PCOS规范化治疗

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5、 level,Click to edit Master title style,,*,,,,,,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,,*,,PCOS,规范化治疗,,,,,,叶 虹,,重庆市妇产科医院,遗传与生殖研究所,,,多囊卵巢综合征（,PCOS,）,是一种发病多因性、临床表现呈异质性的内分泌综合征，以,雄激素,过多和持续性的无排卵为主要临床特征，是导致生育期妇女月经紊乱最常见的原因之一。,,PC

6、OS,雄激素来源,,卵巢分泌过多,,,,,,,,雄激素,,,肾上腺功能亢 进,.,,T A2,DHEAS A2,4,病因至今未阐明，目前有两种学说：,,遗传学说,,,PCOS,呈家族群居现象,,,,母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压,是女儿患,PCOS,三个独立危险因素,,非遗传学说,,,宫内激素环境影响成年个体内分泌状态,青春期患有贪食的女性常发生,PCOS,,PCOS,的单卵双胎的同胞不一定患病,,病因,PCOS,特点,,异质性,,临床表现不同,,,实验室检查和临床检查差异很大,,不能治愈,,遗传性疾病,,需长期用药控制，控制好与常人无异,,进行性发展,,,代谢综合

7、征,,＊,糖代谢异常导致糖尿病,＊,脂代谢异常导致心血管疾病,,,子宫内膜癌,PCOS,临床表现高度异质性,7,与,PCOS,相关的疾病,风险肯定或极可能增高的疾病,II,型糖尿病,血脂紊乱,子宫内膜癌,风险可能增高的疾病,高血压,心血管疾病,妊娠糖尿病,妊高症,风险不太可能增高的疾病,乳腺癌,卵巢癌,PCOS,诊断,,中国,PCOS,的最新诊断标准,,中华人民共和国卫生部,2011-07-01,发布,2011-12-01,实施,疑似,PCOS,月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件,再符合下列,2,项中的一项：,高雄激素的临床表现或高雄激素血症,超声表现为,PCO,确诊,PCOS,具备

8、上述疑似,PCOS,诊断条件,排除,其他可能引起高雄及排卵异常的疾病,,中华妇产科杂志,2012,；,47,（,1,）,鹿特丹诊断标准,稀发排卵或无排卵,高雄激素的临床表现和,/,或高雄激素血症,卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径,2-9mm,的卵泡≥,12,个，和,/,或卵巢体积≥,10ml,上述,3,条中符合,2,条,，,并排除,其他可能引起高雄激素的疾病及引起排卵异常的疾病,,,欧洲胚胎与生殖协会,/,美国生殖协会,2003,月经异常诊断标准,,闭经：停经时间≥,6,个月,(,继发闭经）,16,岁尚无月经初潮（原发闭经）,月经稀发：月经周期,35d-6,月,不规则子宫出血：周期或经期或经

9、量无规律性,,,12,高雄激素的临床表现和,/,或高雄激素血症,,,1,、高雄激素的临床表现,（,1,）,痤疮,：特点为复发性痤疮,（,2,）,多毛,：上唇、下颌、乳晕周围、下腹,正中线等部位出现毛发。,（,3,）其他：秃顶、出现喉结、阴蒂增大等,2,、高雄激素血症：总睾酮,、或游离睾酮、,或脱氢表雄酮升高。,,,高雄临床及生化,其他临床及生化表现,肥胖,黑棘皮症,LH/FSH>2,其他：,E2 PRL P,轻度升高,,,,PCO,诊断标准,阴道超声,较准确,:,一侧或双侧卵巢内直径,2,－,9mm,的卵泡≥,12,个，和,/,或卵巢体积≥,10cm,3,早卵泡期,或无优势卵泡时超声检查,卵巢

10、体积计算：,0.5×,长,×,宽,×,厚（,cm,3,）,卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描,卵泡直径＜,10mm,：横径与纵径的平均数,,,,,,无排卵不育妇女占,75,％,月经稀发占,87,％,多毛而健康的育龄妇女占,16,～,22%,有规律的排卵性月经占,94%,闭经占,30,～,40,％,超声诊断,PCO,的其他人群,PCO≠PCOS,PCOS,排除标准是诊断,PCOS,必须条件,甲状腺疾病,高,PRL,血症,迟发型肾上腺皮脂增生，,21,羟化酶缺乏症,柯兴氏综合征,原发性卵巢功能减退或,POF,卵巢或肾上腺分泌,T,肿瘤,功能性下丘脑闭经,其他：药物性高,T,,特发性多毛,月经异常：,

