雾化吸入糖皮质激素在儿科呼吸系统疾病中的应用

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1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,雾化吸入糖皮质激素,在儿科呼吸系统疾病中的应用,2,主 要 内 容,雾化吸入糖皮质激素在儿科呼吸系统疾病治疗中的应用,ICS,在治疗儿童喘息性疾病中的作用,ICS,快速起效的分子生物学机制,雾化吸入糖皮质激素在临床的应用,3,学龄前儿童,“喘息”和“哮喘”,与成人和年长儿比较,学龄前儿童的表现为,：,喘息的发生率很高,哮喘患病率也不低,就医率高,喘息住院率,比其他儿童,高,3,倍,比成人,高,6,倍,180,160,140,120,100,80,60,40,20,0,76,80,84,88,92,9

2、6,2,00,0,年份,Weekly new cases of asthma in the UK,(per 100,000 of age group),0,4,岁,5,14,岁,15,岁,National Asthma Campaign.Asthma J 2001,15,岁,5-14,岁,0,4,岁,4,婴儿喘息性疾病的构成比,Silverman M et al:Childhood Asthma&other wheezing disorders,1992,极低出生体重儿、早产儿的喘息,症状间歇出现的,持续性,喘息,(,或反复喘息,),反复,发作性,喘息性下呼吸道疾病,急性,毛细支气管炎后的反复

3、喘息,从无喘息,70,20,10,1,1,1,慢性疾病所致的喘息,囊性纤维化,先天性疾病,先天性感染,5,普,米克,令,舒,在治疗儿童喘息性疾病中的作用,可以改善喘息和哮喘的症状,减少,2,受体激动剂,治疗的天数,改善,肺功能(PEF、FEV,1,等,),可部分替代全身用激素,安全、有效、适当、经济（合理用药四原则）,6,吸入药物在肺部的分布,7,FDA-,批准用于儿童吸入激素的,相关年龄,1,2,4,5,6,7,8,9,3,0,10,11,12,年龄（岁）,13,14,15,16,丙酸氟替卡松气雾剂,丙酸倍氯米松气雾剂,布地奈德,干粉剂,丙酸氟替卡松干粉剂,氢羟强的松龙气雾剂,布地奈德,定量

4、气雾剂,布地奈德,混悬液,丙酸氟替卡松干粉剂或气雾剂,Physician,s Desk Reference,.Montvale,NJ:Thomson PDR;2003.,2002年美国,FDA,批准：为12个月8岁儿童唯一可选,8,ICS,作用途径,基因（经典）途径,非基因（非经典）途径,ICS,起效的分子生物学机制,9,糖皮质激素经基因途径作用起效缓慢（,4,6h),GR,hsp90,Nucleus,mRNA,nGRE,+GRE,Steroid-responsive,target gene,X,Cytokines,Inducible nitric oxide,synthase(INOS),I

5、nducible cyclo-,oxygenase(COX-2),Phospolipase A,2,NK,2,-receptors,Endothelin-1,Lipocortin-1,b-adrenoceptors,Endonucleases,Neutral endopepbidase,GCS,糖皮质激素作用的基因（经典）途径,10,ICS,非基因途径快速平喘的主要病理生理改变,引起气道粘膜血管收缩,减轻气道粘膜水肿,减少气道黏液分泌,快速平喘止咳作用,11,“,足量,”,的原因：糖皮质激素膜受体的特点,Powell,et al,1999 Endocrine,两种糖皮质激素受体特性比较,分 布

6、 成熟细胞 未成熟细胞,定 位 细胞浆 细胞膜,分子量,70,97KD 97,150KD,数 量,75%,90%10%,25%,解离常数*,19.5nM 239nM,*S catchard,分析，地塞米松,*解离常数,(,KD),：最大效应一半时的剂量,;1/KD,：受体亲和力,细胞浆激素受体 细胞膜激素受体,细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体,故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效,12,布地奈德的收缩血管效应,血管的过度灌注是气道急性炎症的表现，因此吸入性糖皮质激素的血管收缩效,应与其急性抗炎效应密切相关,布地奈德能够显著降低,气道血流量,，其抗炎效应在哮喘患者中的表现更为显著,

