北京大学临床流行病学第四章 临床研究常用设计方案

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1、单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,,*,单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,,*,临床流行病学,Clinical Epidemiology,,第四章 临床研究常用设计方案,,时景璞,,中国医科大学附属第一医院,,主要内容,第一节 概述,,第二节 随机对照试验,,第三节 临床研究其他试验性设计方案,,第四节 队列研究,,第五节 病例对照研究,,第六节 横断面研究,,第七节 病例分析和个案报道,2,第一节 概述,一、如何选择研究设计方案,,二、临床研究设计方

2、案的类型,3,二、临床研究设计方案的类型,（一）按方法学特征分类的临床研究方案,,（二）按研究内容分类的临床研究方案,4,（三）按因果联系强度分类的临床研究方案,二、临床研究设计方案的类型,5,二、临床研究设计方案的类型,6,二、临床研究设计方案的类型,7,两类和四个型，如下表所示,,所得结果的论证强度由,Ⅰ,～,Ⅳ,型逐渐减弱。,,第二节 随机对照试验,一、,RCT,的概念及意义,,二、,RCT,的设计模式,,三、,RCT,设计的关键点,,四、,RCT,的应用范围,,五、,RCT,资料的统计分析方法,,六、,RCT,设计方案的优点与不足,,七、,RCT,设计质量的评价标准,8,一、,RC

3、T,的概念及意义,的概念,,RCT,是按照正规随机方法，使每位研究对象（患者）有同等机会被分入试验组或对照组，试验组实施治疗措施（,intervention,），对照组给予对照措施或仅给予安慰剂（,placebo,），在相同条件下，应用客观效应指标，经一段时间随访观察后，比较两组的差别。,9,一、,RCT,的概念及意义,,在于控制研究的选择性偏倚和混杂偏倚，增加组间的可比性，经统计学处理可以获得可靠真实的结果。,RCT,的基本原则是随机、对照和盲法。,2.,随机的意义,10,二、,RCT,的设计模式,11,三、,RCT,设计的关键点,,（一）研究对象的代表性和可靠性,（二）随机,,（三）对照,

4、,（四）盲法,,,,,,12,四、,RCT,的应用范围,1,．临床治疗性或预防性研究,,应用,RCT,最多,,1,）探讨某一新药或新的治疗措施与安慰剂对照的结果差异，以评价试验药物的有效性及安全性,,2,）探讨某一新药或新的治疗措施与传统治疗措施的结果差异，以判定新的疗法能否提高疾病的治疗或预防效果,,3,）用于大样本、多中心的随机对照试验,13,四、,RCT,的应用范围,2,．,RCT,还可应用于疾病的,群体,预防和干预性研究,3,．在特定的条件下，随机对照试验也可以用于病因学因果关系的研究,14,五、,RCT,资料的统计分析方法,计数指标的比较分析中,，主要的指标包括治愈率、有效率、不良反

5、应发生率、病死率、病残率等。,,组件比较,：卡方检验,,选用等级指标,：,Ridit,分析,,考虑多种因素对结果的影响,：,Logistic,回归分析,,定量指标的比较分析中，,主要指标为算术均数、几何均数及中位数等,两组间的比较：,t,检验,多组间的比较：,方差分析,,五、,RCT,资料的统计分析方法,16,,如果不满足,t,检验和方差分析的条件：,秩和检验,,当考虑某一治疗性措施与结果的关系时：,可以做相关性分析,多因素分析的方法：,如多元线性回归，获得研究因素及其他因素对结果的贡献,,17,五、,RCT,资料的统计分析方法,五、,RCT,资料的统计分析方法,RCT,均为前瞻性研究，存在失

6、访是必然的。不同的失访率对研究结果的影响不同，目前被广泛应用的估计失访影响大小的方法是治疗意愿性分析（,intention to treat analysis , ITT,）,.,六、,RCT,设计方案的优点与不足,（一）,RCT,设计方案的优点,,,,1.,研究结果的真实性强,,,2.,可以有效的控制偏倚,,,3.,资料统计分析容易实施,,,4.,结果的外推性强,,19,六、,RCT,设计方案的优点与不足,（二）,RCT,设计方案的缺点,,,,1.,存在潜在的伦理学影响,,,2.,实施难度大,,,3.,样本代表性受限,,,4.,选择对照的局限性,七、,RCT,设计质量的评价标准,（一）样本量

