内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景

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1、,*,单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,*,单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,,单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,*,,*,单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,*,,*,,内科学课件从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂发展前景,2000年前，中医药对药物相互作用的研究有其独特点,,单药的效应是有限的，一直倡导复方并且重视复方的配伍研究,,将中药配

2、伍的“七情”， 即单行、相须、相使、相恶、相畏、相杀、相反 ，以及“君、臣、佐、使” 作为药物组方的基本原则,背景,,,1964年我国开发成功复方降压制剂，为全球最早研究开发出的国家之一,,,我国先后共批准复方降压制剂30种左右，其中60%以上组方来自国外,,,FDA近20年批准了近80种复方制剂和组方,,强化药物相互作用是主要原因之一,,问题：为什么？,,,,WHO公告,全球有,1/7,的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药,,WHO评估,中国每年约有5000万人住院，其中至少有,250万,人是因,ADR,而住院，,50万,人是严重的ADR,每年约死亡,19万人,,,,,药物相互作用

3、的发生率,国外DI的发生率为％－％，平均有临床症状的药物相互作用发生率为％，主要为心血管和精神方面的药物,,,我国有作者报道对二级以上50家医院开药的处方进行调查，存在相互作用的处方占94%,,,药源性疾病％是可以避免的，而用药品种过多是产生药源性疾病的一个显著危险因素,,,联合用药数 (种),不良反应发生率 (%),2-5,4,6-10,10,11-15,28,16-20,54,联合用药种类数量和药物不良反应发生率,,,降压药物治疗模式的历史演进,序贯治疗(sequential monotherapy),,,阶梯治疗(stepped-care),,,联合治疗(Combination),,为什

4、么要联合治疗？,干预多种机制,个体遗传差异,添加/补充药理作用,改善依从性,降低剂量,,减少副作用,,药物相互作用（Drug Interaction）,定义：,同时或相继使用两种或两种以上药物时，其中一种药物其作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。,相互作用对,,(interaction pair) ：药效发生变化的药物称为目标药(object drug 或index drug)，引起这种变化的药物称为相互作用药(interacting drug)。,相互作用类别,：药剂学相互作用、药动学相互作用、药效学相互作用,,药物相互作用（二）,“合并用药、饮食因素或社会习

5、惯等引起了,药物药代动力和/或药效学改变,”,,,体外、体内的药物相互作用,,,体外的相互作用属药剂学或药物化学的研究范畴,,,体内的相互作用属临床药理学和临床药学的研究范畴,,给药,药物 溶解,药学时相,吸收,分布,靶部位（受体）,药物作 用,蓄积,生物转化（代 谢）,排泄,药代时相,临 床效应,毒 副作用,药效 时相,,吸 收,分 布,代 谢,排 泄,胃肠道pH值的影响,竞争蛋白结合部位,首过作用,尿液pH值的改变,胃肠运动的影响,改变肝组织血流量,酶促作用,主动分泌的改变,螯合作用,,酶抑作用,肾血流改变,离子交换树脂的影响,,,,吸附作用,,,,药物间的化学反应,,,,改变肠粘膜转运功

6、能,,,,食物对药物吸收和影响,,,,药代动力学相互作用,问题:现有药物说明书有关药动相互作用均为正常人数据,,药效学的相互作用,竞争受体,,敏感化现象,,神经递质的影响,,药理效应的协同、拮抗,,体内的药物相互作用远比体外隐蔽,,,长时间用药引起的相互作用易被人忽略,,,并用药物越多，不良反应的几率越高,,正常人与不同疾病人群不一,,,病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加,,体内药物相互作用的特点,,药物相互作用的流行病学,高风险人群,高风险药物,患慢性疾病的老年人,抗癫痫药物,长期用药人群,心血管系统的药物,多脏器功能障碍者,口服降糖药,接受多名医生治

