机 溶 剂 将 微 球的 骨 架 材 料 或 微 囊 的 囊 壁 溶 解 ,再 将 药 物 分离 或 提 取 出 来 进 行 检 测 。 包 封 率 (Entrapment Efficiency)系 指 微 球 中 的 药 物 占 理 论 投 药 量 的 质 量 百分 数 ,它 是 考 量 药 物 微 囊 化 工 艺 好 坏 的 一 项重 要 指 标 ， 包 封 率 一 般 不 得 低 于 80% 释 药 速 率微 球 、 微 囊 的 释 药 速 率 应 符 合 具 体 的 临 床 要 求 ,因 此 必 须 进

25、行 释 药 速 率 的 测 定 ,测 定 方 法 可 采 用 中 国 药 典 2015年 版 四 部 通 则 0931项 下 释 放度 测 定 法 测 定 。若 微 球 、 微 囊 制 成 缓 释 、 控 释 、 迟 释 制 剂 ， 则应 符 合 缓 释 、 控 释 、 迟 释 制 剂 指 导 原 则 的 要 求 。 有 机 溶 剂 残 留 量制 备 微 球 、 微 囊 过 程 中 ,一 般 都 使 用 有 机 溶 剂 ,如 果 在 制 备 过 程 中 未 能 完 全 除 去 ,可 能 残 留 在微 粒 内 部 。 因 此 ,凡 生 产 过 程 中 引 入 有 害 有 机溶 剂 时 ,应 采

26、用 中 国 药 典 2015年 版 四 部 通则 0861项 下 残 留 溶 剂 测 定 法 测 定 ,残 留 量 不 得超 过 中 国 药 典 规 定 限 度 ,凡 药 典 中 未 规 定规 定 限 度 者 ,可 参 考 ICH。 突 释 效 应药 物 在 微 囊 或 微 球 中 的 情 况 一 般 有 三 种 ,即 吸附 、 包 入 和 嵌 入 。在 体 外 释 放 试 验 时 ,吸 附 在 微 囊 、 微 球 表 面 的药 物 会 快 速 释 放 ,被 称 突 释 效 应 (Burst Effect)。 体 外 释 放 开 始 0.5h内 的 累 积 释 放 量要 求 低 于 40%。若 微 囊 、 微 球 产 品 分 散 在 液 体 介 质 中 贮 存 ,应检 查 渗 漏 率 。 谢 谢 ！