GLP 5W2H

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1、The Good Laboratory Practice:5W2HBy Dr.Chunqi WuNational Beijing Center for Drug Safety Evaluation and ResearchMain Topics:5W2HnWhat;nWho;nWhen;nWhere;nHistory;nWhy;nHow.主要参考文献nSeiler JP.Good Laboratory Practice:the Why and the How.Springer Berlin.2002.nA M.Baldeshwiler,History of FDA Good Laborator

2、y Practices.Qual Assur J 2003；7,157161.nOECD Principles of Good Laboratory Practice(as revised in 1997).nFDA.21,CFR Part 58 Good Laboratory Practices regulation:final rule.52 Federal Register,33,768-33,782,1987,September 4.What:GLP是什么1.操作规范:从 A到 Z2.GLP 的定义3.与GLP有关的术语操作规范（操作规范（Good Practice）:从从 A 到到

3、Zn操作规范是指业已成熟的从事某一类操作的方式，也是大多数人都觉得合适的一种方式。n在化学品安全性研究领域，符合GLP管理要求具有最基本的重要性和必要性。n需政府管理机构负责监督是否符合GLP管理要求。农业操作规范,临床操作规范,实验室操作规范,制药操作规范，售药操作规范,动物学操作规范。GLP的定义 实验室操作规范(GLP)是一种与组织管理的过程与条件有关的，非临床健康与环境安全性研究的计划、实施、监督、记录、归档和报告中必须达到的质量体系。与与GLP有关的术语有关的术语p非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Practice for non-clinical labora

4、tory studies，GLP）p非临床研究（Non-clinical safety study,Preclinical safety study）p供试品（Test article，Test item）p对照品（Control article，Control item，Reference article，Reference item）p原始资料（Raw data）p非临床安全性评价研究机构（Testing facility）p非临床安全性评价研究机构负责人（Testing Facility Management，TFM，简称机构负责人）与与GLP有关的术语有关的术语n委托单位（Sponso

5、r）n专题负责人（Study Director，SD）n质量保证部门（Quality Assurance Unit，Quality Assurance Program，QAU）n质量保证负责人（Quality Assurance Management，QAM）n批号（Batch number）n研究开始日期（Study initiation date）n研究完成日期（Study completion date）n标准操作规程（Standard Operating Procedures，SOP）n赋形剂（溶媒，载体 Vehicle，Carrier）n标本（Sample，specimen）n试验系

6、统（Test systems）n实验方案（Protocol，Study plan）n实验方案的修改（Protocol amendment，Study plan amendment）n实验方案的偏离（Protocol deviation，Study plan deviation）n遵从性（Compliance）n国家GLP遵从性监督检查（National compliance monitoring authority）n主计划表（Master schedule）与与GLP有关的术语有关的术语Who:何种研究需要实行GLPn在试验种类方面，GLP的实施对象主要是非临床健康与环境安全性研究。按照我国

7、GLP法规的规定，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的试验，但不包括临床试验。n非临床研究或临床前研究是指区别于人体的临床研究；安全性研究是指区别于“有效性”和“质量控制”的研究。n非临床安全性研究是指通过除人之外的动物、植物、微生物等，采用毒理学的理论、技术和方法，进行体内、体外的实验研究,以揭示其毒性和安全性。n此外，GLP还规定了豁免适用GLP的试验：即有效性试验及建立方法的实验，包括人体临床试验或研究，兽药疗效的动物现场试验，药效学试验，化学品理化分析等基础研究。

8、When:在何种情况下需要实行GLPn在试验结果的使用方面，GLP研究的总结报告必须向行政管理部门申报，以达到产品注册的目的。n即使是非临床健康与环境安全性研究，若无需向行政管理部门申报资料，就不需要执行GLP。Where:GLP的适用范围n药品；n化妆品；n农药；n兽药；n食品添加剂；n饲料添加剂；n工业化合物。History：GLP的发展史n唐太宗李世民曾经说过：“以铜为镜，可以正衣冠；以史为镜，可以知兴替；以人为镜，可以明得失”。说明总结历史的经验和教训，以史为镜；就可以从过去认识现在、放眼未来。n目前，各国、各行政部门、各国际组织的GLP在基本要素、主要条款、基本精神等方面都脱胎与FD