7、是否合适？,,（二）是否是真正的随机对照试验？,,（三）是否对随机分组作了隐匿性处理？,,（四）是否为盲法的随机对照试验？,,（五）是否有正确、合适的诊断标准、纳,,入标准及排除标准？,,（六）是否应用合理的统计学方法？,,21,第三节 临床研究其他试验性设计方案,一、单病例随机对照试验（,N of 1 RCTs,）,,二、交叉对照试验（,cross-over design,，,COD,）,,三、前后对照试验（,before-after Trials BAT,）,,四、历史性对照试验（,historical controlled,,trial,，,HCT,）,,五、非随机对照试验（,non-

8、randomized,,controlled trial,，,NRCT,）,,六、序贯试验（,sequential trial,）,22,一、单病例随机对照试验,（一）单病例随机对照试验的概念及原理,,,单病例随机对照试验是指应用随机对照试验的原理，以单个病例自身作为对照，评价多种药物的有效性及安全性，以筛选出最适宜的药物。,,23,一、单病例随机对照试验,24,（二）单病例随机对照试验的设计模式,一、单病例随机对照试验,（三）单病例随机对照试验的应用条件：,,非自限性疾病，病情较稳定且需较长时间服药的慢性疾病，也适用于一些少见病、特殊病的治疗试验。,,（四）单病例随机对照试验的实施步骤,,（

9、五）单病例随机对照试验的优点与缺点,,1,．优点,结果有直接价值；短时间内从多种干预中选出最有效的方案；患者依从性高；可作为新药开发的前期试验。,,2,．缺点,基线不可比；外推性受限制,,25,一、单病例随机对照试验,（六）单病例随机对照试验的注意问题,,其随机分组的对象是药物或干预措施，而不是患者,,双盲是不可缺少的环节,,洗脱期的确定应合适,,试验所用药物应有起效快、停药后药效消失快的特点,,注意结论的外推性,二、交叉对照试验,（一）概念,,该设计方案分为两阶段。首先将全部研究对象随机分为甲、乙两组。在第一阶段甲组为试验组，乙组为对照组，分别采用试验和对照措施进行观察。此阶段研究结束后经过

10、一个休息时期（洗脱期），再进入第二阶段。,27,二、交叉对照试验,（二）,COD,的设计模式,28,二、交叉对照试验,（三）,COD,的应用条件和范围,,COD,主要用于慢性疾病治疗效果的观察,,（四）,COD,资料的统计分析方法,,,1,．定量资料的分析,t,检验、方差分析或秩和检验。,,,2.,定性资料的分析,卡方检验,,（五）,COD,的优点与缺点,,,1,．优点,除了具有,RCT,的一般优缺点外，还可消除个体差异的影响，增强组间可比性；节省研究样本。,,,2,．缺点,临床使用上的局限性,29,二、交叉对照试验,（六）,COD,的注意问题,,,1.,要确保两阶段实验结果的可比性,,,2.

11、,应在第一阶段处理措施的效应完全消失后再进行第二阶段的试验,,三、前后对照试验,（一）概念,,,前后对照试验（,before-after Trials,，,BAT,）是,RCT,的一种特殊类型。它是将同一受试对象在应用处理措施或者对照措施前后的观察指标进行对比研究。试验过程分为试验前、后相等的两个阶段。第一阶段使用对照措施，第二阶段应用试验性措施。试验结束时，将前后两阶段的观察效果进行比较。,31,三、前后对照试验,（二）设计模式,,,,N,,Ne,,E,1,,,,D,,E,2,,,D,,D,D,被研究的对象,,合格病例,,第一种,,措 施,,治疗时间,,洗脱期,,第二种,,措 施,,治疗

12、时间,,结,,果,,(2),,结,,果,,(1),,,前后对照研究的设计模式,32,（三）前后对照试验的应用及注意问题,,多用于慢性疾病、病程较长或是慢性复发性疾病的研究,,注意：,必须有至少两种的处理措施；实验前后两个阶段观察期或用药期必须相等；洗脱期要有明确的规定。,,（四）前后对照试验资料的统计分析方法,,,1,）前后对照试验定性资料结果的分析,,,2,）前后对照试验定量资料结果的分析,,,,33,三、前后对照试验,（五）前后对照试验的优、缺点,,,1.,优点,消除个体差异的影响,,所需样本量小，统计效率高,,,2.,缺点,如前后两阶段相隔太久，影响可比性,,研究病种范围受限,四、历史性

