糖尿病及降糖药物培训课件

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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,,‹#›,,单击此处编辑母版标题样式,,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖尿病及降糖药物,朝阳药房内训资料,糖尿病,糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。,分

2、型： 四种类型,1 型,5%,β,细胞破坏,2 型,90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足,特异型,2~3% 继发性,妊娠期 2% 妊娠中发生,,脂毒性与糖毒性作用环节,,肝糖输出,↑,,和,周边组织利,用糖能力,↓,,,,,,,,,,胰岛素分泌功能不全,胰岛素分泌,,↓,,,,,β,细胞功能损伤,,,胰岛素抵抗作用,组织对胰岛素反应,↓,,高血糖,血症,,1.基因,2.糖毒性,,,,,糖毒性,高胰岛素血症,,,,,,FFA,,↑,脂毒性,2型糖尿病的发病机理,,胰 岛 素 分 泌 减 少,肝 糖 生 成 增 加,肝 脏,高

3、血 糖 症,葡 萄 糖 摄 取 减 少,肌 肉,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II),Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,胰 腺,,,2,型糖尿病的发病及发展,:,,确诊： 三条标准,,mmol/L,重复一次,,mmol/L,重复一次,,OGTT 2mmol/L,调节异常（,IGR）：,,糖尿病前期（,prediabetes),,空腹血糖异常（,,糖耐

4、量减低（,IGT）：,OGTT 2h,血糖 7.8~11,mmol/L,,,评估病情：,HbA1c,和,FA,,糖化血红蛋白（,HbA1c）＜6%,,糖化白蛋白（果糖胺,FA）＜280μmol/L,胰岛素抵抗和心血管危险性,遗传,肥胖,老年,运动,，久坐,,胰岛素抵抗,,高胰岛素血症,血糖,,FFA,肝脏运动,,,-,细胞分泌胰岛素 ,FFA,,VLDL-C,,HDL-C ,平滑肌细胞,,LDL-,受体活性,,脂蛋白合成 ,肾上腺活性,,Na,+,潴留,,Ca,++,潴留 ,2,型糖尿病,脂蛋白血症,粥样硬化,高血压,J.Diabetes Complicat

5、ions 1998,；,2,：,110,危险因素和并发症,微血管病变,眼睛,肾脏,神经,大血管病变,缺血性心脏病,中风,周围血管病变,足,高血糖,高血压,血脂异常,凝血功能障碍,吸烟,治疗： 血糖目标水平,,一般人群 ＞70岁者,,空腹血糖,,餐后血糖,,糖化血红蛋白,＜6.5% ＜7.5%,治疗： 其他目标水平,,血压 130/80,mmHg,体重指数 ＜25,mmol/L,,,国际糖尿病联盟的代谢综合症定义,危险因子,,腹型肥胖*,男,女,甘油三酯,HDL-C,,男,女,血

6、压,空腹血糖,判定水平,,腰围,,>90 cm,> 80 cm, 150 mg/dL(1.7 mmol/L),,< 40 mg/dL(1.03 mmol/L),< 50 mg/dL(1.3 mmol/L), 130/85 mmHg,,100 mg/dL(5.6 mmol/L),*腰围根据人种定义,,,不同人种代谢综合症诊断的腰围定义,国家,/,人种 腰围,欧洲 男,,,94 cm,,女,,,80 cm,,南亚,男,,,90 cm,,女,,,80 cm,中国 男,,,90 cm,,女,,,80 cm,,日本 男,,,85 cm,,女,,,90 cm,,降糖药物,糖

7、尿病药物的分型,促胰岛素分泌剂,非磺脲类药物（格列奈类）：瑞格列奈,(,诺和龙,),那格列奈,(,唐力,),磺脲类药物:,第一代：甲苯磺丁脲（,D860）,氯磺丙脲,,第二代：格列本脲（优降糖）,,格列吡嗪（瑞易宁）,格列齐特（达美康,/,美吡达）,格列喹酮（糖适平）,,,第三代,:,格列美脲,(,亚莫利,),增加胰岛素敏感性,双胍类药物: 二甲双胍,(,格华止及,GENERICS),胰岛素增敏剂: 罗格列酮,(,文迪雅,),吡格列酮,(,艾汀,),葡萄糖苷酶抑制剂:,阿卡波糖,(,拜唐苹,/,卡博平,),伏格列波糖,(,倍欣,),胰岛素,诺和灵,甘舒霖,胰岛素释放促进剂,磺酰脲类,,第