9、A于1976年最先制定的GLP法规。nFDA的GLP法规也并非凭空而来，它不是管理部门强加于非临床安全性研究的官僚主义束缚，而是FDA于上世纪70年代中期针对少数毒理学实验未达到应有的质量和完整性，采用联邦立法的形式所提出的非临床安全性研究必须达到的最低标准。1906年的纯食品和药品法 n1906年以前，美国的药物研究和食品加工还处于立法的空白期，无章可循、无法可依，完全凭经验办事。n1906年6月，国会终于通过了美国第1个医疗法规纯食品和药品法，标志药物研发进入了有法可依的时代。n纯食品和药品法的主要精神为：禁止伪劣食品和药品在各州销售；在药品标签上标明成瘾药的含量和比例。该法对药品本身并没

10、有限制，而是要求药品标签提供更多准确的信息，让消费者自行决定。1938年的食品、药品和化妆品法n1935年至1937年的二硝基酚减肥致死事件和二甘醇磺胺酏剂事件（均未做动物实验）直接促成了1938年食品、药品和化妆品法的诞生。n该法规有关药品研究的主要条款为：新药上市前制造商必须申报新药申请（New Drug Application，NDA），描述药品的成分、报告安全试验结果、并描述药品的生产工程和控制。对于不可避免的有毒物质，必须建立安全耐受限。n药品的上市申报采用基线审批，即制造商向FDA申报NDA之后，如果60天内没有收到FDA的反对意见，该药即算自动通过审批。1962年的Kefauve

11、r-Harris修正案n1959年至1962年发生的反应停惨剧直接导致新的药品监管立法，即Kefauver-Harris修正案。n首次要求制药商在新药上市前向FDA提供临床实验证明药品安全性和有效性的信息，并且要求制药商保留药品的不良反应记录。n新药上市的管理已由基线报批制向药监部门的审批制转变，药物的安全性必须通过IND（调研性新药）申请前的临床前动物毒理学试验，和NDA申请之前的临床安全性评价两个阶段。nKefauver-Harris修正案从法律层面上提升了FDA在新药审批和临床试验中的管理权限，为GLP的产生奠定了基础。自此之后，新药的安全性评价研究逐步走上了良性发展的轨道。GLP诞生的

12、历史背景（1）n上世纪60、70年代，随着Carson的环保巨著寂静的春天的问世，环境主义、对化学品负面影响的恐惧等在全球范围内广泛转播。n因此，反应停事件之后，各国的法律对各种化学品的测试要求也愈来愈严，需要测试的化学品也愈来愈多。n为新产品提供临床前安全性评价服务也变得愈来愈有利可图，各色各样、能力参差不齐的实验室都试图淘“临床前安全性评价研究”这个金元宝，导致安全性评价工作的混乱和质量问题，最终点燃GLP立法的导火索。GLP诞生的历史背景（2）：工业生物检测实验室（IBT）所存在的问题nIBT是一家总部设在伊利诺伊州诺思布卢克市的合同实验室，其开展业务的最后十年约完成全美3540的毒理学

13、研究项目。n全美乃至全世界范围内最大的科研欺诈案：伪造数据，遵照委托方的旨意在总结报告中删除所发现的毒性效应，用未给过药的正常动物替换研究中死亡的动物，更改病理切片的释义，改变总结报告的结论等。n“沼泽地”：自动给水系统失灵，一直向笼中的动物喷洒着水雾，地板上的积水深达4英寸，几乎要淹没笼中的动物；技术人员必须穿着橡胶皮靴才能进出动物房，并佩戴口罩以躲避腐烂动物的恶臭。许多动物死于恶臭，并快速腐烂。死亡动物一般都由对面动物房中的群养动物替换，自然也不记录。GLP诞生的历史背景（2）：工业生物检测实验室（IBT）所存在的问题n研究资料中多次出现TBD（too badly decomposed，严

14、重尸解）、TDA（technician destroyed animal，技术人员销毁的动物）等缩写，有关的研究报告则将与产品相关的组织病理变化更改为组织降解、无法评估损伤等，以便使所发现的毒性效应得以蒙混过关。n借用某项产品的研究资料来冒充与其关系不大的另一产品的研究资料，实际上该项研究工作压根就没有做过。n1981年5月，IBT的总裁、大鼠毒理学部主任、1名毒理学主管以及1名大鼠毒理学部的高官在芝加哥接受联邦大陪审团的审判。法庭最后宣判3名被告有罪，1名被告因患病而免于起诉。判处1名被告1年有期徒刑、缓刑4年，2名被告半年有期徒刑、缓刑2年。GLP诞生的历史背景（3）：Searle公司所存