7、布地奈德的血管收缩效应优于其他吸入激素,1,、,Wanner A,Horvath G,Brieva JL,et al.Proc Am Thorac Soc.2004;1(3):235-8.,2,、,Mendes ES,Pereira A,Danta I,Duncan RC,et al.Eur Respir J.2003 Jun;21(6):989-93.,哮喘患者吸入三组激素的血管收缩效应比较,*与基线相比：,p0.05,90,80,70,60,50,40,30,0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000,剂量,(,g),*,*,*,*,*,*,*,*,*

8、,*,*,Qaw(,l min,-1,ml,-1,),氟替卡松,倍氯米松,布地奈德,13,哮喘急性发作的联合治疗,婴幼儿急性喘息,（包括急性毛细支气管炎）,毛细支气管炎后反应性气道疾病,（,RAD,）,发作性病毒诱发喘息,感染相关性咳嗽,急性喉炎（急性喉气管支气管炎）,其他：,IPH,等,雾化吸入糖皮质激素在儿科呼吸系统疾病的应用,14,15,2006最新GINA指出：,吸入激素对哮喘急性加重的治疗作用,在治疗哮喘急性加重时，支气管扩张剂联合使用,高剂量,吸入激素比单用支气管扩张剂能更有效控制急性症状，对于所有疗效参数，包括住院天数，使用高剂量吸入激素比加用全身激素更好,(Evidence B

9、),GINA,2006,69,16,速效,2,受体激动剂,吸入型,糖皮质激素,通过非基因作用迅速,显示细胞效果,减少微血管渗漏,舒张气道平滑肌,抑制,气,道高,反应,迅速缓解症状,Bousquet et al.,Am J Respir Crit Care Med.,2000;161:1720-1745.,哮喘急性加重的联合治疗,增加细胞膜上,2,受体合成,缓解支气管痉挛,控制,气道非特异性炎症,增加激素受体敏感性,17,足量普米克,令舒,快速有效控制急性喘息,Singhi SD.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to

10、oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40,结果,显示：,雾化,普米克,令舒,三剂,雾化,治疗后,当即,1小时,即,能有效改善患者,肺指数,、,呼吸窘迫评分,，作用,明显优于全身激素组,雾化前 三剂雾化结束 雾化结束后,1,小时 雾化结束后,2,小时,雾化吸入,普米克,令舒,（0.8mg,三剂，间隔半小时）,+,雾化吸入,2,受体激动剂,（,0.15mg/kg,三剂，间隔半小时）,n=41,口服强的松龙（雾化吸入沙丁胺醇之前，,2mg/kg)+,雾,化吸,2,受体激动剂,（,0.15mg/

11、kg,三剂，间隔半小时）,n=39,*,P0.001,*,P0.001,*,P0.001,*,P0.001,呼吸窘迫评分,肺指数,0,0,4,8,6,12,18,Devidayal,Singhi S,Kumar L,et al.Acta Paediatr.1999;88(8):835-40.,雾化吸入,普米克,令舒,(,0.8mg,共,3,次，间隔半小时,)+,雾化吸入,2,受体激动剂,(0.15mg/kg,共,3,次，间隔半小时,),n,=41,100,80,60,40,20,0,急性哮喘完全缓解比例（,%),三剂雾化结束,雾化结束后,1,小时,雾化结束后,2,小时,P0.001,P0.00

12、1,P0.001,口服强的松龙,(,雾化吸入,2,受体激动剂之前，,2mg/kg)+,雾化吸入,2,受体激动剂,(0.15mg/kg,共,3,次，间隔半小时,),n,=39,足量普米克,令舒,治疗哮喘急性加重疗效比全身激素更好,结果显示：,普米克,令舒,组治疗急性哮喘完全缓解比例在三剂雾化结束后及结束后,1,、,2,小时均优于口服强的松龙组。,19,足量普米克,令舒,治疗急性哮喘疗效与全身激素相似或更好,Matthews et al.Acta Paediatr 1999;88:841843,分级：,0=,无；,1=,轻度；,2=,中度；,3=,重度,1.25,1.00,0.75,0.50,0.