11、测定,FSH,和,E,2,水平，排除卵巢早衰和中枢性闭经等,测定甲状腺功能，排除由于甲低所致月经稀发,高雄激素血症或明显的高雄激素临床表现：,排除非典型肾上腺皮质增生（,NCAH,）（由于,21-,羟化化酶缺乏，测定,17-,羟孕酮水平）、柯兴氏综合征、分泌雄激素的卵巢肿瘤等,泌乳素水平明显升高：,排除垂体微腺瘤，,注意,20%~35,％,PCOS,的患者可有泌乳素轻度升高,〝,排除,〞,方法,筛查代谢并发症,血糖,血脂,肝肾功,PCOS,分型,经典,PCOS,月经异常,+,高,T,血症，有或无,PCO,无高雄激素血症,PCOS,只有月经异常,+,PCO,,PCOS,治疗,,,调整月经,治疗高

12、雄激素血症,治疗不育,治疗代谢综合征,预防远期并发症,子宫内膜癌,高血压、高血脂、糖尿病,PCOS,治疗目的,PCOS,的治疗原则,PCOS,病因未明，难根治，应采取规范化和个体化的,对症,治疗,PCOS,患者不同年龄和治疗,需求,不同临床处理依据：,患者主诉,治疗需求,代谢改变,23,治疗目的,:,促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠,基础治疗,,(1),生活方式调整,(2),高雄激素血症的治疗,(,目前首选达英,235),(3),胰岛素抵抗的治疗,(,二甲双胍,),促排卵治疗,(1),一线促排卵治疗是,CC,,但其有弱的抗雌激素作用,:,影响宫颈黏液,,,精子不宜生存与穿透,影响输卵管蠕

13、动及子宫内膜发育,不利于胚胎着床,可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素,(2),二线促排卵治疗包括,:,促性腺激素和腹腔镜下卵巢打孔术,(,3),体外受精,--,胚胎移植,( IVF-ET),有生育要求患者的治疗,中国实用妇科与产科杂志,2007,年,6,月第,23,卷第,6,期 郁琦,24,无生育要求患者的治疗,,治疗目的,,近期目标,:,调经、治疗多毛和痤疮、控制体重,远期目标,:,预防糖尿病、子宫内膜癌及心血管疾病,生活方式调整,:,控制饮食,,,运动，戒烟戒酒,口服避孕药,(,达英,35,为首选,),孕激素,胰岛素抵抗的治疗,—,二甲双胍,中国实用妇科与产科杂志,2007,年,6

14、,月第,23,卷第,6,期 郁琦,,,,,,,,,,研究者,效果,,A. Tolino,等,胰岛素和雄激素浓度明显降低，妊娠率,55.5%,。,Douglas CC,等,有效降低胰岛素浓度,Crosignani PG,等,25,例减掉至少体重,5,％的,PCOS,患者中,18,例恢复规则的月经周期，,15,例自发排卵，,10,例在,12,个月内自发妊娠；而另外,8,例体重无变化的患者月经周期没有改善，也无妊娠发生 。,减掉体重的,5,％－,10,％，可使,55,％－,100,％的患者在,6,个月内恢复生殖能力,。,,减轻体重对生殖功能的改善,生活方式调整,控制体重和调整生活方式方法,调整生活方

15、式，适当节制饮食,坚持长期有效的体育锻炼,药物和手术不作为主要的减肥方法,要求在,6,个月内减少原有体重的,5%,～,10%,,抗高雄治疗,,,,,,,,,地塞米松,GnRH,激动剂,,安体舒通,,,,醋酸环丙孕酮,CPA,非那甾胺,,氟他胺,,,,治疗高雄,:,达英,-35,®,更具优势,,卵巢来源的雄激素过多,肾上腺来源的雄激素过多,靶器官敏感性增加,达英,35,®,+,+,+,其他,OC,+,-,-,GnRH-a,+,-,-,地塞米松,-,+,-,安体舒通,-,-,+,1.Li Songxian et al. Practical Gynecological endocrinology 1