15、在的问题nSearle公司生产灭滴灵、螺旋内酯、阿斯巴特甜等几种重要的药品或食品。n对Searle公司的怀疑源自1972年提交的一份“长期使用灭滴灵”的毒理学报告。在JNCI发表灭滴灵引起实验动物癌症的论文，以及FDA 发现Searle公司提交的长期毒性试验总结报告与原始记录之间有较大地差异之后，Searle公司重新提交了试验报告，但不是依据原始记录修改总结报告，而是修改原始记录、以便与总结报告相符。n1975年又有研究报告指出Searle公司报审的螺旋内酯可引起动物肿瘤，而FDA对Searle公司申报资料所做的独立分析也发现其中有很多不一致的地方。nFDA对Searle公司进行了“追因检查”

16、，共计核查了25项研究的资料。发现Searle公司在研究的科学完整性、质量控制等方面存在很多问题。GLP的诞生n1976年4月，FDA通过了“生物研究监督计划，Bioresearch Monitoring Program,BIMO”，用于监督非临床安全性评价实验室，并设立了606个相应的工作岗位。n同年8月，以Searle公司文件为蓝本，制定了GLP法规草案，并于1976年11月19日在“Federal Register”上公布，为确保非临床安全性研究的质量和完整性提供了一种统一的、主要针对研究过程的、操作性较强的办法。n同时，GLP法规还要求非临床安全性评价实验室设立专门的质量保证部门（QA

17、U），从内部监督、评估本实验室对GLP法规、SOP等的遵从情况，确保研究工作按照实验方案有条不紊的进行。各种各种GLP法规法规(1)n美国食品药品管理局“非临床实验室研究的实验室操作规范”n1978年12月22日，以联邦管理法规第21条第58部分(21 CFR 58)形式发布,该GLP法规于1979年7月20日生效。n1987年9月4日,美国食品药品管理局对其GLP法规进行了修改，旨在减少试验设施的管理负担，但并未影响实施GLP法规的目标。各种各种GLPGLP法规法规(2)(2)n美国环保局的“GLP 标准”必须分列在2种不同的立法条目之下，即处理农药及其安全性的“联邦杀虫剂、杀真菌剂及杀鼠剂

18、法案”，与一般化学品有关的“毒物控制法案”。n分别于1980年11月21日及1980年4月18日，以40 CFR 160与 40 CFR 792两项法规的形式颁布。n随着美国在GLP法规建设中的领先，很快就显露出对各国GLP标准进行国际协调的必要性。各种各种GLPGLP法规法规(3)(3)n1978年，经合组织在“化学品控制专项计划”的名义下，由GLP专家小组首次确定了“GLP原则”。n1981年，经合组织理事会颁布“GLP原则”，并正式推荐各成员国采用。nGLP专家小组认为采用经合组织化学品测试指南，实行GLP原则，建立全国统一的GLP检查程序是确保资料相互承认（MAD）的最基本的要求。n1

19、997年12月26日，在经本组织的有关决策机构评估后，经合组织理事会最终正式通过了修改过的经合组织“GLP原则”。各种各种GLPGLP法规法规(4)(4)n在1970年代晚期及1980年代早期，荷兰、瑞士、英国和日本均颁布了各自的GLP国家标准。欧共体也于1986年12月18日以理事会指令 67/18/EEC的形式，正式采用经合组织的GLP原则。n中国大陆于1992年颁布第一个国家GLP标准（草案）。经10多年的试行后，于2003年9月1日正式颁布实施。n对于GLP原则在计算机系统中的应用而言，英国政府于1989年发布了有关的指南。美国环保局也于1995年颁发其实验室自动化操作规范（GALP）