7、疗的人,抗生素和抗病毒药,,消化系统用药,,80%患者需要联合降压药物治疗,单剂治疗,,(30%),两种药物联用,,(40%),3,种或3种以上,,药物联用,,(30%),高血压患者,达到目标血压的药物治疗,,,减少心血管疾病80%以上的策略,,这,是,Wald & Law,发表在 2003年,BMJ,上的文章题目，介绍复方制剂的概念,:,将6种药物合成1粒药,,,他汀类,,噻嗪类,,β,受体阻断剂,,ACE-I,阿司匹林,(75 mg),叶酸,(0.8 mg),(,每种药物一半剂量,),,联合降压治疗与单药治疗疗效对比,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,噻嗪利尿剂,

8、β-受体阻滞剂,ACEi,CCB,全部分类,1.04,,(0.88-1.20),1.00,,(0.76-1.24),1.16,,(0.93-1.39),1.01,,(0.90-1.12),添加另一种药物,,(平均标准剂量),同一种药物双倍剂量,,(从标准剂量到双倍剂量),收缩压额外下降的实际观察值与期望值的比率,0.89,,(0.69-1.09),0.19,,(0.08-0.30),0.23,,(0.12-0.34),0.2,,(0.14-0.28),0.37,,(0.29-0.45),0.22,,(0.19-0.25),42项研究荟萃分析,Wald DS, et al. Am J Med.

9、2009;122:290-300,.,,低剂量固定复方治疗的理论基础,Holzgreve H. Herz, 2003;28:725-732,,从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂,新的固定复方降压制剂为新的降压药物，,不是简单的联合用药,,,固定复方制剂的疗效不是简单的1+1,,,药物联合应用？还是选择固定复方制剂？,,,组方中的剂量差异决定了其是否强化初始治疗、提高依从性、减少副作用应用为主,,,组方中的种类差异决定了不同患者的强适应症,,剂量差异：,,,治疗剂量组成的复方——单药治疗效果不满意,,,,组方,种类差异,----,适应症调整,,,,固定复方最重要点：,低于最低有效剂量组成的复

10、方,,不同固定复方制剂的特点及使用原则,,,,降低剂量依赖性不良反应,,,,作为新的初始用药,低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂,,在高血压指南中的推荐组合,指南,推荐组合,,JNC 7 2003,,ACEI/,利尿剂,,,,-,贝那普利,,,HCTZ,(5/2.6,10/12.5,20/12.5,20/25),,-,卡托普利,/HCTZ(25/15,25/25,50/15,50/25),,-,依拉普利,/HCTZ(5/12.5,10/25),,-,耐偌普利,/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25),,-,莫西普利,/HCTZ(7.5/12.5,15/25),,-,喹那普利,/

11、HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25),ARB/,利尿剂,,,-,坎地沙坦,/HCTZ(16/12.5,32/12.5),,-,厄贝沙坦,/HCTZ(75/12.5,15012.5,，,,,300/12.5),,-,氯沙坦,/HCTZ(50/12.5,100/12.5),,-,替米沙坦,/HCTZ(40/12.5,80/12.5),,-,缬沙坦,/HCTZ,(80/12.5,160/12.5),,ACEI / CCB,、,β,受体阻滞剂,/,利尿剂、中枢作用药物,/,利尿剂、利尿剂,/,利尿剂,ESH/ESC 2007,,首选联合方案：,ACEI/HCTZ，ARB/HCTZ,，

12、 CCB/HCTZ，,CCB/ARB,，CCB/ ACEI， CCB/ β受体阻滞剂,,澳大利亚2008,最有效的联合治疗方案：,ACEI/HCTZ+ CCB,,其他联合治疗方案：,ACEI/ARB+,利尿剂,/ β,受体阻滞剂，利尿剂,+β,受体阻滞剂,,日本2009,,推荐方案：,ARB/ACEI+CCB, ARB/ACEI+利尿剂,,CCB/受体阻滞剂，CCB+β受体阻滞剂,,中国2005,利尿剂/ β受体阻滞剂,,利尿剂/ACEI,利尿剂/ARB,,CCB/ β受体阻滞剂,CCB/ARB, CCB/利尿剂,受体阻滞剂/ β受体阻滞剂,,单片复方制剂,,新的固定复方降压制剂,不是简单的联