8、一代产品,:,20,世纪,50,年代 甲苯磺丁脲,(D860),,第二代产品,:,20,世纪,80,年代 达美康、美呲达、优降糖,第三代产品：,亚莫力（格列美脲）,格列萘类：瑞格列奈,,,相 同,:,,作用机制,不 同,:,,药代动力学、副作用,第二代产品起效快、作用时间短,可经胆道排泄,,,轻度肾损害患者可使用,胰岛素释放促进剂的局限性,治 疗 失 效 率 高,:,原 发,10 ~ 15%,,继 发 每年,5 ~ 10%,,作 用 于 胰 腺,,,可 引 起,高 胰 岛 素 血 症 和 低 血 糖,与 其 他 药 物 作 用,,,可,增 加 低 血 糖 危 险,,增 加 体 重,没有对

9、心血管危险因素的保护作用,肝、肾 功 能 损 害 时 慎 用,严 重 内 科 和 外 科 应 激 状 态 时 治 疗 无 效,严 重 肾 衰 、儿童及,,妊 娠 时 禁 用,阿 卡 波 糖 特 点,,口服制剂,,,与每餐第一口饭同时服用,,机 制,:,,竞争性抑制小肠刷状缘,a,-,糖苷酶,降低肠道葡萄糖吸收,,特 点,:,,-,显著降低餐后血糖,,-,对胰岛素抵抗 、脂质水平和体重无影响,,-,不被吸收,,,肾衰患者可使用,阿 卡 波 糖 的 局 限 性,对降低空腹血糖无直接作用且疗效弱,降低,HbA1c,最大效应不超过％左右,胃肠道副反应发生率高且严重,:,发生率,

10、40 ~ 70%,,无长期临床观察证明其对长期并发症,及心血管病多重危险因素的益处,显著升高转氨酶,,,美国,FDA,规定每天使用不能 超过,600mg,18,岁以下患者、妊娠期、哺乳期妇女禁用,噻唑烷二酮类,(TZD) —,格列酮类,作用机制： 激活过氧化酶增殖活性受体,，提高肌肉,/,脂肪组织,对胰岛素敏感性,作用：,降低空腹血糖，餐后血糖；最大临床推荐剂量降低,HbA,1C,1.0 ~ 1.2%,,,脂代谢：,罗格列酮,(,文迪亚,) --- HDL,， 总胆固醇， ,LDL (,大而疏,LDL),；对甘油三酯作用与基线水平有关,匹格列酮,(,艾汀,) --- HDL,，甘油

11、三酯,与二甲双胍,(,格华止,),，磺酰脲类和胰岛素联合使用，疗 效增加,,主要不良反应：,钠水潴留，水肿，心衰,；肝毒性；体重增加,格华止,盐酸二甲双胍片,,生物利用度,50 ~ 60% ,,主要由小肠吸收,食物延缓其吸收,血 浓 度,最高峰值,1 ~ 2,,g/ml,血浆半衰期,1.5 ~ 4.9,小时,药学半衰期,二室分布（红细胞为第二储藏室），,17,小时,代 谢,不在肝脏代谢,清 除,12,小时内药物的,90%,以原形从肾脏,,,通过,肾小球滤过及肾小管分泌而清除,格华止的药代动力学特点,Stumvoll et al.,Lancet,2005,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖合成,胰岛素,糖摄取,脂肪分解,脂肪酸,血糖,,,,格华止,®,作用机制,,次要作用途径,,主要作用途径,,次要作用途径,,,,,,葡萄糖转运体,1,(GLUT1),葡萄糖转运体,4,(GLUT4),胰岛素受体底物,1,（,IRS1,）,,,,,磷酸烯醇丙酮酸,（,PEPCK,）,葡萄糖,-6-,磷酸酶,（,G6Pase,）,固醇调节元件结合蛋白,1,（,SREBP1,）,-,脂肪酸合酶（,FAS,）,-,乙酰辅酶,A,羧化酶,(ACC)1,激素敏感性脂肪酶,（,HSL,）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脂肪酸,葡萄糖,格华

13、止,®,AMPK,活性,甘油三酯,,,,格华止,®,作用机制,－－生化水平,,格华止,®,具有胰岛素增敏作用,UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865.,血浆胰岛素,0 2 4 6 8 10,磺脲类,胰岛素,饮食,格华止,糖化血红蛋白,,(,HbA,1C,),格华止,磺脲类,饮食,胰岛素,6,7,8,9,0,2,4,6,8,10,随机分组后时间,(,年,),中位,,% HbA,1C,,-50,-25,0,25,50,随机分组后时间,,(,(,年,),中位变化,,(pmol/L),格