16、998, 7: 92,2.David A. Ehrmann, Polycystic Ovary Syndrome, The new England journal of medicine 2005; 352: 1223-36,,,,,,,HO,OH,C,,CH,Ethinylestradiol. EE,乙炔雌二醇,,,+,O,CL,CH,2,CH,3,CH,3,C = O,CH,3,O-C-CH,3,O,Cyproterone acetate,醋酸环丙孕酮,CPA,（,2mg,）,CH,3,,,达英,-35,®,达英,-35,®,的多环节抗雄作用,改善高雄激素血症,/,体征,建立规律月经,提

17、高促排卵的效果,EE,CPA,目前具有最强抗雄激素作用的孕激素,升高,SHBG,，降低游离睾酮水平,抑制,LH,的释放而减少雄激素分泌,抑制,p450c17/17-20,裂解酶活性，减少雄激素合成,在靶器官竞争雄激素受体，阻断外周雄激素的作用,降低,5a,还原酶活性，减少双氢睾酮的产生,,,,Falsetti L,Gambera A, Tisi G. Efficacy of the combination ethinyl oestradiol and cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonographic profile

18、in polycystic ovarian syndrome. Human Reproduction,2001,16(1):36-42.,达英,-35,®,用法,,自然月经或撤退出血的第,1,～,5,天服用,如从第,2,－,5,天开始服用，有避孕需求的，需要在服药的前,7,天内加用屏障避孕法,每日,1,片，连续服用,21,日,停药,7,日后重新开始用药,至少,3,～,6,个月，可重复使用,,达英,35,治疗效果,对内分泌的疗效,,疗程,LH/FSH T A,游离,T DHT DHEA DHEAS,3,个月,6,个月,9,个月,12,个月,

19、及更长,达英,35,治疗效果,对临床表现的疗效,,疗程,BMI WHR,痤疮,F-G,评分 月经周期,3,个月 正常,6,个月 正常,9,个月

20、 正常,12,个月及更长,几乎治愈,正常,达英,35,治疗效果,对糖脂代谢的影响,疗程,TC TG HDL-C LDL-C SHBG IGFBP-1 APOa APOb,瘦素 胰岛素 血糖,3,个月,,6,个月,9,个月 达最大值,12,个月,及更长,达英,35,治疗效果,对卵巢的

21、疗效,疗程 卵巢体积 卵泡数 卵泡体积 间质密度,,3,个月,,6,个月,9,个月,12,个月,恢复至正常大小,及更长,达英,35,疗效总结,月经周期、多毛、痤疮,,LH,、,T,、,A,、,DHEA,、,DHEAS,,SHBG,、,IGFBP-1,及,HDL-C,,明显改善,,明显降低,副作用,：,TC,、,TG,、,WHR,、,BMI,，,胰岛素升高,,,,明显升高,胰岛素增敏剂,机制,增强周围组织对葡萄糖的摄入,抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性,减少餐后胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗,

22、预防代谢综合征的发生,胰岛素增敏剂,1994,年,:,二甲双胍,,PCOS,胰岛素敏感性 胰岛素水平,LH,和,TT,和,FT,FSH,和,SHBG,增进自发排卵,,,促进受孕,胰岛素增敏剂,:,二甲双胍,,肥胖 高胰岛素水平的,PCOS,瘦型 或胰岛素抵抗指数正常的,PCOS,,二甲双胍,:,增加排卵频率,剂量,:1500mg/,天,PCOS,高雄激素血症,我们推荐： 联合使用达英,35+,二甲双胍,,有生育要求,:,推荐疗程为,3,～,6,个月,暂无生育要求,:,推荐疗程为,12,个月甚至更长,,有生育要求者开始促排卵治疗时间,无高雄，无,IR:,直接促排卵,高雄：抗高雄后促排卵,高