13、对照试验,（一）概念：,历史性对照试验是将现在患某病的患者作为试验组，对之采用新的干预措施。对照组不是在同时期确立的，而是将过去某一时期患同种病的病例作为对照组，这些患者患病时接受过传统疗法或某种干预措施，然后比较两组的结果以判断新的干预措施的疗效。,35,四、历史性对照试验,（二）设计模式,,,36,（三）历史性对照试验的条件和资料来源,,1.,以文献资料作对照,,2.,以不同时期与试验组疾病诊断相同的患者作为对照,,（四）历史性对照试验的结果分析与统计分析方法,,（五）历史性对照试验的优、缺点,,,1,．优点 提高患者依从性；节省研究敬畏和时间,,,2,．缺点 方案实施过程中存在较

14、大的偏倚影响,,（六）历史性对照试验的注意问题,,37,四、历史性对照试验,五、非随机对照试验（,NRCT,）,（一）非随机对照试验的概念及设计模式,,,非随机对照试验是指未按随机化原则将研究对象分组，而是由临床医师确定研究对象的分组或按不同地点加以分组，一组作为试验组，另一组作为对照组。经过一段时间观察后比较两组的疗效。,38,（二）非随机对照试验的优点与不足,,,,1,．优点,临床医师和患者均容易接受，研究工作容易进行。,,,,2,．缺点,两组基本的临床特点和主要预后因素可能分布不均衡，缺乏严格的可比性，使两组的结果产生偏差,,,,39,六、序贯试验（,sequential trial,）

15、,（一）序贯试验的概念,,序贯试验是在研究之前不规定样本量，而是随着试验进展情况而定。其试验设计是对现有样本按研究次序以个例或者对子展开试验及分析，后面的试验由上一步试验的结果决定。分析的结果一旦达到所规定的标准时，即可停止试验并做出结论。,,可以根据序贯试验图进行具体判定。,40,（二） 序贯试验的设计类型,,,质反应与量反应,,封闭型与开放型,,单向与双向,41,（三）序贯试验的优点与不足,,,,1.,优点 省时、 省力、 省样本,,,,,2.,缺点 仅适用于单指标的试验,,,,,,42,第四节 队列研究,,一、队列研究概述,,二、队列研究设计的主要内容,,三、资料的收集,,四

16、、资料分析,,五、队列研究的偏倚及其控制,,六、队列研究的优缺点,,43,一、队列研究概述,（一）队列研究的概念及模式,,,,概念：队列研究是指在“自然状态”下，根据某暴露因素的有无将选定的研究对象分为暴露组和非暴露组，随访观察两组疾病及预后结局（发病、治愈、药物反应、生存、死亡等）的差异，以验证暴露因素与研究疾病之间有无因果联系的观察分析方法。,44,设计模式,45,（二）队列研究的特点,属于观察性研究,,,需要设立对照组,,,随访中可获得暴露与疾病发生的动态情况,,,研究是由因及果的,,（三）队列研究方法的分类,,,前瞻性队列研究,,,历史性队列研究,,,双向队列研究,,,,,,47,二、

17、队列研究设计的主要内容,（一）研究对象的选择,,,研究对象的条件,,暴露组的选择,,非暴露组的选择,,暴露组与非暴露组的可比性,,48,（二）样本含量的确定,非暴露组发病率（,P,0,）：一般情况下常用一般人群发病率代替非暴露组发病率。,,该因素引起的相对危险度估计值。,,所希望达到的检验显著性水平（,α,）。,,所希望达到的检验把握度（,1-β,）：检验把握度也称检验效力，（,1-β,）越大，则需要的样本量也越大。,49,队列研究样本含量计算公式为：,,,式中,P,1,为暴露组发病率、,P,0,为非暴露组发病率。,,,,p,1,= RR×p,0,，,q,1,＝,1-p,1,，,q,0,,＝,

18、1-p,0,，,,＝,(p,0,-p,1,)∕2,， ＝,1-,,Z,α,和,Z,β,分别为与,α,、,β,值相对应的标准正态分布分位数，可以查表得到。,,50,,实例：,某医生采用队列研究的方法评价某药物预防脑卒中再发的效果，得知不用药者脑卒中的再发率为,23%,，估计,RR,值为，设,α=0.05 ,β=0.1,,问需要多少样本量？,51,已知：,Zα=1.96 Zβ=1.282 p,0,=0.23 q,0,,p,1,=RR×p,0,=0.5×0.23=0.115 q,1,=0.885,,=,（）,/2=0.173,,=1,－,,,）,/2=0.173