20、的指南性文件。制定GLP法规的历史必然性 n纵观FDA的百年发展历程，是一部政府与立法机构不断磨合，与企业利益及自身的官僚行为不断斗争，并根据发生的重大安全性事件不断调整本身的政策与职责，为满足公众和市场不断创新的需要的过程。n对新药研究的监督管理的立法，总是由重大药害或事件促成：纯食品和药品法主要是针对药品广告宣传方面的夸大和欺诈。食品、药品和化妆品法是由“磺胺酏剂”事件所催生，明确了制造商提供动物安全性试验结果的义务。Kefauver-Harris修正案初步形成了临床前、临床两阶段安全性评价的模式。IBT公司的造假事件则充分暴露了临床前安全性评价工作质量的低劣，制定GLP法规也就是顺理成章

21、、水到渠成的事了。nGLP是药物非临床安全性研究发展到一定历史阶段的产物。Why:为什么要实行GLPn为了建立1种实验室质量体系。n为了遏制合同研究组织（CROs）的2大欲望。n为了满足GLP理念的3大要求。n为了竖起GLP结构的4大支柱。n为了纠正安全性评价与研究中常见的5种不良行为。n为了确保GLP 研究的6个环节（计划、完成、记录、报告、归档和监督）的质量符合要求。n为了达到GLP的7项质量原则。化学品的安全性n任何商品，要标示其无论是拥有某些有用的特性，还是没有某种有害的影响；则要么靠相互间的信任，要么靠某些确证的机制才能为人们所接受。n在产品的安全性关乎其存亡的情况下，就应考虑此种标

22、示不仅是可信的，而且是可证实的。其实相应监管部门的职能即是确保：经其许可才得以上市、使用和散发到环境之中的产品的安全性已经确证，其安全性的标示也是可证实的。n职能管理部门可通过以下两种方式证实试验结果：要么是重做这项试验，要么是全面、逐步的重建完成试验所做的各项活动和所遇到的各种情景，从而达到证实试验结果的目的。两类不同的试验工作p研究结果是某一确切的数字，委托方希望该数字是“真实的”，并希望其它实验室也得出同一数字。因此，委托方期望的是精确性和可重复性，而对能否在以后重建研究的确切进程则不太关心。质量体系：如ISO9000，质量控制的方式。p研究结果在更一般的意义上是一种需要解释的信息，也无

23、法从严格意义上在本实验室或其它实验室重复，委托方希望研究结果在科学上是合理的。然而，评估机关希望的是研究活动经得起仔细检查和重建，从而也可以信任得出研究结果的方式。质量体系：GLP，质量保证的方式。质量体系质量体系GLPISO9000应用领域非临床人类或环境安全性评价研究分析实验室测试影响因素影响因素多而广，不能改变或控制环境条件，研究工作无法重复。影响因素少，可控制环境条件，研究工作易重复。质量管理方式质量保证为主，质量控制为辅质量控制为主，质量保证为辅内部控制方式独立的质量保证质量控制部分无需独立关注点研究过程的可重建性研究结果的精确性和可重复性SD需要单一的研究控制点不需要单一的研究控制

24、点实验室能力评估GLP检查和认证实验室间和实验室内的质控能力评估的范围整个实验室即可实验室整体认可，也可单独认可某个检测项目法律地位强制性的管理法规自愿性的行业或国际组织的质量标准是否按照SOP操作是是仪器、设备、计算机系统认证、维修和校正，为分析结果的准确可靠性所必需。认证、维修和校正为分析结果的准确可靠性所必需。GLP:1种实验室质量体系1.GLP的主要目的并不是保证研究的科技质量，而是提高透明度，以便第三方可以回顾性追踪研究的整个进程。2.GLP的应用领域有严格的规定，仅包括某类实验室和某类研究。3.GLP是一种实验室质量体系，通过追踪试验的计划和实施、数据的记录和报告，来判断试验设施的

25、研究工作是否确实值得信赖。4.GLP与其它实验室质量体系的主要相似性表现在：重视仪器和设备的适当性、维护和校正；因为对这些鉴定系统的要求已超出GLP的管理范围，还因为这些问题对得出准确、精确和可重复的实验结果具有极端的重要性。合同研究组织（CRO）的2种欲望n首先是CRO讨好委托方的欲望，即递交那些能尽可能地满足委托方意图的实验结果；而委托方自然对那些可能影响产品最终命运的安全性实验结果没有多大兴趣。n其次是CRO保住、甚至增加试验设施市场份额的欲望；这样就很有可能签订超出本试验设施处理能力的、更多的委托合同，而研究工作的质量势必会受到影响。n考虑到CRO既不想失去委托方，又想增加自己的市场份