23、,INS:,抗高,INS,后促排卵,CC,抵抗：二线促排卵,42,促排卵治疗,,,,诱导排卵的方案,超促排卵的方案,,,43,,,,获,得,单一,成熟卵泡,,,无,排卵病人,,PCO (WHO type II),,WHO type I,IUI,,,获得,多個,成熟卵泡,,,IVF,,,,,,,,,,,,,,,诱导排卵,OI,控制性超,促排卵方案,(COH),最大限度避免多胎妊娠、,OHSS,当得到,3,个以上优势卵泡时，应取消周期,当优势卵泡直径,>18mm,时，注射,HCG,避免,OHSS,当优势卵泡直径,>18mm,时，注射,HCG,促排卵方案主要目的及原则：,44,促排卵治疗（,1,）,

24、--,CC,枸橼酸氯米芬（,clomiphene citrate, CC,),1957,年合成,1960,年临床试验,1967,年美国应用,类雌激素作用,抗雌激素作用,,CC,药物特点,,非甾体三苯乙烯衍生物,结构与乙烯雌酚相似,两种同分异构体,:,顺式（,zuclomiphene,）,t,1/2,5-7d,反式（,enclomiphene,）,t,1/2,<24h,中国市售,CC,为顺、反式异构体混合物,t,1/2,5d,en,是主要具有生物活性的异构体,,,,,CC,CC,作用机理,CC,与雌激素受体结合具有弱雌和抗雌作用,主要作用部位：下丘脑。阻断雌激素对下丘脑,—,垂体轴的负反馈作用→

25、,GnRH,释放频率↑→,FSH,和,LH,脉冲频率↑ →排卵,CC,对垂体呈弱雌活性：可直接增加,Gn,分泌；增强垂体对,GnRH,反应性,CC,直接作用于卵巢，在雌激素缺乏时，增强颗粒细胞,FSH,诱导的,LH,受体生成,;,相反，在雌激素存在时，干扰,LH,受体生成→抑制颗粒细胞,P,生成,CC,对子宫、宫颈、阴道产生抗雌作用，干扰孕卵的植入和精子输送,,CC,用法,,月经第,2-5,天起,CC 50mg/d ×5,天,,每一剂量确实无效才可以加量,需逐渐加量,100mg,或,150mg,,如果仍无效可应用克罗米酚延长法,即月经第,2-5,天起服用克罗米酚,150mg×7,或,9,天,4

26、8,CC,促排卵效果,当出现,LH,峰，或优势卵泡达到,18,～,20mm,时，加用,HCG 5000-10000IU,肌肉注射,排卵率高,60,～,80,％,妊娠率低,11,～,56,％,连用,4-6,周期？,使用多个周期的,CC,促排卵后，再使用,FSH,促排卵，妊娠率显著低于前几个周期直接使用,FSH,促排卵的病人，建议,CC,周期不要超过,3,个,,FERTILITY AND STERILITY VOL. 81, NO. 3, MARCH 2004,49,CC,高排卵率低妊娠率的原因,可致宫颈粘液 分泌减少，影响精子通过,解决方法：人工授精（,IUI,）,子宫内膜发育不良而影响受孕,解

27、决方法：加用雌激素,使用促性腺激素或芳香化酶抑制剂,减少,CC,用量,加用阿司匹林,导致部分,PCOS,病人黄体功能不全（,5%,）,解决方法：黄体支持,,,,50,促排卵治疗（,2,）,--,来曲唑,芳香化酶抑制剂（,Aromataseinhibitors,，,AI,）,,芳香化酶抑制剂,用于绝经期妇女乳腺癌治疗,第一次用于促排卵的报道是,2001,年,,,芳香化酶抑制效应,Letrozole,作用机理,卵巢颗粒细胞,T,分泌增加,卵泡对,FSH,敏感性增加,卵巢颗粒细胞,E,2,分泌减少,垂体负反馈抑制减弱,Gn,分泌增加,,CC,Letrozole,作用部位,下丘脑垂体,ER,受体耗竭,