19、 =1,－,,,,,,,,52,代入公式：,,即用药组和非用药组各需要,153,例。考虑失访，,,须再加,10%,左右的样本量，两组各实际需要样本量约为,170,例。,53,（三）确定研究因素,,,（四）观察结局的确定,,,（五）追踪观察期间的确定,,,,,54,三、资料的收集,,收集的内容,,,研究结局的指标,,,因素的变动情况资料以及一些基线资料,55,四、资料分析,,病例,非病例,合计,发病率,暴 露 组,a,b,a+b=n,1,,a/n,1,,非暴露组,c,d,c+d=n,0,,c/n,0,合 计,a+c=m,1,,b+d=m,0,a+b+c+d=t,N,队列研

20、究资料归纳整理表,式中,a/n,1,和,c/n,0,分别为暴露组的发病率和非暴露组的发病率,根据统计分析的要求，资料一般整理成下表,56,（一）疾病发生（或死亡）频率的测量,测量疾病发生或死亡的指标,,1.,发病,(,死亡,),密度（,ID),,,指人群中发生的新病例与该人群中所有观察对象的观察时间总和之比。,,公式 ：,ID=I/ΣTi,,,式中,ID,为发病密度，,I,为观察期间发生的新病例数，,ΣΤi,为 每个观察对象的观察时间之和。,,发病密度的分母常用人时来表示。上述公式也可表示为：,ID=I/ΣPiTi,,57,计算暴露人年数,,,小样本暴露人年计算,,,,大样本暴露人年计算,,,

21、寿命表法计算人年,,,58,,暴露人年计算公式为：,,,L,X,＝,I,X,+1/2,（,N,X,－,D,X,－,W,X,）,,,I,X,+1,＝,I,X,+N,X,－,D,X,－,W,X,,,式中,L,x,为,X,时间内暴露人年数，,I,x,为,X,时间开时的人数，,Nx,为,X,时间内进入队列的人数，,Dx,为,X,时间内出现结局的人数，,Wx,为,X,时间内失访的人数。,,规定观察当年内进入队列的个人均作,1/2,人年计算，失访或出现结局的个人也作,1/2,人年计算。,59,2,．累积发病率,,,,累积发病率是指一定期间内在固定的人群中发生疾病的概率，即一定期间内在固定的人群中，发生该种

22、疾病的人所占的比率。,,,,用公式表示为：,CI=I/P×100%,,,,,式中,CI,为累积发病率，,I,为观察期间内发生的新病例数，,P,为观察人口数。,,,60,（二）因果联系强度指标的测量,,常用的因果联系强度指标：,,,相对危险度（,RR,）,,,归因危险度（,AR,）,,,归因危险度百分比,(AR%),,,61,1,．相对危险度,,,,,RR=CI,1,/CI,0,RR=ID,1,/ID,0,,意义：说明暴露组是非暴露组发病或死亡的多少倍。,,RR,＝,1,，说明暴露因素与疾病无联系。,,RR>1,，说明存在“正”的暴露与疾病联系，暴露因素是一种危险因素或有害因素。,,RR

23、说明存在“负”的暴露与疾病联系，暴露因素是一种保护性因素或有益因素。,62,RR,的可信限计算公式为,(Miettinen,法,),,,,式中,RR,L,为,RR,值的下限，,RR,U,为,RR,值的上 限，,RR,为相对危险度，,Z,为可信区间水平的正态离差值，计算,95%,可信区间时，,χ,2,为卡方值。,63,,实例：,在探讨血液中儿茶酚胺与冠心病之间联系的队列研究中，以高水平儿茶酚胺者为暴露组，低水平儿茶酚胺者为非暴露组。追踪观察,7,年后两组的累积发病率分别为,22%,和,9%,。,,,则：,RR=22%/9%=2.44,,说明高水平儿茶酚胺者患冠心病可能性是低水平儿茶酚胺者的倍，可

