慢性乙型肝炎防治指南解读

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1、,,*,单击此处编辑母版标题样式,,,Insert title,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,,,*,,,*,,,单击此处编辑母版标题样式,,,,*,,,单击此处编辑母版标题样式,,,,*,,,单击此处编辑母版标题样式,,1,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,1,,,1992,IFN,被批准,,CHB,治疗,1,,1998,LAM,2,,2002,2005,2007,,2008,PegIFN,5,ADV,3,ETV,6,LdT,9,TDF,10,,20

2、04,2006,,,,,4006,研究,：,抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展,4,REVEAL,研究：揭示病毒载量与肝硬化,/,肝细胞性肝癌的关系,7,8,*,核准上市的首年,1. Zoulim F,,et al. J Hepatol,2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix,®,(LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera,®,(adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF,,et al. N Engl J Med,2004;351:1521–1531. 5 Roche.

3、 Pegasys,®,(pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude,®,(entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ,,et al. JAMA,2006;295:65–73. 8. Iloeje U,,et al. Gastroenterology,2006;130:678–686. 9. Novartis. Sebivo,®,(telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread,®,(tenofovir) EU SPC. Feb

4、 2007.,1,2,慢乙肝防治指南不断更新,2,,,,,2001,2005,2007,2004,,,2006,,2008,2003,APASL,7,,AASLD,10,美国消化协会治疗规范,1,1,APASL,1,2,美国消化协会治疗规范,9,美国消化协会治疗规范,5,AASLD,6,EASL,4,APASL,3,AASLD,2,,2000,APASL,1,,2009,EASL,1,3,AASLD,14,,20,10,中国指南,8,中国指南,15,,1. APASL working party.,J Gastroenterol Hepatol,2000;15:825,–,841.

5、 2. Lok AS & McMahon BJ.,Hepatology,2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al.,Liver Int.,2005;25:472-489. 4. The EASL Jury.,J Hepatol,2003;39:S3,–,S25.,,5. Keeffe EB, et al.,Clin Gastroenterol Hepatol,2004;2:87,–,106. 6. Lok AS & McMahon BJ.,Hepatology,2004;39:857,–,861.,,7. Liaw YF, et a

6、l.,Liver Int,2005;25:472,–,489;,8,.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005 , 10 ( 4),：,348,～,357,,9. Keeffe EB, et al.,Clin Gastroenterol Hepatol,2006;4:936,–,962. 10. Lok AS & McMahon BJ.,Hepatology,2007;45:507,–,539.,,,11. Keeffe EB, et al.,Clin Gastroenterol Hepatol,2008;6:1315-1341.,12. Liaw YF, et al

7、.,Hepatol Int,. 2008;2:263,–,283.,,13.,EASL.,J Hepatol,2009;50:227–242.,,14. Lok AS & McMahon BJ.,Hepatology,,2009. 50(3): p. 661-2,,15.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,,2011 , 27 (1),：,1-16,2,最大限度地长期抑制,HBV,,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生,,从而改善生活质量和延长存活时间,,首要目标是最大限度地长期抑制,HBV,。,,慢性乙型肝炎的总

8、体治疗目标,4,治疗的总体目标,2005,年中国慢乙肝防治指南,1,,,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：,最大限度地长期抑制,或消除,HBV,，,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生,,,从而改善生活质量和延长存活时间。,,2010,年中国慢乙肝防治指南,2,,,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：,最大限度地长期抑制,HBV,，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,,4,,,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005 , 10 ( 4

9、),：,348,～,357,,2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011 , 27 (1),：,1-16,“消除,HBV”,提法的删除，说明,HBV,感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。,4,10,版指南较,05,版指南抗病毒治疗更加积极,抗病毒治疗的一般适应证增加“,ALT<2ULN,，纤维化≥,S2,需要抗病毒治疗”,,,持续,HBV DNA,阳性，但达不到一般适应证的患者，需要更加关注年龄（,>40,岁）和组织学进展情况,,,乙肝肝硬化治疗指证放宽,,,5,,5,抗病毒治疗的一般适应证,,(