13、合用药,,◆,（一）注册分类1、未在国内外上市销售的药品：…（5）新的复方制剂,,,◆,需要完成体外、体内的药物相互作用研究,,,,,,固定复方制剂的疗效不是简单的1+1,,敏感化现象,,,药理效应的协同、拮抗,,,常用心血管药物相互作用表,,中南大学出版社出版发行,中南大学湘雅三医院,,湖南省高血压研究中心,,监制,,与钙抗剂代谢有关的P450系统诱导剂和抑制剂,,CYP3A4,,,CYP2D6,,钙抗剂,诱导剂,抑制剂,钙抗剂,,诱导剂,抑制剂,硫氮草酮,,维拉帕米,,非洛地平,,西尼地平,,硝本地平,,尼群地平,苯妥英,,苯巴比妥,,巴比妥类,,利福平,,地塞米松,,环磷酰胺,,卡马西平

14、,,曲格列酮,,金丝桃,,乙醇,,酮康唑 ，伊曲康唑,,氟康唑，红霉素,,克拉霉素，三环抗抑郁药,奈法唑酮，万拉法辛,氟苯氧丙胺，氟西汀,舍曲林，环孢霉素A,他克莫司，，胺碘酮,咪达唑仑，,,西咪替丁,,西柚汁，他莫西芬,,蛋白酶抑制剂,,阿托伐他汀,,洛伐他汀,,辛伐他汀,,尼莫地平,,利福平,,苯巴比妥,,苯妥英,,曲格列酮,,卡马西平,,乙醇,部分抗心律失常药（奎尼丁，普罗帕酮，胺碘酮，氟卡尼）、抗高血压药（普萘洛物）、精神科用药及阿片类药物,,与氟伐他汀相互作用的药物较少,,,剂量差异：,,(1)治疗剂量组成的复方，常用于单药治,,疗效果不满意,,(2)低于最低有效剂量组成的复方,初始

15、,,治疗或对不良反应不能耐受的患者,,,,种类差异：,治疗的适应症不同,固定复方制剂的剂量和种类发展方向,,,亚治疗剂量组成的复方,其目的减少药物不良反应,增加依从性,,,多项指南推荐,将低剂量固定复方制剂作为高血压治疗的初始和一线用药,,低于最低治疗剂量单药组成的复方制剂,,,血压下降幅度(95%CI),,,½标准量: 标准量,,½标准量,标准量,2两倍标准量,差异比,收缩压(mmHg),,,,,噻嗪类,7.4 (6.6 to 8.3),9.2 (8.6 to 9.9),11.1 (10.2 to 12.0),20,受体阻滞剂,6.9 (6.1 to 7.8),8.5 (7.9 to 9.

16、0),10.0 (9.5 to 10.4),19,ACE-I,7.8 (7.1 to 8.6),10.3 (9.9 to 10.8),12.3 (11.7 to 12.8),24,ARB,5.9 (5.2 to 6.6),8.8 (8.3 to 9.2),11.7 (11.0 to 12.3),33,CCB,7.1 (6.8 to 7.5),9.1 (8.8 to 9.3),10.9 (10.7 to 11.2),22,平均降压幅度,7.1 (6.8 to 7.5),9.1 (8.8 to 9.3),10.9 (10.7 to 11.2),22,舒张压(mmHg),,,,,噻嗪类,3.7 (3

17、.2 to 4.2),4.4 (4.0 to 4.8),5.0 (4.4 to 5.7),16,受体阻滞剂,5.6 (5.0 to 6.2),6.7 (6.2 to 7.1),7.8 (7.1 to 8.4),16,ACE-I,3.7 (3.2 to 4.2),4.7 (4.4 to 5.0),5.7 (5.4 to 6.0,21,ARB,4.5 (4.2 to 4.8),5.7 (5.4 to 6.0),6.5 (6.2 to 6.8),21,CCB,3.9 (3.5 to 4.4),5.9 (5.6 to 6.2),7.9 (7.5 to 8.3),34,平均降压幅度,4.4 (4.2