13、25,0,FEV,1,(L),0,-0.8,-1.6,-2.4,-3.2,-4.0,哮喘症状评分的改善值*,喘息,呼吸急促,P0.01,NS,P0.05,吸入用布地奈德混悬液,（,2mg q8hx3,，,n=23,）,口服强的松龙,（,2mg/kg,体重 最高,40mg,，,qd,，,n=23,）,基线 治疗后,基线 治疗后,结果显示：对口服或静脉激素治疗不能耐受者，普米克令舒可作为有效选择,P=NS,20,Devidayal,er al.Acta Pediatr.1999,88,835-40,与口服强的松龙相比，雾化吸入布地奈德,可显著改善急性哮喘患儿肺功能,Randomized,doubl

14、e-blind,Placebo controlled;n 80,2-12y,emergency visit,Group A:nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+nebulized,BUD(800g/dose),3 doses at 30min intervals,Group B:nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+oral Prednisonlone(2mg/kg),Group A(BUD):,Group B(Prednisonlone):,21,Devidayal,er al.Acta Pediatr.1999,88

15、,835-40,与口服强的松龙相比，雾化吸入布地奈德,可显著改善急性哮喘患儿肺功能,Randomized,double-blind,Placebo controlled;n 80,2-12y,emergency visit,Group A:nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+nebulized,BUD(800g/dose),3 doses at 30min intervals,Group B:nebulized salbuterol(0.15mg/kg/dose)+oral Prednisonlone(2mg/kg),Group A(BUD):,Group

16、 B(Prednisonlone):,在吸入速效支气管舒张剂的同时，,高剂量短剂量吸入,ICS,可有助于快速缓解喘息症状,对于非危及生命急性发作可部分替代全身用激素,22,雾化吸入布地奈德能快速控制,儿童哮喘急性发作,雾化吸入布地奈德具有快速平喘作用与全身用激素有协同作用,PEF change from baseline(L/Min),BUD:1mg,Placebo,Randomized,double-blind;n 25,5-15y,emergency visit,Methylprednison 1mg/kg(intramuscularly),nebulized salbuterol 3 d

17、oses(0.15mg/kg/dose),J Invest Allergol Clin Immunol,2005,15(3):197-200,0,1,0,20,30,40,50,60,70,80,23,雾化吸入布地奈德能快速控制,儿童哮喘急性发作,雾化吸入布地奈德具有快速平喘作用与全身用激素有协同作用,PEF change from baseline(L/Min),BUD:1mg,Placebo,Randomized,double-blind;n 25,5-15y,emergency visit,Methylprednison 1mg/kg(intramuscularly),nebulized

18、 salbuterol 3 doses(0.15mg/kg/dose),J Invest Allergol Clin Immunol,2005,15(3):197-200,0,1,0,20,30,40,50,60,70,80,雾化吸入足量皮质激素可有助于能快速缓解,喘息症状,24,Devidayal,er al.Acta Pediatr.1999,88,835-40,Nebulized BUD vs oral Prednisolone in acute asthma,Hospitalization rate(%),Oral Prednisolone,Nebulized,BUD,0,1,2,3,

19、4,5,6,Emergency room stay(h),Oral Prednisolone,Nebulized,BUD,(At 2h after completion of nebulization),高剂量、短间隔雾化吸入,BUD,（急诊室治疗）,具有快速平喘作用,非危及生命急性发作可部分替代全身用激素,25,喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫,不能讲话,衰竭状态,/,意识模糊,发绀、三凹征,呼吸浅弱、喘鸣音消失,呼吸频率及心率明显增快,SaO,2,90%,PEF33%,正常预计值,对,2,激动剂无反应,有潜在生命危险急性发作,Peter J Barnes,有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素,