28、抑制周围组织雄激素转换成雌激素,临床应用时间,1961,年,2001,年,作用时间,30d,48~78h,抗雌效应,有,无,CC,与,来曲唑特点比较,53,用法：,D3-5,天起,2.5-5mg/d×5d,，或加,HMG75IU/d,优势：对子宫内膜的生长及宫颈粘液无明显影响,安全性：,超适应症用药,致畸的风险在小鼠促排卵试验得到证实,用于人体孕期的致畸效果也是明确的,孕期禁用,,来曲唑用法,生殖与避孕 第,29,卷第,9,期,Vol.29, No.9 2009,年,9,月,54,促排卵治疗（,3,）,--,促性腺激素,二线促排卵治疗,—,hMG,或,FSH,适应征,:,CC,抵抗,具备超声

29、和激素的监测条件,具有治疗,OHSS,和减胎技术的医院,,,,55,阈值理论强调了,FSH,水平,短暂地超越,某特定浓度,(,阈值,),之上的重要意义。,对单个优势卵泡的选择而言，时间,(FSH,水平升高的时间段,),和剂量,(FSH,水平升高的幅度,),同等重要！,,1. Bart C.J.M. Fauser & Arne M. Van Heusden. 1997,，,Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences.,Endocrine Reviews. 18,

30、（,1,）,:71-105,,在临床上可以通过调整,FSH,起始剂,量、维持剂量及用药时间来控制卵,泡发育成熟的数量，达到促单个或,多个卵泡成熟的目的。,正常排卵机制,,需要不超过阈值的外源性,FSH,触发和维持卵泡发育,促性腺激素给药天数,FSH,水平,阈值,FSH,窗,FSH,剂量,37.5-75 IU/d,+37.5 IU/d,剂量增加直至卵巢反应,低剂量,FSH,方案理论基础,——,阈值理论,,缓慢低剂量,FSH,递增方案,3 17 24,75IU/d,,

31、,开始注射,FSH,周期,天数,依据卵泡发育情况每,7,天剂量递增,37.5 IU/d,经,B,超监测若卵泡,<10mm,则当日增加剂量,当优势卵泡≥,16mm,时,注射,hCG,OHSS,降至接近“,0”,水平，多胎妊娠率降至最低,6%,,PCOS,低剂量,FSH,方案诱导排卵,80,70,60,50,40,30,20,10,0,发生率,(%),69.0%,单卵泡发生率,OHSS,发生率,多胎率,0.14%,5.7%,59,PCOS,促排卵的特点,,长期卵泡选择（,selection,）障碍,募集（,recruitment),的卵泡停滞在小窦卵泡阶段,卵巢中的小卵泡不闭锁、有活性，对,FSH

32、,刺激有反应,无优势卵泡发育,无排卵,,PCOS,患者间的,FSH,阈值较正常妇女变化范围大,PCOS,患者促排卵过程特点：增加小卵泡募集，卵泡选择障碍，小卵泡过多，无优势卵泡形成；一旦超过某一阈值，易出现同时有多个卵泡发育，雌激素水平剧增，易出现,OHSS,，，多胎妊娠等,医生应耐心，摸索到患者的,FSH,阈值,,排卵前峰值的正常值,,E2,P,FSH,LH,PRL,T,均值,34.57,0.21,7.51,2.68,16.25,0.21,标准差,20.09,0.15,2.11,1.61,8.48,0.12,,E2,P,均值,150.6,19.5,标准差,45.1,3.8,黄体期峰值,,E2

33、,P,FSH,LH,PRL,T,均值,347.64,0.28,15.10,39.13,20.58,0.32,标准差,40.87,0.19,5.37,23.56,9.21,0.15,早卵泡期的正常值,,早卵泡期正常值,排卵前峰值,E,2,P,FSH,LH,PRL,T,65.57,0.23,4.41,13.79,36.54,,,月经第,2-4,天抽血,E,2,P,FSH,LH,PRL,T,57.62,2.41,7.77,5.32,14.57,0.43,E,2,P,FSH,LH,PRL,T,182.63,9.89,3.13,2.32,46.76,0.33,HCG:59miu/ml,,E,2,P,FSH,LH,PRL,T,18.41,0.13,2.58,1.21,86.21,0.29,E,2,P,FSH,LH,PRL,T,10.31,0.11,3.25,0.12,6.71,0.23,E,2,P,FSH,LH,PRL,T,13.42,0.14,55.12,37.57,18.71,0.36,闭经或不知哪个期抽血,黄体酮撤退（,--,）,Thank You !,,