24、信限为,～,,。,64,2,．归因危险度,,,,归因危险度用暴露组发病密度（死亡密度）与非暴露组发病密度（死亡密度）之差或暴露组累积发病率（累积死亡率）与非暴露组累积发病率（累积死亡率）之差表示：,,AR=ID,1,- ID,0,（或,AR=CI,1,-CI,0,,）,,,,65,,归因危险度表示暴露于某因素者中完全由该因素所致的发病率，或者说明暴露组与非暴露组的发病差值特异地归因于暴露因素的程度。,,上例资料所计算的归因危险度为,13%.,,66,3,．归因危险度百分比,,,归因危险度百分比指暴露人群中由于暴露于某因素导致的发病或死亡占暴露者发病或死亡的百分比，即在暴露病例中疾病真正归因于暴

25、露的比例。其计算公式如下：,,,AR%=,（,ID1-ID0,）,/ID1×100%,,,或,AR%=,（,CI1-CI0,）,/CI1×100%,67,,,上例资料所计算的归因危险百分比为,59.1%,，说明高水平儿茶酚胺者中,59.1%,的冠心病是由高水平儿茶酚胺引起的。,,68,,（三）资料的统计分析,,,,以上例为例：暴露组（高儿茶酚胺组）的累积发病率为,22%,，非暴露组（低儿茶酚胺组）的累积发病率为,13%,，相对危险度为。儿茶酚胺与冠心病之间联系的显著性检验：,,,H,0,：,RR,＝,1,（儿茶酚胺与冠心病之间无联系）,,,H,1,：,RR≠1,（儿茶酚胺与冠心病之间有联系）,

26、,69,70,,上述结果表明，儿茶酚胺与冠心病之间有高度显著的联系。,,相对危险度的,95%,可信区间的估计：,,上述结果表明，相对危险度有,95%,可能在～之间。,,71,2,．发病密度资料的分析,,,实例：为探讨,X,光射线与乳腺癌之间的联系，选择因患肺结核反复接受,X,光透视检查的妇女为暴露组，同时选择患肺结核但接受,X,光透视很少的妇女为非暴露组，然后追踪观察两组乳腺癌的发生情况。随访结果见下表。,72,,暴露组,非暴露组,合计,乳腺癌（随访中发病）,41,,（,a,）,15,,（,b,）,56,,（,M,1,）,人年数（随访人年数）,28010,,（,N,1,）,19017,,（,N

27、,0,）,47027,,（,T,）,暴露组与非暴露的乳腺癌发病密度比较,73,（,1,）发病密度的计算,,暴露组乳腺癌,ID,1,= I/PT = 41/28010 = 1.46‰/,人年,,非暴露组乳腺癌,ID,0,= I/PT = 15/19017 = 0.79‰/,人年,,,（,2,）相对危险度的计算,,RR=ID,1,/ID,0,=1.46‰÷0.79‰ =1.86,74,（,3,）,,X,光射线与乳腺癌之间联系的显著性检验采用计 分检验法,,H,0,：,RR,＝,1,,H,1,：,RR≠1,,,从标准正态分布表查，,P,＝,,上述结果说明,X,光线与乳腺癌之间有显著性联系。,75,（

28、,4,）,95%,可信区间的估计,,上述结果说明，相对危险度有,95%,可能在,,～之间。,76,五、队列研究的偏倚及其控制,选择性偏倚,,,,失访偏倚,,,,测量偏倚,,,,混杂偏倚,,,,77,六、队列研究的优缺点,,优点,,可直接得到,RR,和,AR,等指标，分析暴露于疾病之间的关系。,,偏倚较小，循证证据级别高。,,采用前瞻性研究设计。,,收集资料可以采用客观统一的方式实施。,,,,,78,缺点,,需要较多的人力物力,,随访时间长，容易失访,,改变暴露因素后容易产生偏倚,,难以保证除干预措施以外的其他条件基本相同,,不使用少见病的研究,第五节 病例对照研究,一、病例对照研究概述,,二、

29、病例对照研究设计的主要内容,,,三、数据资料的整理分析,,四、病例对照研究的偏倚及其控制,,,五、优缺点,,六、病例对照研究的衍生类型,80,一、,病例对照研究概述,1.,病例对照研究的定义和模式：,,,定义：以现在确诊的患某特定疾病的患者作为病例，以未患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问调查，实验室检查等方法，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。,81,,病例对照研究的模式：,82,,属于观察性研究，不是试验性研究,,需要设立对照组,,是由“果”到“因”的研究,,不能明确证明而只