18、to 4.6),5.5 (5.4 to 5.7),6.5 (6.3 to 6.7),20,分析354项随机试验比较不同药物不同剂量降压疗效的差异,bendroflumethazide 2.5 mg, atenolol 50 mg, lisinopril 10 mg, valsartan 80 mg, amlodipine 5 mg.,,,血压平均下降幅度（95%CI),,,,单药,两种药物联合,三种药物联合,收缩压(mmHg),6.7 (6.1 to 7.2),13.3 (12.4 to 14.1),19.9 (18.5 to 21.3）,舒张压(mmHg),3.7 (3.1 to 4.3）,

19、7.3 (6.2 to 8.3),10.7 (9.1 to 12.4),表,1/2,标准用药时，比较单药及联合用药的降压疗效,,*Reductions in blood pressure adjusted to a usual pretreatment blood pressure of 150/90 mm Hg, the,,average blood pressure in people aged 50-69 years who have a stroke or ischaemic heart disease event,,ASH关于降压联合治疗的立场申明,,Drug Combination

20、 in Hypertension：Recommendations,,Preferred,,Acceptable,Less effective,ACEI/diuretic,Β-blocker/diuretic,,ACEI/ARB,ARB/diuretic,,DHP-CCB/ Β-blocker,,ACEI/Β-blocker,ACEI/CCB,CCB/diuretic,,nonDHP-CCB/Β-blocker,Βblocker,,DRI/ARB,,Centrally acting agentnon/Β-blocker,,Thiazide/K,+,sparing diuretics,,,,ASH

21、 Writing Soc Hypertens.2010;4:42,,如何选择合适的联合治疗方案,,RASI+CCB,RASI+Diuretic,DM或代谢综合症,心力衰竭,血脂异常,外周水肿,冠心病或颈动脉AS狭窄,不耐受CCB,心绞痛,CKD,高尿酸血症,＞80岁老年人,,血管紧张素转换酶抑制剂+利尿剂,,药效学相互作用,,,1,）,盐敏感性高血压有调节型（肾素活性低）及非调节型（肾素活性增高或者正常），因此应考虑,利尿剂,+ACEI,,2,）利尿剂可以肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统激活，可能部分抵消利尿剂的降压作用,,,3,）压力机制与容量机制的双重阻断，协同降压,,药代动力学相互

22、作用,,无药代动力学相互作用,,1、贝那普利+氢氯噻嗪，，，20/25),,2、卡托普利+氢氯噻嗪(25/15，25/25，50/15，50/25),,3、依那普利+氢氯噻嗪，10/25),,4、赖诺普利+氢氯噻嗪， ，20/25),,5、培哚普利/吲达帕胺 (2/0.625),以ACEI类为主的复方降压药,（剂量单位：mg）,,,血管紧张素受体拮抗剂+利尿剂,药效学相互作用,,,1,）不同机制的双重阻断作用,,,2,）沙坦与氢氯噻嗪联用存在,敏感化现象,,,3,）氢氯噻嗪可轻度抑制碳酸酐酶的作用,,,增加尿,HCO3-,的排出,,,导致血尿酸水平升高，而氯沙坦的一价阴离子可抑制尿酸盐,/,阴

23、离子交换,,,增加尿酸盐的排泄,4,）氢氯噻嗪单用所致的不良反应低血钾,,,而氯沙坦通过抑制,RAAS,来阻止醛固酮分泌,,,药代动力学相互作用,,无药代动力学相互作用,,,,,1、氯沙坦钾+氢氯噻嗪，100/25),,2、厄贝沙坦+氢氯噻嗪（，，，,,300/25）,,3、替米沙坦+氢氯噻嗪，80/12.5),,4、缬沙坦+氢氯噻嗪，160/12.5),,5、坎地沙坦酯+氢氯噻嗪，32/12.5),,6、依普罗沙坦+氢氯噻嗪，600/25),,7、奥美沙坦+氢氯噻嗪，，40/25),以ARB类为主的复方降压药,,钙拮抗剂+血管紧张素转换酶抑制剂,,药效学相互作用,,,,1,）不同机制的双重阻

