第12章弥散性血管内凝血

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1、*,,,,,,,,,,单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,第12章,,弥散性血管内凝血,,,disseminated intravascular coagulation (DIC),,,,,,,概述,,病因和发病机制,,诱发因素,,分期分型,,机能代谢变化----临床表现,,概念：,致病,,因子,激活凝血系统,,,血液凝固性,,微血栓,,形成,凝血因子,,,血小板,激活,,纤溶系统,血液,,凝固性,,出,,血,微循环,,障碍,休克,,器官功能障碍,微血管病性,,溶血性贫血,,,催化作用,,变化的方向,磷脂表面阶段,血纤维形

2、成,,Ca,2+,PF3,,Ⅴ,Ca,2+,,Ⅹ,Ⅱ,Ⅹ,Ⅱa,Ⅹ,Ⅰa,Ⅹ,Ⅰ,Ⅸ,a,PF3,,Ⅷ,Ca,2+,Ⅶ,Ⅲ,Ⅹ,Ⅹ,Ⅹa,S K,PK,HMWK,Ca,2+,Ⅰ,Ⅰa,Ⅰa,Ⅰa,Ⅰa,Ⅰa,Ca,2+,Ⅱ,Ⅱa,Ⅹ,Ⅲ,Ⅹ,Ⅲa,Ⅹ,Ⅰ,表面激活,内凝系统,外凝系统,（传统通路）,（选择通路）,血液凝固机制,凝血旁路,,凝血过程三个阶段：,,,,内凝途径 外凝途径,,,,凝血活酶形成,,,（ Ⅹa Ⅴ PL Ca,2+,）,反馈性加速凝血酶原,,向凝血酶的转化,,,凝血酶生成,,诱导血小板的不可逆聚集,,激活Ⅻ、ⅩIII,,激活纤溶酶原，增强,,

3、纤溶系统活性,,,纤维蛋白生成,,DIC病因,,如内毒素等,Ⅻ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ⅻa,激肽释放酶原,纤溶酶 激肽释放酶,激肽原 激肽 低血压,激肽的激活,,Ⅻ,,,Ⅻa,,,Ⅻf,激肽释放酶原,激肽释放酶,激肽原,,,,激肽,纤溶酶原活 纤溶酶原,,化素原 活化素,纤溶酶原

4、 纤溶酶,纤维蛋白（原） FDP,C1 C1a,,C3 C3a,凝血系统,激肽系统,纤溶系统,补体系统,凝血、纤溶、补体和激肽系统之间的关系,,凝血,抗凝血,,（Ⅻ因子激活开始）,,,（TF因子激活开始）,,1.完整的血管内皮；,,；,3.单核吞噬系统作用；,4.生理性抗凝物质；,5.纤溶系统。,DIC的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量,,DIC,的本质是什么？,凝血功能异常,,血液凝固性先升高----表现为,微血栓,形成；,,再转变为血液凝固性降低----表现为,出血,,DIC的病因,一、急性感染,1.细

5、菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓,,杆菌、变形杆菌）；,,革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球,,菌等）。,,,2.病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。,,,3.立克次体：斑疹伤寒。,,,4.其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。,,,三、妇产科疾病,,羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产,四、恶性肿瘤,转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤、白血病,五、休克及其他,肾小球肾炎、肝硬化、大动脉瘤等,二、大量组织损伤,,严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤）,,大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）,,发病机制,血管壁、血浆蛋白、血小板中任何一个部分的改,,变足够严重

6、时，均有可能产生DIC,,一、血管内皮细胞受损，激活Ⅻ，启动内凝系统,,启动步骤：Ⅻ因子活化,,原 因：异物入血，激活 Ⅻ,,VEC损伤，胶原暴露，激活 Ⅻ,,机 制：,,,,,1）,固相激活,：,因子Ⅻ与表面带负电荷的物质接触，其精氨酸上的胍基构型改变，活性部位丝氨酸残基暴露而被激活，称为固相激活。,,（例如，内毒素的脂多糖，体外的试管壁等）,,,2）,液相激活,,：,液相激活又称酶 性激活，Ⅻ和Ⅻa在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶等可溶性蛋白水解酶作用下，生成Ⅻa和碎片Ⅻf，称液相激活。,,,,,PK,,Ⅺ、HMW-K,,PK,,Ⅺ、HMW-K,,Ⅻ（Ⅻa),,负电荷