26、额；委托方当然也会对CRO施加压力，使其递交让自己称心的实验结果。n此种“邪恶的联盟”不仅可能导致测试过程的松散，而且在缺乏强有力的监督的情况下，可最终导致明目张胆的欺诈。GLP理念的3大要求：可重建性n可重建性是指第三方能在试验完成数年之后，甚至是在参与试验的主要人员不在的情况下，重建整个试验过程的可能性。n可重建性为职能管理部门确定试验的技术操作无较大缺陷（如全部动物在全部给药时间内均接受正确剂量的供试品，样品的获取和分析均正确无误，汇总表格真实反映了所采集的实际数据）的保证。n对于“试验是否确实按向职能管理部门提交的总结报告中所描述的方式完成”，可重建性也可提供相应的保证。这一点在某些方

27、面与计量学中的“可溯源性”概念相似，但非完全一致。GLP理念的3大要求：可说明性n可说明性是指在符合GLP要求的研究中，证明性文件应在数年之后仍可分清“谁做了何事”，“谁可能需要承担失误的责任”。n另一方面，由于可说明性，当发现研究有问题时，还可约请某位合适的、仍就职于试验设施的某个人，即实际上做这份工作的技师，澄清这一问题。n可说明性或许还能用于通过查看记录，确定接受、使用、以及试验结束时返还或销毁的供试品数量，以判断所标明的动物给药量、或者现场测试时的供试品浓度是否真实。GLP理念的3大要求：自觉性nGLP可提高自觉性。GLP 不仅提高对大问题的自觉性：如管理人员永无止境地追求本试验设施研

28、究工作的最佳质量和透明度的任务；专题负责人有条不紊地完成其负责的研究。nGLP 还可提高对能否影响某项研究命运的小细节的自觉性。更为重要的是，GLP 可提高对测试规程中的日常活动的自觉性。在此类“闭着眼睛”也能完成的日常活动中存在某种固有的危险性即得不到应有的重视，因而可能要么草草地完成，要么以未观察到可能重要的效应而告终。n虽然我们不得不承认：通过签名和注明日期来完成此类日常活动本身也肯定会变成一种日常活动；但是，一旦了解任何因对日常活动的要求漫不经心而导致的疏忽和失误均可追踪到责任人，势必会提高其正确完成此类日常事务的自觉性。GLP的四大支柱1.试验设施管理人员;2.质量保证人员;3.专题

29、负责人;4.国家GLP依从性检查机构。任何建筑物均需要坚实的基础，以便在此之上竖起看得见的结构。故此，实验室操作规范应建立在四大支柱之上，以便GLP的原则得以在日常实施过程中被遵守和执行。GLP的支柱:试验设施管理人员n只有试验设施管理人员的内在信念才是产生GLP的源泉，才是遵守GLP要求的动力。n即使试验设施的管理人员与是否在日常活动中遵守GLP原则无关，即使是仅仅提供实施GLP所必需的基本要素；管理人员对GLP质量体系的态度，对各种GLP尝试和必要花费的积极立场，也会极大地影响某个试验设施内GLP的遵守程度和方式。n试验设施管理人员对确保整个设施内全面遵守GLP原则负有最终的责任。管理人员

30、的基本责任之一即为任命并有效地组织试验设施内的各类人员，确保其数额充足、资质合格、训练有素。GLP的支柱:质量保证人员n质量保证是确保遵守GLP原则，和确保试验设施内开展的研究运用足够的GLP原则的一种内部质量体系。nGLP原则要求将质量保证与研究的实际实施相互独立作为一个重要的问题来对待，不允许此项要求有丝毫的背离。n同时，负责质量保证的人员必须与试验设施内不同级别的管理人员，尤其高级是管理人员接触与沟通。因此，质量保证可看成是管理人员伸长的臂膀，控制试验设施对GLP的遵守情况。n质量保证还在管理人员与研究人员之间发挥是桥梁纽带作用。如说明未遵守某项GLP要求是因为试验设施的某一部分的工作量