24、断作用,,,2,）二氢吡啶类,CCB,的舒血管特性能引起踝部水肿等不良反应，,ACEI,可以扩张静脉血管，减轻踝部水肿,;,,,,药代动力学相互作用,,无药代动力学相互作用,,,钙拮抗剂+血管紧张素受体拮抗剂,,药效学相互作用,,,1,）不同机制的双重阻断作用,,,2,）减轻二氢吡啶类,CCB,引起踝部水肿等不良反应,,,3,）,ARB,与,ACEI,相比，不良反应少和减少尿蛋白更具有优势,,,药代动力学相互作用,,无药代动力学相互作用,,,,钙拮抗剂+,β受体阻滞剂,,药效学相互作用,,,1,）氨氯地平的血管选择性强，而阿替洛尔的心脏选择性强，两者的药理作用互补性强。协同作用强，副作用减低,

25、,,2,）两种药物均为中长效药物，作用及代谢时间均很长，保证了降压作用的持续平稳,,,药代动力学相互作用,,,1,）两者的代谢途径没有明显的重叠部分,,,2,）氨氯地平在血中血浆蛋白结合率为,93,％，而阿替洛尔的血浆蛋白结合率低于,6-16%,,药效学的相互作用,,,,肾上腺素,β,受体部位竞争性地抑制儿茶酚胺的作用。利尿剂增加肾素分泌、升高血浆肾素活性的作用可被,β-,受体阻滞剂拮抗,,,增加降压疗效。两类药物对血脂和血糖代谢等不良反应,以肾上腺素受体阻断药为主的复方降压药,,,复方降压片（利血平，氢氯噻嗪，维生素B6，混旋泛酸钙，三硅酸镁，氯化钾，维生素B1，硫酸双肼屈嗪，盐酸异丙嗪）；

26、复方降压平片（利血平，利眠宁，氨苯喋啶，氢氯噻嗪，双肼达嗪），以及珍菊降压片等中西药复方降压制剂,,,,最佳剂量组合？药物相互作用？,以中枢作用药为主及中西药的复方降压药,,氨氯地平+盐酸贝那普利（，5/10，5/20，10/20，5/40，10/40）,,依那普利+非洛地平(5/5),,群多普利+维拉帕米(2/180，1/240，2/240，4/240),,依那普利+地尔硫卓（5/120，5/180）,,缬沙坦/氨氯地平（160/5）,钙拮抗剂+ ACEI或ARBs,强适应症广泛？,,以肾上腺素受体阻断药为主的复方降压药,,,,阿替洛尔+氯噻酮(50/25，100/25) Tenoretic

27、,,比索洛尔+氢氯噻嗪，，10/6.25) Ziac,,美托洛尔+氢氯噻嗪(50/25，100/25) Lopressor HCT,,纳多洛尔+氢氯噻嗪(40/5，80/5) Corzide,,噻吗洛尔+氢氯噻嗪(10/25) Timolid,,复哌嗪：哌唑嗪+氢氯噻嗪（1/5）,以利尿药为主的复方降压药,,,盐酸阿米洛利+氢氯噻嗪(5/50) Moduretic  螺内酯+氢氯噻嗪(25/25，50/50) Aldactone  氨苯蝶啶+氢氯噻嗪，50/25，75/50) Dyazide,,我国复方降压制剂,主要的组方搭配是中枢作用药与利尿剂,,,欧洲、美国等发达国家的复方降压制剂

28、虽然起步较晚,药物却相对较新,组方和剂型、剂量多样化,,,固定复方制剂新的概念,不单纯是简单的降压药物搭配,而是考虑到整个高血压的综合治疗（初始治疗、单药控制不佳，以及不同适应症等）,,,,,主效应（main effect）,,A药的主效应：,,比较（试验组1、试验组2）和（试验组3、试验组4）,,,B药的主效应：,,比较（试验组1、试验组3）和（试验组2、试验组4）,,A药,,B药,使用（a,1,）,安慰剂（a,2,）,使用（b,1,）,试验组1 （ a,1,b,1,）,试验组3（ a,2,b,1,）,安慰剂（b,2,）,试验组2（ a,1,b,2,）,试验组4（ a,2,b,2,）,,交互

