络活喜爱心锦囊

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1、Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,48,,China CV workshop - v1.ppt,,Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,*,,,重视高血压，优选,CCB,,-,络活喜平

2、稳长效，更多获益,-,,,,1,络活喜的半衰期长达,35-50,小时,,能否隔天服一片,,,1,，,药品说明书中的给药间隔的设定是综合考虑给药量以及,需要维持的最小有效血药浓度,，根据药代动力学公式计算而得出；,,药品使用间隔时间是由,PK,（药代动力学）、,PD,（药效学）,共同来确定的，不能仅靠,PK,中的半衰期来确定给药间隔。,,2,，从药物分布来看，络活喜,表观分布容积大,，降压作用持久,,络活喜带有正电荷的氨基侧链，是络活喜分子大量存留在带负电荷的血管平滑肌细胞膜的脂质双分子层中，血中浓度很低（血透不影响）。,,,半衰期,= In2 ×,表观分布容积,/,清除率,,,表观分布容积,=

3、,剂量,/,血药浓度,,,络活喜表观分布容积达到,21L/Kg,，是目前所有,CCB,中最大的，而氨氯地平的清除率与,CCB,类相当,氨氯地平恒定一致的稳态药代动力学,参考文献：,Faulkner et al,1986.,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,由,28,名受试者测得的实际平均血药浓度（＋,SEM,）,－,14(,天,),血药浓度,,（,ng/ml),计算机模拟苯磺酸氨氯地平每天一次,5mg,,连续给药,14,天的血药浓度时间曲线,降压和缓，平稳，持久，连续等剂量服药时，药物需经过,4,～,5,个半衰期才能达

4、到稳态血药浓度，因此氨氯地平需要一周左右的时加你才能产生明显的降压作用。,,既往认为这种和缓的降压方式是络活喜的一个劣势，但研究表明，这种和缓降压可以带来,不兴奋交感神经，从而不增加心律,的好处，而且这种和缓的降压方式正好契合了目前国内外高血压指南推荐的血压达标在“,几周内逐渐降低至目标水平,”的要求。,,从而可以平稳控制血压，改善血压变异性，最终心脑获益的根本目标。,,,,用药方案建议：第一天服,10mg,络活喜，第一周每天加服,1,～,2,片,利尿剂,降压和缓的益处,多靶点做用，带来额外的临床获益,络活喜同时阻断,L-,型钙通道,和,N-,型钙通道,，大量研究表明阻断,L-,型钙通道是降压

5、作用的主要来源；,,作用于,N-,型钙通道的研究证据显示，能带来更多的临床获益。,,N-,型钙通道大量分布于交感神经末梢，阻断后调控交感神经活性,阻断去甲肾上腺素,，有效降压的同时,不增加心律,，具有,改善左心室肥厚和舒张功能,的证据；因此，络活喜被,FDA,唯一,批准可用于,重度心力衰竭,治疗的,CCB,,阻断,N-,型钙通道，可同时扩张入球,/,出球小动脉，,降低肾小球压,，从而带来更多的,肾脏保护,作用。,5,，在络活喜的大型研究回顾中，使用络活喜治疗会使健康志愿者的卧位和立位的血压,轻度下降,。,,,服药后,6,小时，,2.5mg,、,5mg,及,10 mg,治疗组与基线水平相比，其,

6、卧位舒张压,（,diastolic BP,，,DBP,）分别下降了,-4.9 mm Hg,、,-7.4 mm Hg,和,-7.8 mm Hg,。,立位舒张压,也分别相应下降了,-1.1mmHg,、,-4.8 mmHg,和,-8 mm Hg,。,,,服用上述任一剂量患者的脉搏和心电图,没有显著变化,4,。,从制剂工艺看络活喜,,苯磺酸增加了氨氯地平的水溶性，使得氨氯地平在生理条件下，能够,95%,以正电荷的形式存在，与带负电荷的细胞膜结合，大大提高了在细胞膜中的滞留时间，而不是穿膜而过。这是其他非离子型,CCB,药物所不具备的。,,,从药物吸收看络活喜,,络活喜属于平片制剂，口服后在胃内迅速崩解