7、,PK,,,,,,KK,Ⅻa、Ⅻf,Ⅻ、Ⅻa,（正反馈）,,注：,,细菌、病毒、螺旋体，持续的缺血、缺氧、酸中毒，,,,抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件下均可损伤血管,,,内皮细胞。,,,一方面暴露内皮下胶原，激活内凝途径；,,,另一方面内皮细胞损伤，暴露或表达组织因子，也同时启,,,动外凝途径。,,,,二、,组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统,,启动步骤：组织因子（,tissue factor,TF,）,释放,,,并与,Ⅶ,因子结合。,,原因：组织损伤释放,TF,,VEC,损伤表达,TF,（,感染等）,,组织因子（,TF,）,：,由,263,个氨基酸残基构成的跨膜糖蛋白,,,组织

8、 组织因子活性（µ/mg）,,,肝脏 10,,,肌肉 20,,,脑 50,,,肺脏 50,,,胎盘蜕膜 2000,,为什么产妇容易发生DIC？,,常见于：,1.产科意外：约占DIC病例的8.6~20%,,见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等，其中羊水栓塞最为常见,,2.外科手术及外伤：约占12.7~15%,,见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤，挤压综合征,,3.肿瘤组织

9、大量破坏：约占20~28.3%,,多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿，以广泛转移者诱发DIC,,,机制：,,,ⅫaⅩa,,,Ⅶ Ⅶa,,TF Ca,2+,Ⅹ,,,,Ⅹa,,,,,Ⅸ,,,,Ⅸa,(+),(+),传统通路,选择通路,Ⅶa激活Ⅹ因子的活性可因TF的有无相差40000倍,组织损伤,,三、血小板被激活，血细胞大量破坏,,,血小板在凝血过程中的作用,,,⑴血小板的生理特性：粘附，聚集，释放,,,⑵激活的血小板提供磷脂表面、与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。,,,,原因：血管内皮细胞损伤,,,机制

10、：血小板激活 粘附，聚集，释放,,,,胶原 vWF 血小板GpⅠb →血小板黏附并被激活 表达血小板膜糖蛋白 → GpⅡb/Ⅲa,+,纤维蛋白原+ GpⅡb/Ⅲa,,（ GpⅡb/Ⅲa) （搭桥作用，使血小板聚集）,,,,血小板结构 血小板细胞骨架蛋白再构筑,,表达“配体诱导的结合部位” （血小板扁平，伸展）,,,→表面出现磷脂酰丝氨酸 或肌醇磷脂 → 结合Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等,,（带负电荷磷脂）,,→,

11、凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限→纤维蛋白网形成,,（网罗血细胞形成 凝块）,,→血块回缩 形成坚固血栓,,（血小板中肌动蛋白收缩）,,,,血小板在DIC中一般为继发性作用,,,RBC,大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血,,,,,2.红细胞大量破坏：,,,RBC破坏,释放ADP（血小板激活剂）→促进血小板粘,,附聚集,,RBC膜磷脂→局限Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等→促发凝,,血反应,,,,,,中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织凝血活酶，促进DIC发展,,,3,.,白细胞破坏,,,中性粒C，单核C，急性早幼粒C白血病的早幼粒C内含有

12、丰富的促凝物质-------组织因子,,如：内毒素，IL-1，TNF诱导中性粒C表达TF,,,四、促凝物质入血,,,1.蛇毒：如圆斑蝰蛇蛇毒、 锯鳞蝰蛇毒等,,,,Ⅱ Ⅱa,,,2.急性坏死性胰腺炎：胰蛋白酶入血,,,Ⅱ Ⅱa,,,,,,影响DIC发生发展的因素,,,一、单核巨噬细胞系统功能受损,,吞噬及清除血液中的凝血酶、纤维蛋白、其他促凝物质,,清除纤溶酶、纤维蛋白降解产物及内毒素,,,,如：内毒素休克、大剂量的应用肾上腺皮质激素,,二、肝功能严重障碍,,合成凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）,,灭活Ⅸa、Ⅹa、Ⅺ a、等,,合成具有抗凝和纤溶作用的物质（