14、华止,®,是唯一可以降低体重的口服降糖药,Ann Intern Med.,1999;131:281-303,UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-865,0 2 4 6 8 10,体重,二甲双胍,常规治疗,(,仅控制饮食,),格列苯脲,胰岛素,氯磺丙脲,-5,,0,,5,,10,随机化后时间,(,年,),平均改变,(kg),UKPDS:,二甲双胍对体重的作用,,均数,,,治疗时间,:,6,个

15、月,。,,,,体重,(kg),BMI (Kg/m,2,),总体脂,(L),总皮下脂肪,(L),腹部皮下脂肪,(L),内脏脂肪,(L),肌肉质量,,与基础状态,相比的改变,,,,,,,0,,与基础状态,相比的下降,%,,4%,4%,9%,7%,11%,15%,没有改变,P,值,,,,,,,,,NS,格华止,®,对体脂分布的作用,Kurukulasuriya R et al.,Diabetes.,1999;48:A315 (Abstract 1399.5).,格华止,®,使用剂量小结,,在,500 mg - 2550 mg/d,的剂量范围内有效,最小有效量：约,500 mg/d,最佳控制血糖效果：

16、,2000 mg/d,对肥胖患者有额外益处：,2550 mg/d,,胃 肠 道 反 应,,-,轻 度、短 暂、自 限,,-,与 食 物 同 服 可 减 轻,,维 生 素,B,12,,吸 收 减 少,,-,长 期 治 疗 产 生,,,无 显 著 临 床 意 义,,乳 酸 水 平 增 高,,-,轻 度 增 高,,,餐 后 明 显,,-,减 少 乳 酸 糖 异 生,,,但 不 增 加 骨 骼 肌 的 乳 酸 生 成,,-,伴 严 重 肾 功 能 不 全 可 导 致 乳 酸 中 毒,格 华 止 的 临 床 安 全 性,药物相关性不良反应,,Am J Med 1997; 103,（,6,）,: 491,

17、*,p <.05,格华止（任何剂量）与安慰剂比较,†,,消化道反应包括腹泻、恶心、消化不良,仅有,5%,的病人因治疗相关的不良事件而中止二甲双胍的治疗,,消化道反应与剂量无关,有不良反应的病人,,(%),格华止剂量,,(mg),安慰剂,(,n=79),15,13,500,(n=73),25,16,1000,(n=73),30,29,1500,(n=76),26,24,2000,(n=73),27,23,2500,(n=77),30,29,,,所有不良事件*,消化道反应*,†,,,二甲双胍积累造成的代谢性并发症,发生率很低,,,每年,0.003% ;,死亡率高,,,约,50%,,糖尿病合并其他内

18、科和外科问题时易发生,,-,肾功能不全,:,肾实质病变和肾灌注不足,,-,肝功能不全,:,乳酸清除能力受限,,特点,:,,二甲双胍浓度,>5ug/ml,,血乳酸水平,>5mmol/L,、血,PH,下降,乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适,体温不升、低血压、顽固性心动过缓,乳 酸 酸 中 毒,第一项表明可以在多种族高危（,IGT,）人群,中预防,2,型糖尿病发生的大规模临床试验,,由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究 院,(NIDDK),牵头,全美27个临床研究中心参与,格华止第二个里程碑意义的研究,,DPP (Diabetes Prevention Program),N Engl J M

19、ed 2002; 346: 393-403,分组：,,第,1,组：,改变生活方式，（低脂，锻炼,150,分钟,/,周 体重,,7,％。,第,2,组：,格华止治疗（,850mg,，一天两次）,第,3,组：,对照组，应用安慰剂药片,第,4,组：,接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗,格华止第二个里程碑意义的研究,,DPP (Diabetes Prevention Program),N Engl J Med 2002; 346: 393-403,Diabetes Prevention Program,0,,1,,2,,3,,4,0,10,20,30,40,安慰剂,(

20、n=1082),二甲双胍,(n=1073,,P,<0.001 vs,安慰剂,),糖尿病累积发生率,(%),危险性下降,二甲双胍：,31%,生活方式改变：,58%,强化生活方式改变,(n=1079,,P,<0.001 vs,安慰剂,),N Engl J Med 2002; 346: 393-403,,,,,,,,44%,,31%,,11%,,,,,,25 ~ 44,n = 1000,45 ~ 59,n = 586,,,60,n = 648,转为,2,型糖尿病患者数,(,人数,/1000,人,),,安慰剂,,格华止,,16,12,8,4,0,DPP,研究结果：格华止更有利于预防中青年,IG

