作用于肾上腺素能受体药物

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1、单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,单击此处编辑母版标题样式,,82,,,,,,,单击此处编辑母版标题样式,,*,,*,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,,,*,作用于肾上腺素能受体药物,,受体的分类及效应（兴奋）,,α α,1,收缩平滑肌，增强心肌收缩力，,,增加自主活动；,升压、抗休

2、克,,α,2,(中枢α受体) 抑制心血管活动，,,抑制去甲肾上腺素、,,乙酰胆碱和胰岛素的释放；,降压,,,β β,1,增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌；,,,强心、抗休克,,β,2,扩张血管和支气管,子宫肌松弛；,,,平喘、改善微循环 、防止早产,,,,第一节 拟肾上腺素药物,,主要内容,内源性拟交感胺,,合成拟肾上腺素药,,拟肾上腺素药的构效关系,,第一节 拟肾上腺素药物,,拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics）,,拟交感胺（sympathomimetic amines）,,儿茶酚胺（catacholamines）,

3、分类（按作用方式）,,,直接作用药,肾上腺素受体激动剂,,,间接作用药 促进肾上腺素能神经末梢释放递质,,混合作用药 兼有直接和间接作用的药物,,,本书介绍直接作用药和混合作用药,一、内源性拟交感胺,,R,1,=OH, R,2,=CH,3,肾上腺素,,,,α、β受体激动剂；,,R,1,=OH, R,2,=H,去甲肾上腺素,,α受体激动剂；,,R,1,=R,2,=H,多巴胺,,,α、β受体激动剂；,,内源性拟交感胺的生物合成,,NE的生物合成、贮存、释放和摄取,,去甲肾上腺素的代谢,,内源性拟交感胺都不宜口服,二、合成拟肾上腺素药,,α受体激动剂,升压、抗休克,,,去氧肾上腺素、甲氧明、间

4、羟胺,,,α、β受体激动剂,升压、抗休克、平喘,,,肾上腺素、多巴胺、麻黄碱,,,β受体激动剂,,β(β,1,,β,2,)受体激动剂,强心、平喘,,异丙肾上腺素,,β,1,受体激动剂,强心,多巴酚丁胺,,β,2,受体激动剂,平喘,沙丁胺醇、克伦特罗,,重点药物,,肾上腺素,,盐酸麻黄碱,,沙丁胺醇,,,-和,b,-受体激动剂,肾上腺素,,Epinephrine,麻黄碱,,Ephedrine,,典型药物,一）肾上腺素Adrenaline,,副肾碱,,结构与命名,,（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚,,（R）-4-[1-Hydroxy-2-（methylamino）et

5、hyl]-1,2-benzenediol）,,光学活性,*,邻苯二酚,苯乙胺,结构特点,一）肾上腺素Adrenaline,,理化性质,,1,,还原性,,2,,酸碱性,,3,,消旋化,一）肾上腺素Adrenaline,,还原性,,邻苯二酚,,空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质,,–日光、热及微量金属离子能加速氧化,,–成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体,,水溶液露置空气及日光中，会氧化变色,,–加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化,,–储藏时应避光并避免与空气接触,,还原性,,肾上腺素红,棕色多聚体,氧化反应式,酸碱性,,消旋化,,水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化,,– 速度与pH有关

6、,,-在pH4以下，速度较快,,-水溶液应注意控制pH,,,消旋后活性降低,,–,药典控制旋光度,*,消旋化的反应式,,构型翻转,，,以,R-,构型为活性体,代谢,,作用,,同时具有较强的α和β受体的兴奋作用,,– 用于,过敏性休克,、心脏骤停和支气管哮喘的急救,,– 可制止鼻粘膜和牙龈出血,,– 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血,制剂,,􀂃,盐酸肾上腺素注射液,,􀂃 酒石酸肾上腺素注射液,,–,因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服,构效关系,,天然或合成药物均,,以,R构型为活性体,β-苯乙胺的结构骨架,,碳链增长或缩短均使作

7、用降低,光学异构体与受体结合,,R构型Adrenaline为左旋体,,– 活性比右旋体约强12倍,肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式,R构型Adrenaline为左旋体,,– 活性比右旋体约强12倍,（R)-Epinephrine的合成：手性拆分,酒石酸拆分,生物前体——多巴胺,,在体内,经过酶催化的,，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的,前药,,称生物前体前药，简称生物前体,多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一,,对心脏β1受体的激动作用较强,,用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克,,二）盐酸麻黄碱Ephedrine Hydrochloride,,麻黄素,,（