13、PC、AT-Ⅲ、纤溶酶原）,,,1.合成 AT-Ⅲ、PC、纤溶酶原减少,,2.肝细胞灭活Ⅸa、Ⅹa、Ⅺ a能力下降,,,4.肝细胞大量坏死，释放组织凝血活酶（TF）样物质,,,三、血液的高凝状态,,血液凝固性增高而抗凝功能降低的一种病理状态,,,,,,⑴血小板及凝血因子↑（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ）,,⑵抗凝及纤溶物↓（AT-Ⅲ、t-PA、u-PA）,,⑶来自胎盘的纤溶抑制物↑（纤溶酶原活化素抑制物PAI）,,注：纤溶酶原活化素包括 t-PA、u-PA,,①,组织纤溶酶原激活物（ t-PA）,,几乎所有组织中都含有数量不等的t-PA，以子宫、肺、前列腺、卵巢、甲状腺和淋巴结中的含量最高,,产

14、生部位：,血管内皮细胞,合成,,功能：将纤溶酶原精561-缬562处肽链裂解， 形成具有活性的纤溶酶。,,,灭活：,肝脏,,,DIC,时，常伴有继发性纤溶系统激活,-----,微血管中血栓形成，纤维蛋白沉积，致,t-PA,从内皮细胞释放,,②尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）,,,在尿中以一种前体存在（前尿激酶）,,在尿中或在提取过程中被少量蛋白分解酶如胰蛋白酶、激肽释放酶分解为低分子量尿激酶和高分子量尿激酶,,,产生部位：泌尿生殖系 上皮细胞,,功能：与t-PA同，另与t-PA 有协同激活纤溶作用,,,,纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）,,,产生部位：血管内皮细胞,,功能：使t-PA活性降低,

15、,破坏途径：APC、凝血酶均可中和PAI,,,,⑴酸中毒→损伤VEC→启动内、外凝系统,,⑵当PH值↓时：肝素抗凝活性↓,,凝血因子活性↑ 血液高凝,,血小板聚集性↑,,,3.抗磷脂综合征（APS）,,血清中存在APA（直接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体）,,,⑴损伤血小板和内皮C膜→带负电荷磷脂暴露 血液处于,,⑵抑制PC活化或抑制APC活性 高凝状态,,⑶使PS↓,,,,四、微循环障碍,,休克→MC障碍→血液淤滞→红细胞聚集、血小板粘附,,酸中毒及内皮细胞损伤,,肝、肾血供↓→凝血、纤溶产物清除↓,,,五、纤溶过度抑制,

16、,,纤溶蛋白溶解系统活性受抑→微血栓不易分解→促进DIC的形成,,见于：不恰当地应用EACA、PAMBA,,,典型DIC的3个时期,,高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶期,凝血,,纤溶,,系统,激活，,,凝血酶,,,微血栓形成,凝血系统激活的同,,时纤溶系统也被激,,活；凝血因子和血,,小板消耗；,纤溶系统继发性激,,活，纤溶酶大量生,,成；FDP产生；,实验,,室检,,查,血液,,凝固,,性,升高,降低,降低,凝血时间,,,血小板粘附性,血小板,，Fbg,,凝血酶原时间延长,,凝血时间延长,血小板,  ，Fbg  ,,FDP,，3P试验阳性

17、,,凝血酶时间延长,,急性DIC，高凝期不容易发现；消耗性低凝期和继发性纤溶,,亢进期可以部分交叉,,分型：,,急性,,1.按发生快慢分 亚急性,,慢性,,2.按代偿情况分：,,,失代偿型 代偿型 过度代偿型,,,­,,,凝血因子 消耗>生成 消耗=生成 消耗<生成,,­,,DIC程度 急，重 轻 慢性, 恢复期,,­,,症状 典型 不明显 不典型,,实验室检查 凝血