21、T,患者转变为,T2DM,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,16,12,8,4,0,,,,,,,,,,,,,1.3%,,1.6%,,5.3%,9.0,8.8,7.6,8.9,14.3,7.0,22 ~ < 30,n = 1045,30 ~ < 35,n = 955,,,35,n = 1149,转为,2,型糖尿病患者数,(,人数,/1000,人,),,安慰剂,,格华止,BMI,DPP,研究结果：格华止更有利于预防超重,IGT,患者转变为,T2DM,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,DPP:,格华止停用后的疗效,,,,,,,,,,

22、,0,20,40,60,80,无糖尿病,糖尿病,无糖尿病,糖尿病,停药前,停药后,,格华止,,安慰剂,Modified on Diabetes Care 2003;,26:977,DPP,,结论,两种干预手段的耐受性与安全性均良好。,两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。,强化生活方式能降低糖尿病发生危险达,58%,,格华止能降低糖尿病发生危险达,31%.,格华止更适用于超重,及,青、中年,IGT,患者,格华止预防2型糖尿病发生的疗效稳定，可靠,N Engl J Med 2002; 346: 393-403,Diabetes Care 2003;,26:977,“将糖尿病发病每向后延缓,1,

23、年，意味着多得到了,1,年无痛苦、无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出，,DPP,的发现向遏制并最终逆转2型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步,”,,--,Dr. Allen Spiegel,DPP,研究负责人之一,,,国家糖尿病、消化和肾病研究所,(NIDDK),主任,,格华止第二个里程碑意义的研究,,DPP (Diabetes Prevention Program),格华止VS拜糖苹,格华止 拜糖苹,降糖 全面降糖 主要降餐后血糖,改善,IR,能

24、 不能,大血管保护 有 无,体重 维持或减轻 不改变,循证医学证据,UKPDS DPP MeRIA7 MeRIA41,STOP-NIDDM,IDF,指南中的地位,超重、肥胖 一线 三线,非超重、肥胖 一线

25、 一线,价格,,,拜唐苹联合用药的顺应性极差,UKPDS,显示,拜唐苹胃肠道副反应的发生率达40％,在,UKPDS,第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖的比例为51%和61%,,ADA,评价,因胃肠道不良反应而退出治疗的比例高,,,从,MeRIA,7,到,MeRIA,41,荟萃分析：,,阿卡波糖是否,真正,降低,2,型糖尿病患者的终点事件危险？,MeRIA,7,荟萃分析,对使用阿卡波糖治疗,2,型糖尿病患者的,7,项随机对照试验进行荟萃分析,采用,Cox,回归模型对心血管指标进行分析,主要终点：,1,）心血管事件的发病率和死亡 率,,2,）代谢指标：血糖

26、、胰岛素和血脂,3,）不良反应,,,Hanefeld M et al.,Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,阿卡波糖对2型糖尿病患者,心血管事件的影响,Cox,比例风险模型,,,,,,,,,,–,–,–,–,–,–,6,–,–,,,,,,,,,任一心血管事件,心血管死亡,卒中/脑血管意外,外周血管病变,心衰,血管再通术,,心肌梗死,心绞痛,P,值,95%,可信区间,危险系数,心血管事件,Hanefeld M et al.,Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,阿卡波糖是否,真的,降低糖尿病相关终点事件,？,MeRIA,41,荟萃分析

27、,背景（一）,不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（,AGI,）的重要性并未达成一致,荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会：,建议只有当其它降糖药物有禁忌症时，才使用,AGI,，并提供相应的文献支持,欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会：,推荐,AGI,作为糖尿病治疗的一线用药或与其它药物联合应用，但未提供相应的文献支持,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,,MeRIA7,研究结果显示阿卡波糖可降低,2,型糖尿病患者的心肌梗死危险,MeRIA,41,荟萃分析,对至少历时,12,周、使用,AGI,单药治疗的,41,项随

28、机、双盲、对照试验进行荟萃分析,采用,Meta-,分析方法对已有的,41,项研究结果进行系统评价和定量统计合并,主要终点：,1,）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡 率,2,）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂,3,）不良反应,,,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,,,P,＝,NS vs,安慰剂,糖尿病相关终点事件包括心肌梗死、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰,阿卡波糖对,2,型糖尿病患者终点事件的,发生率和死亡率无影响,Holman RR, et al. Diabetes Care. 1999;22(6):960-4,,阿卡