8、1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,,,,结构特点,,与肾上腺素类药物相比,,苯环上无酚羟基,α- 碳甲基,不受COMT的影响,,作用时间延长,空间位阻,,稳定性增加,,亦使活性降低,,中枢毒性增大,*,*,两个手性中心,光学异构体,,二个手性中心,，四个异构体,,（-）麻黄碱（Ephedrine）,,（＋）Ephedrine,,（-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine）,,（＋）Pseudoephedrine,,均具肾上腺素作用，但强度不同,,1R，2S（-）型活性强,,活性强,光学异构体,,麻黄碱,,（,-）Ephedrine 为1R，2S,,β-碳与去甲肾上腺素的R构型

9、相同,,左旋活性最强，为,临床主要药用异构体,R,R,S,伪麻黄碱,,（+）Pseodoephedrine（1S，2S）,,只有间接作用,,中枢副作用也较小,,􀁺,复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂,R,S,来源,,存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱,,1887年发现，1930年用于临床,,,生产方法,,– 从麻黄中分离提取,麻黄碱的制备,,目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。,麻黄碱的特殊管理,,麻黄碱是制造“冰毒”的前体,,,,冰毒：,甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、,去氧麻黄素,，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”，吸、贩毒者也称之为“冰”。该药小

10、剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂又有"大力丸"之称。,,麻黄碱的特殊管理,,2000年西药感冒药PPA危机,,,去甲麻黄碱，,,苯丙醇胺,,,P,henyl,p,ropanol,a,mine,PSE(伪麻黄碱),b-,受体激动剂,b,1,-受体,激动剂：,,主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作,强心药,。,,b,2,-受体,激动剂：,,舒张支气管平滑肌，临床主要用于,平喘,。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。,β-受体,,主要分布,β,1,在心脏,,β,2,在血管和支气管平滑肌,器官中同时存在β,1,和β,2,亚型,,–心房β,1,:β

11、,2,3:1,,–人的肺组织β,1,:β,2,3:7,选择性β,2,受体激动剂：,沙丁胺醇,,叔丁氨基,的作用：选择性,,沙丁胺醇作用特点,,选择性β,2,受体激动药,,–,扩张支气管作用明显,,较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久,,–,对心脏β,1,受体激动作用较弱,，,,增强心率的作用为Isoproterenol的1/7,,可口服,,选择性的意义,,用于平喘时，兴奋β2受体,,– 作为支气管扩张剂,,同时具有的对β1受体的兴奋作用有心脏毒性,,选择性β2受体激动剂可大大,降低和消除心脏毒性,,沙丁胺醇临床用途,,治疗支气管哮喘,,哮喘型支气管炎,,肺气肿患者的支气管痉挛等,,b,2,-受体

12、激动剂前药,比托特罗,,Bitolterol,可尔特罗,,Colterol,b,2,-受体激动剂沙美特罗（salmeterol）,b,2,-受体激动剂：,克仑特罗,瘦肉精,【,瘦肉精】———让食肉者得病,,2001年11月7日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的400多位市民。“河源毒猪肉事件”震惊国内。,,,,三、拟肾上腺素药物的构效关系,N上取代基,对,a,-和,b,-受体效应的相对强弱有显著影响。,,使,b,-效应增强最有效,的取代基为,异丙基、叔丁基和环戊基,。,,α ，β

13、,,β,肾上腺素,去甲肾上腺素,异丙肾上腺素,α,N上取代基对,a,-和,b,-受体效应的影响,,取代基逐渐增大， α受体效应减弱，β受体效应增强,,N-取代基作用的解释,在,β受体结合部位,，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基,,而,α,受体结合部位,没有这样的口袋,,取代基增大有助于,,和β受体的疏水键合，,,使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键,苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系,,拟肾上腺素药物小结,,1，重点药物,,肾上腺素　 结构、性质、作用、代谢、合成,,盐酸麻黄碱　结构、性质、作用、光学异构,,沙丁胺醇　结构、作用,,2，拟肾上腺素药物

14、的构效关系,,3,熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴胺、克伦特罗的结构、作用。,,第二节 抗肾上腺素药物,,肾上腺素受体拮抗剂,adrenergic receptor antagonists,非选择性,,-受体拮抗剂,,选择性,,1,-受体拮抗剂,,非选择性,b,-受体拮抗剂,,选择性,b,1,-受体拮抗剂,,重点药物——,盐酸普萘洛尔,,非选择性,,-受体拮抗剂,酚妥拉明,,Phentolamine,妥拉唑啉 Tolazoline,酚苄明,,Phenoxybenzamine,选择性,,1-受体拮抗剂,舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，,临