31、过大。GLP的支柱:专题负责人n专题负责人是研究的一个控制点，也是整项研究从头至尾悬系一身的一个人。专题负责人的主要职责为：保证研究的整体科学运行，承担GLP原则所概述的各项责任与义务。n有一则古老的玩笑：“每个人都以为任何人都能做，也肯定有人会做，最后却没人做”。“Somebody should do it,Everybody thought that Anybody could do it,and Nobody did it”.GLP通过将唯一负责研究GLP依从性的工作集中在某一个人，即专题负责人的肩上来避免此种情况的发生。n专题负责人的工作是确保研究的科学、行政及管理各个方面均得以全面的

32、控制。这只有通过协调管理人员、技术人员和质量保证程序的投入才能实现。n专题负责人是两个世界的交汇点：一方面是就GLP而言正式研究的质量问题，另一方面是就试验设计、数据的显著性和评价而言的科学研究的复杂的领域。在这点上，专题负责人是整个GLP结构中最为突出的重要支柱。GLP的支柱:国家GLP依从性检查机构n如果说质量保证是机构内部遵守GLP原则的一种控制方式的话，那么国家GLP依从性检查机构则是确保研究和测试资料的国际认可和互相接受的一种控制方式。n经合组织提议各成员国均建立这种检查体系，此外，为促进不同GLP依从性检查步骤的相互比较，经合组织理事会进一步正式通过了相互承认GLP依从性检查的提案

33、。n目前已颁布两个指导国家GLP依从性检查的指南文件：GLP依从性检查规程和实验室检查的实施和研究审核。GLP 研究中5种常见的不良行为1.技术人员漠视自身工作的重要性及其研究工作的意义，依从试验方案的必要性，准确记录并核实数据的必要性，以及在记录中签名和注明日期的必要性。尤其是在从原始文件将试验结果抄录到试验报告时出现错误，以及漠视某些关键部分中的合适规程。2.试验设施管理人员未适当的评估和控制研究的完成和分析过程，如未充分保证人员的资格与培训，未证实数据的准确性和全面性。3.某些决策似乎是为了减少发现受试品毒性的机会，和减轻职能管理部门的关心而作出的。GLP 研究中5种常见的不良行为4.某

34、些无意和偶然性的不良行为导致所采集数据的过少或遗失。誊抄和计算错误导致少报试验观察结果。5.有时无法确定试验观察者为何人，即记录者的前后不一致和缺少签名。GLP的7项质量原则1.准确性：准确记录是完成GLP研究的一条基本要素。准确性也是指必须核对，并采用直接、迅速和易读的方式记录数据。2.全面性与一致性：全面性，一致性与准确性一起构成数据完整性。原始数据与总结报告之间的不一致，足以引起职能管理部门的怀疑，并成为扩大检查范围的依据。3.充分且有案可查的培训：必须培训所有人员。FDA的行事哲学为：训练有素的劳动力是保护公众健康所必须的。4.人员职责：试验设施的所有人员，包括管理人员，均应理解并承担

35、各自的职责。5.安全保护：无论是纸质记录，还是更为重要的电子记录（其安保的考虑更复杂）均应安全地保存。6.核对与控制的必要性：必须制定全部关键操作和控制的规程，并确定各种指令性文件的维护步骤。对于电子记录而言，为确保记录的完整性，必须对装置、使用者及系统的文件进行核查和控制。7.机密性：CFR第21条第11部分要求确保记录的机密性，这是一种适用于全部记录的（尤其是在多客户的CRO环境下）有益的质量原则。GLP的7项质量原则（续）为什么要实行GLP?For the assuring the quality of a non-clinical health and environmental sa

36、fety study,the Regulatory Authorities need to contain the 2 wishes of CROs,to correct the 5 common malpractices,and to fulfill the 3 test requirements in the 6 sectors of the study,by establishing 1 laboratory quality system composed of 7 quality principles and based on 4 pillars.为了确保非临床健康与环境安全性研究的质

37、量，职能管理部门需要通过建立1种由7项质量原则组成的、基于4大支柱的质量体系，以便在研究的6个环节中遏制合同研究组织（CROs）的2大欲望，纠正5种常见的不良行为，并达到3项实验要求。How:GLP质量体系的运作方式 1.质量管理学2.研究人员的专业化3.研究程序的规范化4.研究过程的证据化 5.研究资源的标准化 6.研究监督的专门化质量管理（Quality Management，QM）n质量管理是指确定质量方针、目标和职责，并在质量体系中通过诸如质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等措施使其实施的全部管理职能的所有活动。n经过一般性质量管理、统计质量管理、全面质量管理（TQM）三个阶段之后