10、1) HBV DNA≥10,5,,拷贝,/ml,,(HBeAg,阴性者为≥,10,4,拷贝,/ml),；,,(2),ALT ≥2×ULN,；如用干扰素治疗，,ALT,应≤,10×ULN,，,,,,血总胆红素水平应,<2×ULN,；,,(3),如,ALT <2 ×ULN,，但肝组织学显示,Knodell HAI ≥4,，,,或炎症坏死≥,G2,，,或纤维化≥,S2,。,,,(4),具有,(1),并有,(2),或,(3),的患者应进行抗病毒治疗,HBV DNA + + +,,ALT

11、 >ULN - -,,年龄,>40 >40 -,,疾病进展证据 有,,,抗病毒 肝活检 肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，,,亦应考虑给予抗病毒治疗,8,,抗病毒治疗的一般适应证增加,“纤维化≥,S2”,8,,2005,中国指南,1,2010,中国指南,2,HBeAg(+),,CHB,患者,HBV DNA ≥10,5,copy/mL,HBV DNA ≥10

12、,5,copy/mL,HBeAg(-),,CHB,患者,HBV DNA ≥10,4,copy/mL,HBV DNA ≥10,4,copy/mL,,ALT≥2ULN,,或,ALT<2ULN,，肝组织学,Knodell HAI ≥4,或≥,G2,炎症坏死,ALT≥2ULN,,或,ALT<2ULN,，肝组织学,Knodell HAI ≥4,或≥,G2,炎症坏死或,,纤维化≥,S2,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005 , 10 ( 4),：,348,～,357,,2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011 , 27 (1),：,1-16,,,.,

13、,9,持续,HBV DNA,阳性，但达不到适应证的患者，需要更加关注年龄和组织学进展情况,9,,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005 , 10 ( 4),：,348,～,357,,2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011 , 27 (1),：,1-16,9,2010,中国指南,2,有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：,ALT,大于正常上限且年龄,>40,岁,ALT,持续正常但年龄较大者（,>40,岁）,,密切随访，最好进行肝活检,,如,Knodell HAI ≥4,,或炎症坏死≥,G2,,或纤维化≥,S2,,积极给予抗病毒治疗,动态

14、观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗,2005,中国指南,1,监测病情变化,,如,持续,HBV DNA,阳性,+ALT,异常,,考虑抗病毒治疗,,10,年龄,>40,岁的慢性,HBV,携带者需考虑抗病毒治疗,10,2005,中国指南,1,2010,中国指南,2,慢性,HBV,携带者动员肝组织学检查，,Knodell HAI≥4,或,≥ G2,炎症坏死者需进行抗病毒治疗,,,应每,3~6,个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查一旦出现,ALT ≥,,2ULN,同时阳性,,,可用干扰素或核苷酸类似物治疗,慢性,HBV,携带者暂时不需抗病毒治疗,,

15、每,3~6,个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,,年龄,>40,岁，男性,/,有,HCC,家族史者,,即使,ALT,正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗,,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005 , 10 ( 4),：,348,～,357,,2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011 , 27 (1),：,1-16,,10,,HBeAg,持续阳性,>40,岁者预后差,Chen Y. Hepatology 2010; 51:435,12,,口服抗病毒药物的疗程延长,,2005,中国指南,1,2010,中国指南,

16、2,HBeAg(+),,CHB,患者,基础疗程１年,,HBV DNA,转阴、,ALT,复常且发生,e,抗原血清转换后,经监测,2,次（每次至少间隔,6,个月），仍保持不变者可以停药,HBV DNA,低于检测下限、,ALT,复常、,HBeAg,血清学转换,,巩固至少,1,年（经过至少2次复查，每次间隔,6,个月）仍保持不变且,总疗程至少已达,2年,者,，可考虑停药但延长疗程可减少复发,HBeAg(-),,CHB,患者,基础疗程１年,,HBV DNA,转阴、,ALT,复常后,当监测,3,次（每次至少间隔,6,个月）,HBV DNA,检测不到或低于检测下限和,ALT,正常时可以停药,HBV DNA,

17、低于检测下限、,ALT,复常至少再巩固,1,年半（经过至少,3,次复查，每次间隔,6,个月,),仍保持不变、且,总疗程至少已达到,2,年半,者,，可考虑停药。,,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005 , 10 ( 4),：,348,～,357 2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011 , 27 (1),：,1-16,,3.,Chang TT, et al.,HEPATOLOGY 2010;51:1-9. 4,。,Chang TT, et al. H,EPATOLOGY 2010;52:886-893,,,12,,长期治疗可以获得更多生化