7、，通常在小肠上段即完成其吸收过程，而缓释,/,控释主要位于小肠下段，结肠部位。,,,络活喜,VS,硝苯地平控释片,,,,,络活喜，真正的分子长效制剂,络活喜,~,缓释剂,/~,控释剂,本身分子长效,短效药物,+,,特殊剂型,疗效不受患者胃肠道功能和食物影响,,可以掰成两半服用,,疗效受患者胃肠道功能影响,,不可以掰开服用,+,=,,,,,络活喜，真正分子长效，日服一次，,24,小时平稳控制血压,.,络活喜的分子作用机制,苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷,,的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。,,络活喜平稳长效，源于其独特的分子结构,苯磺酸氨氯地平的

8、血浆半衰期长达,35-50,小时,,苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，与带负电荷的细胞膜结合，能,平稳持久,地发挥,阻滞,血管平滑肌细胞钙通道作用,,与硝苯地平控释片相比，络活喜平稳强效，作用持续,24,小时。,Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72,,,140,130,120,110,90,80,70,65,5,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,2,血压,(mmHg),一天中的时间点,,,络活喜,硝苯地平控释片,络活喜平稳降压,24h,，有效控制晨峰血压,,络活喜平稳长效，更有效控制晨峰血

9、压,与硝苯地平控释片相比，,络活喜显著降低清晨血压升高速率,硝苯地平,,控释片,,60mg QD,,n=20,清晨血压上升速度,(,mmHg/H),*,P<0.05 vs,治疗前,*,*,SBP,DBP,硝苯地平,,控释片,,60mg QD,,n=20,苯磺酸氨氯地平,,10mg QDn=20,Macchiarulo C. et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.,苯磺酸氨氯地平,,10mg QDn=20,,,,,,,,,,,降低心血管事件，,,络活喜优于硝苯地平控释片,络活喜更多降低心血管事件，证据一致,药物,大型临床研究,降低血压,降

10、低心梗风险,符合降压带来心脏获益规律,,ALLHAT,,ASCOT,,VALUE,优于对照组,优于对照组,,硝苯地平,,控释片,INSIGHT,,ACTION,优于对照组,劣于对照组,,,√,,,,,硝苯地平控释片降压显著增加心率,Poole-Wilson PA et al. Lancet 2004; 364: 849-57,0,1,2,3,4,5,6,Follow-up (years),Nifedipine,,Placebo,140,64,65,66,67,,,,mmHg,80,78,76,74,,135,130,125,b/min,Heart rate,SBP,p < 0.0001,p

11、< 0.0001,p < 0.0001,DBP,ACTION,,,,Beautiful,研究显示,:,,心率,>70,次,/,分显著增加心血管事件发生率,氨氯地平不增加心率证据一致,,大型临床,,研究,研究年份,人数,研究周期,与基线或对照组相比 心率变化,氨氯地平,PRAISE,1992,1,153,36,月,未,增加,,(vs,安慰剂,),,CAPE,1994,315,10,周,未,增加,,(vs,基线,),,ASCOT,2005,19,257,5.5,年,未,增加,,(69.3 vs,基线,71.2 bpm),硝苯地平控释片,ACTION,2004,7,665,4.9,年,增加,,(p<

12、0.0001 vs,安慰剂,),,,,最大的与,ARB,头对头研究,,VALUE,研究,:,,络活喜,±,利尿剂,vs.,,缬沙坦,±,利尿剂,,高血压联合治疗新证据,,ACCOMPLISH,研究,:,,络活喜,±ACEI vs.,,ACEI,±,利尿剂,众多大型研究一致证实：络活喜在联合治疗中的基础地位,,欧洲最大的高血压研究,:,,ASCOT,研究,:,,络活喜,±ACEI vs.,,β,阻滞剂,±,利尿剂,,络活喜安全性更好，使用更放心,,,硝苯地平,,控释片,绝对禁忌证,无,心源性休克,,服用利福平,,怀孕、哺乳妇女,络活喜无绝对禁忌证，患者使用更放心,Norvasc USPI.A