15、床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症,，降压时不引起反射性心动过速。,哌唑嗪 Prazosin,特拉唑嗪 Terazosin,多沙唑嗪 Doxazosin,选择性,,1-受体拮抗剂,特拉唑嗪,Terazosin,治疗高血压和良性前列腺增生症,β-受体拮抗剂分类,,非选择性β-受体拮抗剂,,对β,1,和β,2,-受体均产生拮抗作用,,普萘洛尔,,选择性β,1,受体拮抗剂,,阿替洛尔、美托洛尔,,非典型的β受体拮抗剂,,对,,和β受体产生拮抗作用,,,拉贝洛尔、塞利洛尔,,,,,非选择性,b,-受体拮抗剂,芳氧基丙醇胺,类基本结构,,,,,,对,b,1,、,b,2,-受体无选择性，在治疗心血管

16、疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等 ）,,因同时阻断,b,2,-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。,,普萘洛尔 Propranolol,,噻吗洛尔 Timolol,美替洛尔 Metipranolol,非选择性,b,-受体拮抗剂,,盐酸普萘洛尔,结构与化学名,,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐,,1-Isopropylamino-3-（1-naphthyl oxy）-2-propanolhydrochloride,氧代丙醇（仲醇）,仲胺,S异构体—左旋—活性强,,药用，外消旋体,结构特点,盐酸普萘洛尔,发现,1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有,α,和,

17、β,两种亚型。,,Black设想，对冠心病的治疗：,,增加冠脉流量,阻断交感神经，减少心肌耗氧量,盐酸普萘洛尔,异丙肾上腺素,是较强的β-受体兴奋剂,异丙肾上腺素 DCI 丙萘洛尔,1950年，发现,3，4-二氯异丙肾上腺素（DCI）,二氯特诺,发现,盐酸普萘洛尔,Pronethalol Propranalol,丙萘洛尔,普萘洛尔,次甲氧基,芳乙醇胺,芳氧丙醇胺,盐酸普萘洛尔,发现,理化性质,水溶液为弱酸性,,对光、酸不稳定,,在酸溶液中，侧链氧化分解,盐酸普萘洛尔,体内代谢,水解生成α-萘酚（,官能团反应,）,,再成葡

18、萄糖醛酸甙（,结合反应,）排出,,侧链氧化成羧基,盐酸普萘洛尔,作用,非选择性,β-受体阻滞剂 β,1,和β,2,受体拮抗作用,,抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常,,,副作用：,诱发哮喘,盐酸普萘洛尔,合成分析,盐酸普萘洛尔,合成路线,盐酸普萘洛尔,杂质,α-萘酚,,–未反应的,,–用对重氮苯磺酸盐出现橙红,,盐酸普萘洛尔,选择性,β,1,受体阻断剂,心房以β,1,为主，但同时含有1/4的β,2,受体,,降低药物的副作用,,– 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用,选择性,b,1,-受体拮抗剂,结构特征,4-取代苯氧丙醇胺,,4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）,,4-醚取代,,N上异丙基,,

19、美托洛尔 Metoprolol,,阿替洛尔 Atenolol,,比索洛尔 Bisoprolol,,苯氧丙醇胺,超短效,b,1,-受体拮抗剂,利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团,艾司洛尔 Esmolol,艾司洛尔,（,软药设计,）,,引入易代谢失活部分,,–芳基碳链末端有一甲酯,,–易被血浆脂酶水解,,–水解代谢物，,,仅微弱活性,超短效,b,1,-受体拮抗剂,b,-受体阻断剂的结构特点,芳氧基丙醇胺,的基本结构与,b,-,受体激动剂的,苯乙醇胺,一致,普萘洛尔,丙萘洛尔,普萘洛尔与丙萘洛尔重合,,b,-受体阻断剂的结构特点,对,芳环部分,的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。,苯环对位取代,的化合物，通常对,b,1,-,受体具有较好的选择性。,阿替洛尔,普萘洛尔,b,-受体阻断剂的结构特点,b,碳原子的手性,要求与,b,-,受体激动剂一致，芳氧丙醇胺类为,S-,构型，苯乙醇胺类为,R-,构型。,,,,优先基团顺序发生改变,而绝对构型是等同的,b,-受体阻断剂的结构特点,氨基上取代基,亦与,b,-,受体激动剂相似，常为仲胺结构，以,异丙基或叔丁基,取代效果较好，烷基碳原子数太少或,N,N-,双取代，常使活性下降,阿替 洛尔,普萘洛尔,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,,