29、效应（interaction）,,使用B药的前提下，A药的主效应：试验组1 - 试验组3,,不使用B药的前提下，A药的主效应：试验组2 - 试验组4,,,A药和B药的交互效应：,,比 较 （试验组1 - 试验组3）-（试验组2 - 试验组4),,（试验组1 - 试验组4）和（试验组2 - 试验组3）,,A药,,B药,使用（a,1,）,安慰剂（a,2,）,使用（b,1,）,试验组1 （ a,1,b,1,）,试验组3（ a,2,b,1,）,安慰剂（b,2,）,试验组2（ a,1,b,2,）,试验组4（ a,2,b,2,）,,安慰剂效应 (Placebo Effects),,药理

30、,,效应,安慰剂,,绝对效应,非特异性药物作用,非特异性疗效,自然恢复,无治疗,,,总效应,安慰剂,心理治疗有效率,可达30%以上,,不良反应暗示率,达到30%,,影响药物相互作用结果的因素,药物,,相互作用,,的临床结果,病人因素,药物使用,遗传,,疾病,,饮食/营养,,环境,,吸烟,,饮酒,剂量,,种类,,持续时间,,使用次数,,用药途径,,剂型,,高度可变性,,药物相互反应失误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Erro

31、r, 1990,防御,潜在失败,不良药物反应,,种属差异,,年龄差异与临床,,个体差异与临床,,疾病与药物代谢,,食物与药物代谢,,给药途径与药物代谢,,临床中的合并用药,药物代谢与临床意义,,,It is only when mathematics applied to it that a science is mature.,,,,,,,,,一种科学只有在成功地运用数学时，才达到臻于成熟的地步。,,-拉法格:,,《忆马克思》,定量药理学（Pharmacometrics）,,药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践,,综合数学模型用于华法林的剂量分析,美国的房颤患者人数达,250,万人，中国

32、房颤发生率约,455,万,,华法林作为预防房颤病人栓塞和心脏瓣膜置换术后的首选药物,,出血发生率介于,10-24%,之间，约,1.2-7%,的病人可发生严重而威胁生命的大出血；,,华法林剂量可相差,10-50,倍,,药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践,综合数学模型用于华法林的剂量分析,第一阶段：基因型预测起始剂量,CYP2C9,*1/*1,*1/*3,*3/*3,*1/*1,*1/*3,*3/*3,*1/*1,*1/*3,*3/*3,VKORC1,GG,GG,GG,GA,GA,GA,AA,AA,AA,推荐起始剂量(mg /天),5,3.75,3.75,3.75,2.5,2.5,2.5,1

33、.25,1.25,,药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践,综合数学模型用于华法林的剂量分析,第二阶段：综合数学模型预测起始剂量,,,VKORC1,基因多态性,-1639/3673 G>A,（,-28%,等位基因），体表面积（,+11%,每,平方米），,CYP2C9*3 (-33%,等位基因,),，,CYP2C9*2 (-19%,等位基因），年龄（,-7%,每十年），目标国际标准化比率（,+11%,每,个单位增长量），胺碘酮的使用（,-22%,），吸烟（,+10%,），种族（,-9%,），当前血栓形成（,+7%,）。,,药物基因组学与个体化治疗的临床转化与实践,,综合数学模型用于华法林的剂量

34、分析,,第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量,,,2,,理想抗高血压药物的条件,,科学的理论基础及选择性的作用机理,,简单的药代动力学,,持续的降压效果,,突出的安全性和耐受性,,优于目前其他降压药物治疗,,易于特殊人群的使用,,降压外的其他有利作用,,药物的,降压疗效,是核心,,,,药物,副作用、依从性,（即药物耐受性）,,,,服药的,简化和方便,,,治疗的,经济性,,-- 利用有利的药物相互作用,增加疗效,,-- 根据代谢酶被诱导或抑制的情况,增加,,或减少剂量,,-- 减少不良反应发生率,增加药物应用的,,依从性,,-- 强化循证医学证据,,-- 开发新药的重要途经,,,,,深入开