18、因子↓ 无明显异常 凝血因子↑,,,,DIC时的病理变化,,,出血、休克、器官功能障碍、贫血,,一、出血,,机制：,,,2.纤溶系统继发激活：（1）K激活纤溶酶 （2）t-PA合成和释放 ↑（3）纤溶酶降解Fb,,,,,3.纤维蛋白降解产物（FDP）的形成,,,,纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）或纤维蛋白（Fbn）产生的纤维肽A、纤维肽B和X、Y、D、E及二聚体、多聚体等各种片段，称为纤维蛋白降解产物（FDP）,,抑制纤维蛋白多聚体的形成,,Y、E碎片：抗凝血酶作用,,大部分FDP：抑制血小板粘附、聚集,,,,,FDP的检查,,,w,,血浆鱼精蛋白副凝试验,（plasma pr

19、otamin paracoagulation test，3P试验）,,,正常：（,－,）,,,DIC：（+）,,,意义：检查FDP X片段的存在,,,w,,D—二聚体检查,,,D—二聚体（D-dimer ，DD）是纤溶酶分解纤维蛋白（Fbn）的产物,,,DIC诊断的重要指标 ，,,是反映,继发性纤溶亢进,的重要指标,,,,,纤维蛋白（原） 纤维蛋白原,,,,,FDP 纤维蛋白单体,纤溶酶,凝血酶,（X、Y、D、E）,纤维蛋白单体可溶性复合物,（FM+X）,硫酸鱼精蛋白(或

20、乙醇）,FM X,自我聚合,,,沉淀,,血浆鱼精蛋白副凝试验原理,,DIC出血的临床特点：,,1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；,,2.常伴有DIC的其 它临床表现，如休克等；,,3.常规的止血药无效。,DIC出血的发生机制,致病因素,激活凝血系统,微血栓形成,,消耗血小板、凝血因子,出血,纤溶系统激活,纤溶酶,,加重血小板、,,凝血因子消耗,FDP,,,二、休克,,致病因素,凝血系统激活,出血,,有效循环血量,,微血栓形成,回心血量,,,心泵功能,,休克,激肽、补体、,,纤溶系统激活,血管扩张、,外周阻力，

21、,通透性,,,三、脏器功能不全,,肺--呼吸功能障碍,,肾--肾功能障碍,,心--心泵功能障碍,,肾上腺皮质--华-佛综合症,,垂体--席汉综合症,,四、贫血---微血管病性溶血性贫血,,,机制：,,挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂；,,2.红细胞变形能力下降，脆性增加,,防治原则,,一、防治原发病,,,三、脏器功能的保护与维持,,四、重建凝血、纤溶的动态平衡,,,⑴肝素 ①指征：能迅速除去病因的DIC,,②原则：宜早不宜晚,,③剂量：遵循个体化原则,,,④无效时考虑：病因未去除、血小板因素、,,AT- Ⅲ减少,,⑤慎用范围：DIC晚期继发纤亢、肝肾功能不全,,,⑵A

22、T- Ⅲ,,在肝素治疗开始后即刻用AT- Ⅲ，但在DIC后期,,伴继发纤亢时应慎用或不用。,,恢复期,,酌情输新鲜血、或补充凝血因子、血小板。,,五、中医药对DIC的作用,,丹参,,典型病例,,患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。,,妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏95次/分、细速；尿少。,,实验室检查（括号内是正常值）：Hb70g/L（110~150），,10,12,/L（3.5~5.0 ,12,/L），外周血见裂体细胞；血小板85 10,9,/L（100~300 10,9,/L），纤维蛋白原（2~4g/L）；凝血酶原时间秒（12~14），鱼精蛋白副凝试验（3P试验）阳性（阴性）。尿蛋白+++，RBC++。,,4h,后复查血小板75 10,9,/L，纤维蛋白原。,,,,试分析该病例DIC的证据、发病机制、诱发因素和分期。,,