13、dlat CC USPI.PLENDIL (felodipine) USPI.,Norvasc USPI.Adlat CC USPI.PLENDIL (felodipine) USPI.,,拜新同中国说明书,,,硝苯地平控释片,有,,相,,互,,作,,用,,的,,药,,物,迄今无药物相互作用报道,,,,地高辛,,阿卡波糖*,,西咪替丁,,酮康唑,,伊曲康唑,,氟康唑,,苯巴比妥,,卡马西平,络活喜无药物相互作用，老年患者使用更放心,,CCB,产品说明书,,在,5,类降压药物中，,CCB,的常见不良反应是最轻微的,,络活喜在,CCB,类药物中不良反应发生率最低，仅为,3%,,络活喜安全性

14、好，是社区医生安全有效的选择,,,,,,络活喜,vs.,硝苯地平控释片,,,,3.,安全性更好,络活喜，更适合社区老年高血压的,CCB,1.,更平稳长效，有效控制晨峰血压,2.,不引起心率增加，降低事件证据一致,,络活喜,VS,非洛地平缓释片,,与非洛地平缓释片相比，络活喜更平稳降压,24h,与非洛地平缓释片相比，络活喜血药浓度变化更平稳,A. D. Bainbridge,.Eur Jain Pharmacal (1993) 45: 425-430,非洛地平缓释片血药浓度,(ng/ml),络活喜血药浓度,(ng/ml),时间,(,小时,),,,络活喜,5mg,非洛地平缓释片,10mg,络活喜有

15、效控制清晨血压，优于非洛地平缓释片,C. Macchiarulo et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.,患者随机接受络活喜,10mg QD (,N=20,),、非,洛,地平缓释片,10mg QD (,N=,15),治疗,络活喜,非洛地平缓释片,络活喜,非洛地平缓释片,清晨血压上升速率（,mmHg/H,）,*,*,收缩压,.,舒张压,.,7.77,9.01,5.07,9.05,5.8,8.59,3.83,7.23,2,3,4,5,6,7,8,9,10,治疗前 治疗后,*P<0.05 vs,基线,,,Jan O sterg

16、ren,et al.Am J Hypertens,1998;11:690–696.,络活喜平稳降压,24h,，有效控制夜间血压,与非洛地平缓释片比较氨氯地平更有效控制夜间,(23:00-06:00),血压,(,氨氯地平,—,非洛地平,),血压（,mmHg,）,-4.2,-2.7,P=0.026,P=0.019,收缩压,.,舒张压,.,,,络活喜血压控制率显著优于非洛地平缓释片,降压后,SPB,＜,140/90mmHg,的患者：络活喜组为,87%,，非洛地平组为,33%,LCDR Steven J . MILITARY MEDICINE. 168. 7:530. 2003,*,,P<0.000

17、1 vs,基线,0,20,40,60,80,100,13%,87%,25%,33%,络活喜,非洛地平缓释片,治疗前,治疗后,血压达标患者比例（,%,）,*,,络活喜更多降低心血管事件，证据一致,药物,大型临床研究,降低血压,降低心梗风险,符合降压带来心脏获益规律,,ALLHAT,,ASCOT,,VALUE,优于对照组,优于对照组,,非洛地平,,缓释片,STOP-2,劣于对照组,劣于对照组,,,√,,络活喜安全性更好，使用更放心,,,非洛地平,,缓释片,绝对禁忌证,无,失代偿性心衰,,急性心梗,,不稳定性心绞痛,,孕妇,络活喜无绝对禁忌证，社区患者使用更放心,Norvasc USPI.Adla

18、t CC USPI.PLENDIL (felodipine) USPI.,Norvasc USPI.Adlat CC USPI.PLENDIL (felodipine) USPI.,,拜新同中国说明书,,,非洛地平缓释片,有,,相,,互,,作,,用,,的,,药,,物,迄今无药物相互作用报道,,,,西咪替丁,,酮康唑,,伊曲康唑,,红霉素,,苯巴比妥,,卡马西平,络活喜无药物相互作用，老年患者使用更放心,,CCB,产品说明书,,在,5,类降压药物中，,CCB,的常见不良反应是最轻微的,,络活喜在,CCB,类药物中不良反应发生率最低，仅为,3%,,络活喜安全性好，是社区医生安全有效的选择,