20、26,Randomized,double-blind;n 25,5-15y,emergency visit,Methylprednison 1mg/kg(intramuscularly),nebulized salbuterol 3 doses(0.15mg/kg/dose),1h,雾化吸入布地奈德对,儿童哮喘急性发作的作用,J Invest Allergol Clin Immunol,2005,15(3):197-200,雾化吸入布地奈德具有快速平喘作用,与全身用激素有协同作用,PEF change from baseline(L/Min),BUD:1mg,Placebo,27,雾化吸入布地

21、奈德治疗儿童哮喘急性发作,普,米克令舒能快速有效缓解哮喘急性发作的症状,改善,肺功能(PEF、FEV,1,等,),非危及生命急性发作，大剂量普米克令舒可替代或部分替代全身用激素,危及生命急性发作，强调全身使用激素,28,病例,1,：王某某 男,12,岁,病史：,“,反复喘息,8,年，加重,3,天,”,该患儿自,4,岁起反复喘息发作，以,活动后及,“,感冒,”,后,加重,，,6,岁时在当地诊断为,“,哮喘,”,，反复发作时予以,“,头孢,”,抗炎，吸氧、静点,“,氨茶碱、地塞米松,”,等治疗,缓解后未予其他药物治疗，,每年约发作,4,5,次,近,3,天因劳累及,“,感冒,”,后喘息加重经上述治疗

22、仍不缓解，,故转入我院,.,体检：,呼吸,40,次,/,分钟，,脉搏,95,次,/,分，双肺呼吸音低，,可闻及明显哮鸣音，,心率,95,次,/,分，心音尚,腹软，肝右肋下未及。,既往史：,幼儿期患儿反复患湿疹，,3,岁后患过敏性鼻炎至今。,家族史：,其祖父有哮喘病史，父亲有荨麻疹。,29,哮喘急性发作,雾化吸入,2,受体激动剂（氧气驱动）,雾化吸入,足量,糖皮质激素,1 0,分钟观察,PEF/,临床,/SaO2,全身使用糖皮质激素,每,20,分钟雾化吸入,2,受体激动剂（氧气驱动）,联合用药,症状缓解 症状恶化,延长用药间歇,重症监护机械通气,30,Hospital stay(h),0 12

23、24 48 72 96,Clinical score,Ipratropium+fenoterol,Budesonide+fenoterol,(0.25mg,q6h),n:71,3-24m,acute wheezing admitted to hospital,Hydrocortisone 40mg/kg/d,inhaled fenoterol q4h,Sano F,et al.J Allergy Clin Immunol,2002,105:699-703,雾化吸入布地奈德对婴幼儿急性喘息的疗效,*,*,*,*,*,*,p0.01,(0.1mg,q6h),31,雾化吸入布地奈德对婴幼儿急性喘息的

24、疗效,0 72 96,Hospital stay(h),Admitted patients(%),*,*,*,p0.01,Sano F,et al.J Allergy Clin Immunol,2002,105:699-703,Ipratropium+fenoterol,Budesonide+fenoterol,(0.25mg,q6h),雾化吸入布地奈德与全身使用激素有协同作用,(0.1mg,q6h),n:71,3-24m,acute wheezing did not improved after 3 nebulized,2-agonist,admitted to hospital,previ