30、能提示疾病与暴露是否存在因果关系,,,2.,病例对照研究的特点,83,,按研究目的分类,,探索性研究,,验证性研究,,按研究形式分类,,成组研究 群体匹配,,配比研究,,个体匹配,,,3.,病例对照研究的类型,84,4.,病例对照研究的用途,评价干预措施的效果,,研究药物不良反应,,用于疾病预后评价,,探索疾病的可疑危险因素,,进一步验证某个或某几个病因假说,,二、病例对照研究设计的主要内容,（一）研究对象的选择,,,,1,．病例的选择和来源,,,,2,．对照的选择和来源,,,86,（二）样本含量的确定,,影响病例对照研究样本量估计的四个因素,,1,．人群中暴露于该研究因素的暴露比例,p,

31、0,,,2,．与该研究因素有关的相对危险度（,RR,）,,或暴露的比值比（,odds ratio,，,OR,）的估计,,3,．第一类误差的概率,(,,),,4,．第二类误差的概率,(,,),，（,1-,,）为把握度，,,往往取,90%,或,80%,87,样本量的计算：,,,成组资料样本量计算公式：,,,z,ɑ,为显著性水平,,相应的标准正态差；,z,,为,,相应的标准正态差。,z,ɑ,和,z,,可通过查正态分布的分位数表获得。,88,,查表法：,病例对照研究样本量（,,＝（双侧），,,＝）,OR,p,0,,,,,,,,,,0.01,0.05,0.1,0.2,0.4,0.5,0

32、.6,0.8,0.9,0.1,1420,279,137,66,31,24,20,18,23,0.5,6323,1286,658,347,203,182,176,229,378,2.0,3206,689,378,229,176,182,203,347,658,3.0,1074,236,133,85,71,77,89,163,319,4.0,599,134,77,51,46,51,61,117,232,5.0,406,92,54,37,35,40,48,96,194,10.0,150,36,23,18,20,24,31,66,137,20.0,56,18,12,11,14,18,24,54,115

33、,89,首先要明确调查因素的数量,,对研究因素的暴露要有明确规定，要尽可能地采取国际或国内统一的标准,,对暴露因素进行定量或分级可以探讨暴露因素与疾病之间的剂量反应关系,,90,（三）暴露因素的确定及收集,三、数据资料的整理分析,（一）资料的整理,,（二）数据的分析,,,1,．描述性统计,,,2,．推断性统计,,非配比病例对照研究资料的分析,,暴露因素分级资料分析,,,1:1,配对资料的分析,,分层资料分析,,91,,例：为了研究脂质代谢异常与冠心病,(CHD),的关系进行了病例对照研究。选择,84,名冠心病患者为病例组，对照包括医院对照,87,例，健康体检,76,例。检查他们血清中低密度脂蛋

34、白水平，调查结果如下：,非配比病例对照研究资料的分析,92,暴露情况,病例组,对照组,合计,低密度脂蛋白高,41(a),33(b),74(n,1,),低密度脂蛋白正常,43(c),130(d),173(n,0,),合计,84(m,1,),163(m,0,),247,93,1,）比值比（,OR,）：,,,,,,,反映具有高水平低密度脂蛋白者发生冠心病危险性为低密度脂蛋白正常者的倍。,,94,2,）低密度脂蛋白异常增高与冠心病之间联系的显著性检验,,,H,0,：低密度脂蛋白异常增高与冠心病之间无联系。,,H,1,：低密度脂蛋白异常增高与冠心病之间有联系。,,显著性水平。,,,,95,,,P,值小于

35、，拒绝,H,0,,，说明低密度脂蛋白异常增高与冠心病之间有高度显著的统计学联系。,,,因自由度,ν,＝,1,,。,96,3,）比值比可信区间的估计,,,,,本例,95%,可信区间范围：,OR,上限为，下限为,2.02,，说明总体比值比有,95,％可能在～之间。提示异常升高的低密度脂蛋白很可能与冠心病的发生有关。,,,97,例如男性吸烟量与肺癌的关系分析步骤：,,,1,）将收集到的暴露因素资料根据暴露因素的分级归纳整理成表 。,,,,暴露因素分级资料分析 ：,,98,,每日吸烟支数,,,,合计,,0,1,－,5,－,15,－,,病例,2(c),33(a,1,),250(a,2,),364(a,3