35、展药物相互作用的研究,,促进新的,固定复方降压制剂,合理应用,,肾移植术后高血压患者药物相互作用研究,,相关代谢酶基因多态性对降压疗效的影响,研究内容1,肾移植术后高血压定量药理模型,率先对,110,例肾移植后高血压患者的基因型进行了分析,,探讨了基因多态性对肾移植高血压患者氨氯地平的降压疗效影响,,Therapeutic effect of different genotype,分组,基因型,例数,显效+有效(例),无效(例),总有效率,CYP3A4*1G,GG,34,26,8,76.5%,,GA,26,19,7,73.1%,,AA,7,4,3,57.1%,MDR1 C3435T,CC,22

36、,15,7,68.2%,,TC,28,21,7,75.0%,,TT,17,13,4,76.5%,CYP3A5*3,AA,8,3,5,37.5%,,AG,31,20,11,64.5%,,GG,28,26,2,92.9%#,,不同降压药物治疗肾移植后高血压的差异,研究内容2,肾移植术后高血压定量药理模型,American J Cardiovascular Drugs. 2011,,药物相互作用对降压疗效及安全性的影响,,研究内容3,肾移植术后高血压定量药理模型,完成了健康受试者他克莫司对氨氯地平代谢影响的研究,Drug Metab Pharmacokinet. 2013,,药物相互作用对降压疗效及

37、安全性的影响,,研究内容3,肾移植术后高血压定量药理模型,氨氯地平与他克莫司相互作用的研究（一）,,建立了,肾移植高血压患者,他克莫司群体药动学模型,Pharmacogenetics and Genomics. 2013,,药物相互作用对降压疗效及安全性的影响,,研究内容3,肾移植术后高血压定量药理模型,氨氯地平与他克莫司相互作用的研究（二）,,建立肾移植高血压患者氨氯地平与他克莫司药物相互作用的定量模型,Pharmacogenetics and Genomics. 2013,预测值与权重残差的散点图（最终模型）,群体预测值与观测值散点图,,（最终模型）,,,相关药物药代及药效学研究,,相关生

38、物标志物与,,特殊人群治疗的关系,,特殊人群临床常规用药状况调查,,特殊人群,,血药浓度监测,生物标志物与特殊人群药物治疗的效应及风险研究,建立特殊人群治疗风险及策略的个体化治疗模型,生物标志物对特殊人群器官功能的评价意义,建立基于遗传、药物相互作用、肝肾功能状态等因素的定量药理模型,特殊人群治疗风险相关因素筛选,,基于大数据的特殊人群的用药评估关键技术成果,,Ya,-Ping,Zhang,Ming,-Gen,Lu,Dayue,Darrel,Duan,Ying,-Long,Liu,Meilin,,LiuYing,,Li,Ze,-Min,Kuang,Yao,,Lu,Xing,,Liu,Xiao-

39、Hui,,Li,Hong,Yuan*.Association Between High-density Lipoprotein Cholesterol and Renal Function in Elderly Hypertension: A Cross-sectional Study in Chinese,Volume 94, Number 14, April 2015:1-8.,,Hao,,Zhang,Lu,,Huang,Yuan-yuan,,Huang,Bin,,Yi,Qi,,Pei,Hong-yi,,Tan,Jie,,Huang,Ji,-shi,Liu,Hong,,Yuan,Guo,-

40、ping,of single-dose,morinidazole,in patients with severe renal,J,Clin,,Pharmacol,,Ther,. 2014 Feb;52(2):159-65.,,Xing Liu,，,Xinyao,Liu,，,Wei Huang,，,Sunnar,Leo,，,Ying Li,，,Meilin,Liu,，,Hong,Yuana,*.Evening -Versus Morning- Dosing Drug Therapy for Chronic Kidney Disease Patients with Hypertension: A

41、Systematic,Blood Press Res.2014;39:427-440,,Li Zhan-Zhan,，,Chen,Lizhang,，,Yuan Hong,，,Zhou Tao,，,Kuang,,between red blood cell distribution width and early-stage renal function damage in patients with essential,of Hypertension.2014;32(12):2450-2455.,,Ying,Li,Xiao-hui,,Li,Zhi-jun,,Huang,Guo,-ping,Yan