25、ous wheezing number:1.5,Hydrocortisone 40mg/kg/d,inhaled fenoterol q4h,32,雾化吸入,BUD,治疗,婴幼儿急性喘息,(,包括急性毛支炎）,高剂量雾化吸入,BUD,能有效控制婴幼儿急性喘息,全身用激素联用雾化吸入,BUD,具有协同作用,33,学龄前儿童反复喘息主要有两种临床表型,不伴有危险因素的发作性病毒诱发喘息,伴有危险因素的频繁喘息,父母有哮喘病史,患儿有变应性皮炎或变应性鼻炎,非感冒时喘息,患儿有变应原致敏的依据,（总,IgE,，变应原特异性,IgE),外周血,EOS4%,发展为持续性哮喘的危险因素：,34,At le

26、ast one wheezing episode,At least one wheezing episode,leading to hospitalisation,1-8w,9-16w,1-8w,1-16w,%of children,%of children,BUD,Placebo,1-23 months,Acute bhronchiolitis,admitted to hospital,Symptomatic treatment:nebulized bronchodilators and epinephrine,oxegen if SaO295%,Placebo:n 30;BUD:n 31,

27、0.5mg,bid,8w 0.25mg,bid,8w,雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防,Reijonen T,et al.Arch Pediatr Adolesc Med,1996,150:512-517,*,*,*,35,%of children,1 wheezing,episode,Hospitalization,for wheezing,With Atopy(n=12),Without Atopy(n=18),(Children in Placebo group),16w,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,No.of children,1 wheezing,episo

28、de,Hospitalization,for wheezing,BUD group,Placebo group,9-16w,(Children with atopy),雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防,Reijonen T,et al.Arch Pediatr Adolesc Med,1996,150:512-517,Atopy:a history of atopic dermatitis or allergy rhinitis,IgE144,g/L,83%,67%,33%,28%,急性毛支炎伴有特应症婴幼儿，强调急性期开始较长时间雾化吸入,BUD,36,0%,5%,10%,15

29、%,20%,25%,30%,35%,40%,A,组,B,组,C,组,对症治疗 布地奈德 布地奈德,(0.5mg,tid,7d)(0.5mg,bid,2m),37%,18%,12%,毛支炎患儿雾化吸入布地奈德对哮喘发生的影响,K,ajosaari et al.Pediatric Allergyand Immunology 2000;11(3):198-202,2,年随访,Atopy:physician dianosed eczema,at least one SPT positive combined with food allergy or dry and scaly skin,37,雾化吸入

30、布地奈德对毛支炎后反复喘息的预防,有效预防毛支炎后反复喘息及哮喘的发生,38,反复发作病毒诱发喘息,两次感染间歇期无症状,不伴有发展为持续性哮喘的危险因素,学龄前儿童发作性病毒诱发喘息,长期规律吸入,ICS,（,400,g/d,）维持治疗,发生,URTI,时短期高剂量吸入,ICS,治疗,治疗方案：,？,39,持续性气道炎症,感染后咳嗽,病毒：呼吸道合胞病毒，副流感病毒等,非典型病原体：肺炎支原体，肺炎衣原体,细菌：百日咳杆菌,相关病原体：,可能机制：,短暂性,BHR,咳嗽敏感性增高,40,Hospital stay(h),Placebo,BUD,雾化吸入布地奈德对儿童急性喉炎的疗效,Croup

31、 score,*,p 400,布地奈德,100,200 200,400 400,布地奈德令舒,250,500 500,1000 1000,氟替卡松,100,200 200,500 500,氟尼缩松,500,750 750,1250 1250,莫米地松,100,200 200,400 400,曲安米松,400,800 800,1200 1200,45,普米克令舒,用法与用量,哮喘长期控制治疗用量：,起始剂量,中重度,哮喘或减少口服糖皮质激素时的剂量,成人：一次,1-2mg,一天二次,儿童：一次,0.5-1mg,一天二次,维持剂量,维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量：,成人：一次,0.5-1mg,一天二次,儿童：一次,0.25-0.5mg,一天二次,*,详细内容参见药品说明书,普米克,令舒,布地奈德雾化混悬液,Pulmicort,Respules,如果发生哮喘急性加重，布地奈德每天用药次数和（或）总量需要增加,46,谢谢！,