36、,),649,对照,27(d),55(b,1,),293(b,2,),274(b,3,),649,合计,29,88,543,638,1298,OR,1.0,8.10,11.52,17.93,,99,2,）计算各级的,OR,值,,计算各分级的,OR,值时，通常以不暴露或低水平的暴露作参考值。本例则以每日吸烟,0,支作为参考值为,1,。其他各级比值比为：,,每日吸烟,1,～,4,支的比值比,,,100,每日吸烟,5,～,10,支的比值比,,,,每日吸烟,15,支以上的比值比,,101,3,）对列联表内数据行卡方检验,,,利用公式,χ,2,=[(,Σ,A,2,/,n,R,,n,C,)-1]t,，,计

37、算得,,χ,2,，自由度,ν=3,，。,102,1:1,配对资料的分析,例如：为探讨口服阿司匹林对脑梗塞复发的影响，按,1:1,配对进行了一项病例对照研究。将某医院一年中治愈出院后又复发的脑梗塞患者作为“病例”，以同期出院但未复发脑梗塞患者作为“对照”，调查他们出院后阿司匹林的应用情况。共,179,对病例与对照。,,103,1,）画出分析的表格,,口服阿司匹林与脑梗塞复发联系的调查结果,脑梗塞未复发,脑梗塞复发,,对子数合计,,用药,未用药,,用药,20(a),114(b),134,未用药,26(c),19(d),45,对子数合计,46,133,179,104,2,）比值比（,OR,）的估计,

38、,,1∶1,配比的病例对照研究中，比值比为病例有暴露史而对照无暴露史的对子数与对照有暴露史而病例无暴露史的对子数之比。,,,OR,＝,c/b,,本例比值比，结果说明，口服阿司匹林与脑梗塞复发之间的联系强度为，是一个保护因素，说明口服阿司匹林可以减少脑梗死的复发。,105,3,）口服阿司匹林与脑梗死复发之间联系的显著性检验,,,H0,：口服阿司匹林与脑梗死复发之间无联系。即,OR,＝,1,。,,H1,：口服阿司匹林与脑梗死复发之间有联系。即,OR≠1,。,,106,4,）,OR,值的,95%,可信区间的计算,,上述结果说明，本例的总体比值比有,95%,的可能在至之间。,107,上述结果表明，口服

39、阿司匹林与脑梗死复发之间有高度显著的联系。,,,在,1:1,配比的病例对照研究中，当,b,＋,c<40,时用连续性校正公式检验暴露因素与疾病之间的联系。,,该公式为：,,108,分层资料分析,将按可能的混杂因素分层，分析暴露因素与疾病间的危险度。,,暴露史,,i,层,,病 例,,对 照,,合 计,有,,无,,a,i,b,i,N,1i,,c,i,d,i,N,0i,合 计,,M,1i,M,0i,T,i,,病例对照研究分层资料归纳表,109,计算步骤包括：,,计算各层单个四格表的,OR,值 。,,计算总的,OR,值：当各层的,OR,值接近时， 可计算总的,OR,值，即各层,OR,合并的,OR,值

40、。,,计算总的,,2,值 。,,估计总,OR,值,95%,的可信区间 。,110,四、病例对照研究的偏倚及其控制,常见的偏倚：,,选择性偏倚,,信息偏倚,,混杂偏倚,,控制和防止偏倚的办法是：,,在研究的三个阶段，即设计阶段、收集资料阶段和资料分析阶段分别控制可能出现的偏倚。,,111,五、病例对照研究优缺点,,112,优点,,适用于罕见病的研究,,省钱，省力，易于实施,,应用范围非常广泛,缺点,,不适用于人群中暴露比例很低因素的研究,,偏倚较大,,不能判断暴露与疾病的时序关系,六、病例对照研究的衍生类型,（一）巢式病例对照研究,,巢式病例对照研究又称嵌入式病例对照研究，套叠式病例对照研究，

41、队列内病例对照研究。是在一个队列基础上的病例对照研究或队列研究与病例对照研究结合的设计形式。,,,114,（二）病例,-,队列研究,,病例,-,队列研究是在队列建立后，以随机抽样或分层随机抽样从队列中抽出一个有代表性的子队列作为对照，以后无论进行哪项研究均以此组为对照；如果全队列数量不大，也可以队列中未发患者群为对照组，解决对照的代表性和重复选取对照的麻烦。,115,（三）病例,-,病例研究,,病例,-,病例研究也称作病例系列研究,(case series study),，该类型属于无对照病例研究。病例,-,病例研究是不用专门设立对照组，而是通过对不同基因型病例危险因素暴露史的对比分析，来研究