42、g,Guo,-gang,Zhang,Shuiping,,Zhao,Ying,,Guo,Shi-juan,,Lu,Jian-lin,,Ma,Fan-bo,,Meng,Ping,,Chen,Hong,Yuan*.A Randomized, Double Blind,,PlaceboControlled,, Multicenter Phase II Trial of,Allisartan,,Isoproxil,in Essential Hypertensive Population at Low-Medium Risk.,PLoS,One. 2015 Feb 18;10(2):e0117560.,,

43、张桂香,,,袁洪,,,阳国平,,,黄志军,. PXR* 1B,基因多态性与氨氯地平稳态谷浓度和降压疗效的相关性研究,.,中国临床药理学与治疗学,, 2010, 15( 10) : 1143- 1147.,发表的相关论文,特殊人群用药评估,,药物联合应用及相互作用对个体疗效的影响研究,,The curative effect of diltiaze and felodipine in the treatment of patients with kidney In: Proceedings of 6th Asian-Pacific congress of hypertension; Beijin

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45、, 2010, 30(8): 1021-1024,,氨氯地平为基础的不同用药方案治疗原发性高血压的疗效观察,.,现代医药卫生,, 2010 , 26 (19): 2883-2885,,Comparing Antihypertensive Effect and Plasma Cyclosporine A Concentration Between Amlodipine and Valsartan Regimen in Hypertensive Renal Transplant Patients with Cyclosporine A Therapy.,American Journal of Ca

46、rdiovascular Drugs,, in press,,Xiaocong,,Zuo,Yanan,,Zhou,Bikui,,Zhang,Yuan,Hong*.Effect of CYP3A5*3 polymorphism on pharmacokinetic drug interaction between,tacrolimus,and,Metabolism and,Pharmacokinetics,OCT,25 2013,28(5):398-405.,,Zuo,XC, Zhang BK,,Jia,SJ, Liu SK, Zhou LY, Li J, Zhang J, Dai LL, Ch

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48、.,药学学报,, 2012, 47 (7): 941-946.,,Hao,,Zhang,Lu,,Huang,Yuan-yuan,,Huang,Bin,,Yi,Qi,,Pei,Hong-yi,,Tan,Jie,,Huang,Ji,-shi,Liu,Hong,,Yuan,Guo,-ping,of single-dose,morinidazole,in patients with severe renal,J,Clin,,Pharmacol,,Ther,. 2014 Feb;52(2):159-65.,,Xiao-Cong,Zuo,, Bi-,Kui,Zhang, Ben-Mei Chen,,Sha

49、o,-Gang Liu,,Guo,-Ping Yang, Shi-Kun Liu,,Shao-Qian,Liu,,Zhi,-Jun Huang and Hong Yuan (Correspondence author). LC-ESI-MS Determination of,Flupentixol,in Human Plasma.,Chromatographia,, 2009, 69 (No. 3/4): 301-305.,,Zuo,XC, et,pharmacokinetic study of,tacrolimus,in Chinese adult renal transplant reci

50、pients. PLOS NEGLECT TROP D,（,in press,）,,袁洪,,,荆宁宁,,,黄志军,,,左笑丛,,,席兰艳,,,张桂香,,,李智,.,肾移植后高血压患者应用他克莫司血药浓度的影响因素研究,.,中华心血管病杂志,, 2011, 39(5): 292-293.,发表的相关论文,肾移植术后高血压定量药理模型,,时间,课题来源,课题名称,2011-2013,973前期专项,肾功能损害合并高血压患者降压药物疗效差异的遗传及定量药理学研究,2012-2014,国家自然科学基金,肾功能损害合并高血压患者优化降压方案的研究,2010-2012,高等学校博士学科点专项科研基金,肾移植后高血压人群中降压药物应用的PPK/PD模型研究,2012-2015,国家重大新药创制专项,重大疾病新药临床评价研究综合技术平台建设,2015-2020,科技基础性工作专项,重金属污染区人体镉等生物有效剂量与早期损害常数调查,承担的相关课题,肾移植术后高血压定量药理模型,,,,There is no safe drug, but safe doctor!,,PD,PK,,,,谢谢！,