19、,络活喜,VS,左旋氨氯地平,氨氯地平左右旋，一个也不能少,,手性在自然界中广泛存在,氨基酸 自然界中为,L,型,,核苷酸中的糖 自然界中为,D,型,,络活喜：左旋,+,右旋的消旋体,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,X.-P. Zhang et al.Journal of Cardiovascular Pharmacology.2002;39:208–214,降压,?,,右旋保护内皮功能，不容忽视,左,旋,氨氯地平,右,旋,氨氯地平,阻断,L-,型,Ca,2+,通道,促进内源,NO,释放,降压,保护血管内皮功能,,,,*,##,*P < 0.001 vs.

20、WKY. ##P < 0.001 vs. SHR.,研究证实：络活喜,®,有效促进,NO,释放,SHR,：自发性高血压大鼠组,(n=8),,WKY,：,,血压正常,Wistar-Kyoto,大鼠,(n=8)SHR+AM,：氨氯地平治疗组,(n=8),He X, Zhang HL et al.Clin Exp Pharmacol Physiol.,,2011 Feb 9. doi: 10.1111/j.1440-1681.2011.05495.x.,内皮功能障碍中起着发展和进展或高血压的发病机制的关键作用,,入选,8,周龄自发性高血压大鼠,(SHRs),，给予氨氯地平治疗,8,周,(10mg

21、/kg/,天,),,观察氨氯地平对自发性高血压大鼠对肠系膜动脉血管内皮功能障碍的影响,络活喜,®,能延缓颈动脉粥样硬化进展,0.02,0.03,0.01,0.00,-0.01,,络活喜,®,组,(n=417),安慰剂组,(n=408),颈动脉内膜中层厚度变化,(mm),P<0.007,-0.013,+0.033,,基线,-0.02,0.04,Pitt B,et al.Circulation. 2000;102(13):1503-10,多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验,,825,名血管造影证实“ 有症状的” 冠心病患者，血压正常,(SBP129.4mmHg,，,DBP78.8mmHg),,随机

22、给予络活喜,®,或安慰剂,5-10mg/,天治疗，随访,3,年,,,观察络活喜,®,对动脉粥样硬化进展的影响,,,1,、,Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214,,2,、,Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3,,苯磺酸,左,旋,氨氯地平,,阻断,L-,型,Ca,2+,通道,降 压,,,促进内源性,NO,释放,保护血管内皮功能,,减少心血管事件,,,苯磺酸,右,旋,氨氯地平,络活喜,®,有效降压同时保护内皮功能,C

23、urr Ther Res Clin Exp. 2010;71:1–29,,,4,周：,SAML,较,AML,降低平均,BP,差异,0.99 mmHg,，,P=0.007,8,周：,SAML,较,AML,降低平均,BP,无,统计学差异，,P=0.88,降压效果，络活喜,®,与左旋氨氯地平无差异,,左旋氨氯地平较消旋氨氯地平升高转氨酶,(AST, ALT),，,P=0.03,Curr Ther Res Clin Exp. 2010;71:1–29,左旋氨氯地平较络活喜,®,升高转氨酶,,,其他不良反应,,,左旋氨氯地平与络活喜无差异,头痛：无统计学差异，,RR=0,，,P=0.49,,脸部潮红：无

24、统计学差异，,RR=0.01,，,P=0.09,Curr Ther Res Clin Exp. 2010;71:1–29,,络活喜,vs.,左旋氨氯地平,,,1.,左旋降压,2.,右旋抗动脉硬化,,络活喜，,,更适合老年高血压的,CCB,络活喜简短处方资料,【,适 应 症,】,高血压；冠心病（慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛,,及经血管造影证实的冠心病）,,【,不良反应,】,患者对本品能很好耐受，副作用主要是头痛、水肿、疲劳、,,恶心、潮红和眩晕等,,【,禁 忌,】,对二氢吡啶类药物或本品中任何成份过敏的病人禁用,,,,,,,,（详细处方资料请参见产品说明书）,,请按医生处方购买和使用,,,,国药准字,H10950224,