29、波糖用量超过,50mgtid,时，,降糖效果无改变,阿卡波糖用量（,tid,）,50mg,100mg,200mg,300mg,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,,阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性,,阿卡波糖用量（,tid,）,50mg,100mg,200mg,300mg,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,,阿卡波糖对,2,型糖尿病患者的血脂水平,无影响,血脂种类,药物影响,甘油三酯,降低＝,总胆固醇,HDL-C,无影响,无影响,LDL-C,

30、无影响,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,,MeRIA,41,荟萃分析,结论,阿卡波糖不能降低,2,型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率,阿卡波糖不能改善,2,型糖尿病患者的血脂异常,阿卡波糖用量超过,50mg,，,tid,时，其疗效无改变，不良反应明显增多,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,MeRIA,41,较,MeRIA,7,荟萃分析更客观,MeRIA,7,MeRIA,41,入选试验,41,项,联合检索权威的生物医学文献数据库,7,项,

31、包括医药公司内部资料,试验方法,单药和联用,其它降糖,药,单药治疗,调查偏倚,发表偏倚,无,有,有,无,混杂偏倚,有,无,Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63,Hanefeld M et al.,Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,ADA对各类降糖药物的药理作用评价,,药物 胰岛素分泌 肝糖输出 外周糖摄取,,磺酰脲类,,,,,,,二甲双胍,,,,,,,-,糖苷酶抑制剂,,,,,,,,罗格列酮,,,,,,,,胰岛素,,,,,,DIABETES CA

32、RE 2001, 24(S1),,格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药,心血管保护作用,循证医学证据,格华止,UKPDS 34,有,独立于降糖,α,–,糖苷酶抑制剂,不确定,格列酮类,磺脲类,无,待研究,无,格列奈类,待研究,无,口服降糖药,UKPDS 33,MeRIA,41,荟萃分析,IGT,的干预,STOP-NIDDM,研究,共,9,个国家,40,个研究中心参与,评价拜唐苹对,IGT,转变成,2,型糖尿病的延缓或预防作用,阿卡波糖在不同年龄的,IGT,患者中降低,2,型糖尿病进展危险程度比较,IGT,的干预,STOP-NIDDM,研究,格华止对中青年,IGT,的干预,包括白人

33、、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人,不同人群,IGT,的发病机制差异,格华止干预,IGT,从改善胰岛素抵抗入手,阿卡波糖干预,IGT,的效果来自对餐后高血糖的降低，,减少,,细胞功能衰竭的影响,格华止对,IGT,的干预更符合中青年,IGT,人群的发病机制,IGT,的干预,格华止，有效增加胰岛素敏感性,格华止VS文迪雅,格华止 文迪雅,降糖 全面降糖 降糖效果弱,,对餐后血糖无影响,大血管保护证据 充分

34、 不充分,体重 维持或减轻 增加,循证医学证据,UKPDS DPP PROactive,,IDF,指南中的地位,超重、肥胖 一线 三线,,不良反应 胃肠道不良反应 肝毒性 、水肿、心衰等,,,,罗格列酮作用局限,罗格列酮为胰岛素增敏剂,罗格列酮只局限性地增加脂肪组织对糖的利用,罗格列酮降糖机制有限,不能抑制肝糖输出, 不刺激胰岛素分泌,降糖作用有限,

35、文迪雅降糖作用差,,D,FPG (mg/,dL),60-70,59-78,38-48,,D,HbA,1,C,(%),,,,,,D,PPG (mg/dL),90-105,83,NA,Chiasson,J-L et al. Ann Intern,Med 1994; 121: 928-935,Lee AJ. Pharmacotherapy,1996; 16: 327-351.,Garber AJ et al. Am J,Med 1997; 103: 491-497,Data on file: Bayer; Bristol-Myers Squibb; Hoechst Marion Roussel;

36、 Novo Nordisk; Pfizer; Parke -Davis,磺脲类/瑞格列奈 二甲双胍 胰岛素增敏剂,(药物剂量不同而不同) 2000,mg/,天,文迪雅副反应令人担忧,全身性水肿,水钠储留、导致心衰,可能发生在任何服药的患者，包括健康志愿者,,,Actos prescribing information. Avandia prescribing information. Glucophage prescribing information.,潜在的肝毒性,肝毒性,类似结构的曲格列酮因肝毒性，导致肝功能衰竭（死亡或需肝移植），已被限定为二线用药,肝,酶(,SGPT),升高,目前无长期临床验证来排除此副反应,需定期检测肝功能（至少2月一次）,