38、，至GLP诞生的1970年代中期，质量管理已经发展成为系统的质量管理学。n实施质量管理需要一定的组织结构、程序、过程和资源，即需要建立质量体系（Quality System）。这一方面是为了满足组织内部管理的需要，另一方面是为了向外部第三方提供质量保证。可见，质量管理需通过质量体系来运作；反过来，质量体系则是实施质量管理的保证。nGLP作为一种质量体系，也同样由组织结构、程序、过程和资源所组成，并通过内、外部的质量保证来实现其质量方针、目标和职责的。研究人员的专业化研究人员的专业化素质、培训和组织结构素质、培训和组织结构n为了贯彻执行GLP，就必须具有功能健全的组织机构、明确的责任体系和严格的

39、人事规章制度。组织机构的设置应以保证GLP贯彻实施为目的，以精简、实效为宗旨；既实事求是，又不拘泥于形式。各类人员的工作要有章可循、互相衔接、紧密配合、防止错乱。nGLP 对“组织机构”和“人员”的要求一般包括：“足够的、合格的人员”，“合理的组织机构”，“明确的分工和职责”，和“有效的培训和教育”。培训：熟能生巧(Practice makes Perfect)n好的、且SOP化的实践可以生巧；坏的、且非SOP化的实践，若不及时纠正只能养成坏习惯。n应通过一般培训期或讨论会的形式，向研究人员讲清计划在试验设施内实行GLP的原因，随后再全面介绍GLP的原则。n及时、易读和持久地记录所有事件、数据

40、以及其它根据定义需要记录的情景，记录的签名和注明日期，和正确地修改记录；对此类内容则需要或多或少，较长时间的培训。研究程序的规范化研究程序的规范化实验方案与实验方案与SOPn程序是指为完成某项活动所规定的途径。在GLP流程中最重要的程序是SOP和实验方案。n安全性研究的实验方案，规定了临床前安全性研究过程中各部门需要“做些什么”，而SOP则是要回答“怎么做”的问题。nSOP是记述GLP实验室内与常规试验有关的各种工作程序、技术方法及业务管理等的一套可操作性强、具有内部法规性质的文件。各项工作都必须制定并严格执行相应的SOP，任何偏离SOP的操作都必须经过SD批准。n非临床安全性试验，从接受试验

41、委托到送出总结报告、归档的全过程，是一条组织严密、指挥通畅、协调有序的“工作链”，穿起整个链条的是SOP。研究的计划n良好的计划是成功的一大半。n只有在胸中目标明确，并拥有良好的、深思熟虑和清楚明白的测试规程的情况下，才有可能得到非常宝贵的研究结果。因此，GLP在很大程度上依赖于制订并严格遵守预定的研究计划。n然而，即使是准备得最为充分、设计得最好的研究，某些无法预见的事件也迫使作出相应的改变。为了应对这种情况，GLP原则中引进了研究计划的修改和偏离的方式。这两种方式的区别在于其影响研究实施的倾向上，从而使得专题负责人可能以不同的方式来处理。SOPsnGLP的目标，即全面重建一项研究，不得不要

42、求尽可能准确地确定试验设施每一天各项特定的试验操作是如何完成的。根据这一目标和GLP原则，可以得出必须撰写、批准、分发、使用、维护、修订标准操作规程，最后再按时间顺序建档。GLP还要求确保各项活动均有合适的SOP。n可以说通过SOP的方式，GLP才能要求重建围绕某项研究的全部活动和事件。尽管SOP的直接目标并不是抑制各种活动、过程和规程中灵活性，然而，其目的的确是消除各种“灵活性”出现的可能性，而这些所谓的“灵活性”不过是粗心、计划不周和考虑不到所造成的。研究过程的证据化（研究过程的证据化（Documentation）记录和证明材料记录和证明材料 nGLP强调过程的有序性、可重建性，要求所有工