42、疾病的遗传与环境的交互作用。,,116,第六节 横断面研究,,一、横断面研究的种类,,二、横断面调查的实施步骤,,三、资料的分析方法,,四、横断面调查常见的偏倚及其防止,,117,一、横断面研究的种类,（一）普查,(census),,（二）抽样调查,(sampling survey),,1,．抽样方法,,单纯随机抽样,,系统抽样,,分层抽样,,整群抽样,,多级抽样,,按容量比例概率抽样,,,,118,2,．样本量的估计,,横断面调查样本量的确定受下述几个因素的影响：,,患病率,,容许误差,(d ),,,显著性水平,（,,）,,,变异,程度,,119,1,）对均数做抽样调查时的样本量公式：,,

43、,,,n = (,t,,s/d,),2,,,式中,s,为样本标准差，,t,,为,t,分布中,,值确定后的,u,值，,d,为容许误差。,,例：拟调查中学生血糖含量，估计标准差为,1g/dl,，希望容许误差,d,不超过，，问需调查多少人？,,,n=,（）,2,=96,,（人）,,即需要调查,96,人。,120,2,）对率做抽样调查时的样本量公式：,,n=[,t,α,2,P,（,1-P,）,]/,d,2,,,n,：样本例数；,P,：估计率；,α=0.05, t=1.96≈2,；,d,：容许误差，,d=P-,P,0,,,通常设：，,d=0.1×P,，则得,:,,n=400[,（,1-P,）,/P

44、]=400×Q/P,121,例：拟调查某地区高血压患病率，据过去资料估计高血压的患病率,P=30%,，设，，问需调查多少人？,,n=400[,（,1-0.3/0.3]=933,（人）,,即需要调查,933,人。,,若估计高血压的患病率,P=15%,，则,n=400[,（）,/0.15]=2267,人,,该计算公式适用于患病率大于,10,％的横断面调查。,122,3,．,抽样调查设计的要求,,在设计中要考虑使用的抽样方法和人群分组方法,,在设计中要规定需要的准确性,,在设计中要考虑抽样调查样本的代表性,,在设计中还要考虑样本估计总体的可靠性,,,,123,4,．抽样调查的优缺点,,,,优点,,,

45、缺点,124,二、横断面调查的实施步骤,1,．选题和确定调查的目的,,2,．确定调查方法,,3,．调查表的设计,,4,．确定调查方法和检验方法,,5,.,预调查试验,,6,．人员培训,,7,．资料的整理分析,125,三、资料的分析方法,,横断面调查的资料分析方法并无特殊之处。主要是描述研究人群中各种指标的分布特征以及不同特征间的比较。计数资料作卡方检验，计量资料应用,t,检验或者方差分析，有时也可以采用多因素分析。,126,四、横断面调查常见的偏倚及其防止,横断面调查常见的偏倚,,选择性偏倚 无应答偏倚 控制方法：,,幸存者偏倚 严格的设计,,

46、,,127,信息偏倚 回忆偏倚 控制方法：,,报告偏倚 强调研究过程,,调查人员偏倚 中的标准化和,,诊断偏倚 应用客观指标,,128,第七节 病例分析和个案报道,,,病例分析,,个案报告,129,一、病例分析,(case analysis),,概念：,,,是指临床医生对一组相同疾病的临床资料，包括诊断、治疗、预后等内容进行整理、统计分析并最终得出结论的过程。,,,病例分析是临床医生较为常用的一种方法，特别是基层医院的医生。,130,（一）病例分析的特点,,（二）病例分析的内容,,（三）病例分析的步骤,,（四）病例分析的优、缺点,,,,,,,131,二、个案报告,(case report),,概念：,个案报告是针对临床实践中发现的某一个或某几个特殊病例或个别现象进行的报告。,132,（一）个案报告的目的和重要性,,（二）个案报告的条件和研究内容,,（三）个案报告的步骤,,（四）个案报告的要求,,,,133,本章到此结束,,,,欢迎提出问题,,,共同研讨,!,134,