43、作要经得起时间考验，必需看得见、摸得着、找得到，在实验过程中要认真记录、整理原始数据，并及时归档。nFDA在进行检查时，所遵循的原则是：没有书面记录，就不承认有关行为发生过（Not Documented，Not Happened！）。记录既是安全性评价实验报告的依据，也是是否按照GLP进行研究的主要根据。准确、真实而完整的记录是保证研究质量和数据可靠性的基础。n有人将GLP的缩写别解为“Gimme Lotsa Paper，多给我些纸”，就是强调记录在GLP中的异常重要性。不仅是要记录每项或全部活动、事件及条件，而且记录的存放要做到在必要时可以有条不紊的检索出来。研究的完成完成一项研究处决于一整

44、套规则，而不仅仅是GLP原则。因为正是在研究的完成中，研究的科学背景与GLP的质量管理工具找到了交汇点。换言之，正是在研究的完成中，科学的推论、测试指南的应用和试验系统的运用必须一方面与SOPs相结合，以指导各项标准活动的实施；另一方面与研究计划相结合，以描述实际研究的时程、试验细节，和GLP原则的记录要求。研究的实施过程主要由其科学目的，及具体体现在研究计划上的相应的指南所支配。因此，不应将在研究实施过程中规定执行GLP看成是对以上两个方面的干扰，而应将其看成是为了在今后重建研究必须建起的框架。研究的报告n研究报告是一扇窗口，报告的接收机构通过它才能看清其后的房间（即此项研究），并据此评估所

45、递交的产品的安全性。如果这扇窗口洁净、完全透明，毫无疑问就可据此优点评价研究的大致情况。另一方面，如果这扇窗口肮脏、有盲点，以致无法看清“其后房间”内的东西，或者可以用一种以上的方式解释，则对此项研究的评价势必会受到影响。n通过一一列举各种可能影响某项研究的质量和完整性的方方面面、偶发事件和详情，可以提高研究的透明性。n专题负责人通过签署注明日期的声明，承担每项研究遵守和执行GLP的最终责任。建档p档案设施:全部材料均应在合适的条件下存放，以防档案的内容过早受损。p保存期限：因为不同的国家对档案保存时间有不同的法律要求，GLP 并未提供明确的保存期限，故此仅指出请参照本国的法规。p编目与检索：

46、所存放的档案的排列应井然有序，以便在必要时可方便的检索出任一个文件。p安全保护：全部记录、数据、标本、样品和文件均应既不会发生不必要的、过早的受损，也不能被有意更改和恶意损毁。研究资源的标准化研究资源的标准化硬件设施硬件设施n人员和程序性文件是GLP的软件，运行这种软件所需要的硬件环境就是GLP的硬件设施。n各国GLP条款中对安全性研究的实验设施都有明确的规定，如各种实验动物的饲养管理设施，各种实验用品、动物饲料、垫料的存放供应设施，供试品及各种试剂的存放、配制及处理设施，清洗消毒设施，各种不同功能的实验室及相应的仪器设备等。n在上述各种设施中，最重要的是各种实验动物的饲养室及其配套设施，这是

47、药品非临床安全性试验的“心脏”部位。研究监督的专门化研究监督的专门化内、外部质量保证内、外部质量保证 n质量保证是指为使人们确信某经济实体能满足质量要求，在质量体系内实施、并按需要进行证实的全部有计划的系统活动。n质量保证分为：内部质量保证，即在组织内部的质量保证，是向组织管理者提供的保证。外部质量保证，是在合同或其他环境中的质量保证，是向顾客或第三方提供的保证。n质量控制是指为达到质量要求而采取的作业技术和活动。质量保证注重过程，质量控制针对的是过程的结果。nGLP质量保证体系包括（1）试验人员的自觉的质量控制；（2）独立的质量保证部门对研究质量的监控和审核；（3)药品监督管理部门对研究机构和项目的监督检查。监督:质量保证n古话说：“信任虽好，控制更好”。但GLP质量保证的格言反而是：“你无法控制研究的质量”。n质量保证工作由对设施实行检查(inspection)，以确保各项活动符合GLP的要求；审核(Audit)研究报告，确保报告真实反映研究的原始资料的情况；及核对(Check)相关的文件，确定是否符合GLP原则的要求等3部分组成。n质量保证的检查有如下3种：对设施的检查；对研究的检查；对过程的检查。