18、学、病毒学及组织学益处,3,4,13,HBV,相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽,13,,,2005,中国指南,1,2010,中国指南,2,代偿期肝硬化,HBeAg+: HBV DNA ≥10,5,copy/mL,,HBeAg-: HBV DNA ≥10,4,copy/mL,,ALT,正常或升高,HBeAg+: HBV DNA ≥10,4,copy/mL,,HBeAg- : HBV DNA ≥10,3,copy/mL,,ALT,正常或升高,失代偿期肝硬化,HBV DNA,阳性，,,ALT,正常或升高,只要能检出,HBV DNA,,不论,ALT,或,AST,是否升高,，,建议,,在知情同意的基础上

19、，及时应用,,核苷（酸）类似物抗病毒治疗,对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及,HCC,的发生率,;,,对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期,3,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005 , 10 ( 4),：,348,～,357 2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011 , 27 (1),：,1-16,,3.Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009.,50,(3): p. 661-2,13,,14,乙肝肝硬化患者需长期抗病毒治疗,14,,

20、2005,中国指南,1,2010,中国指南,2,代偿期肝硬化,无固定疗程，需长期应用。,长期治疗，,最好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗，,停药标准尚不明确。,失代偿期肝硬化,,对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，不可随意停药。,需要长期治疗，选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗，,不能随意停药。,,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005 , 10 ( 4),：,348,～,357 2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011 , 27 (1),：,1-16,,3.,Lia

21、w, Y.F., Liver Int, 2011. 31 Suppl 1: p. 117-21.,持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后,3,14,,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg,阳性者的治疗指征为,HBV DNA,≥10,4,拷贝,/mL,，,HBeAg,阴性者为,HBV DNA,≥10,3,拷贝,/mL,，,ALT,正常或升高。,,治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和,HCC,的发生。,,因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗，其停药标准尚不明确。,,干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受

22、情况逐渐增加到预定的治疗剂量,(,III,),。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出,HBV DNA,，不论,ALT,或,AST,是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。,,因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷,(,酸,),类似物 。,,干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证,(,Ⅱ,),。,慢性乙肝的治疗策略,（聚乙二醇）,,干扰素,-,,,核苷,(,酸,),,类似物,

23、,,双重机制,,免疫调节作用,,抗病毒作用,单一机制,,有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素,-, 2b,,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008,,1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,,,,,,,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素,-, 2a

24、,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,,,USFDA,,SFDA,替诺福韦酯,,目前抗病毒药物特点比较,,核苷（酸）类似物,,,口服给药,,抑制病毒作用强,,不良反应少而轻微,,可用于肝功能失代偿者,,,疗程相对不固定,,HBeAg,血清学转换率低,,疗效不够持久,,长期应用可产生耐药变异,,停药后可出现病情恶化,,干扰素,,,疗程相对固定,,HBeAg,血清学转换率较高,,疗效相对持久,,无耐药变异问题,,,需要注射给药,,不良反应较明显,,不适于肝功能失代偿者。,抗病毒治疗推荐意见,HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,普通,IFN-,,3~5 MU,，每周,3,次或隔日,1,次，皮下注射，

25、一般疗程为,6,个月,(,I,),。,如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至,1,年或更长,(,II,),。,,可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗,6,个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。,,聚乙二醇,IFN-,,2a 180,,g,,聚乙二醇,IFN-,,,具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,抗病毒治疗推荐意见,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者,此类患者复发率高，疗程宜长,(,I,),。,最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗。,,普通,IFN-,,和,聚乙二醇,IFN-,,2a,，,疗程至少,1,年,,(,I),。,具

26、体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。,84,Niederau,C,,et al. N Eng J Med 1996;,334:1422-7.,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,,,,,,,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN,,治疗获得,HBeAg,清除,,,,,,,,IFN,,治疗未获得,HBeAg,清除,P,=0.004*,P,=0.018*,IFN,,治疗后取得,HBeAg,血清转换对临床结局的影响,欧洲研究,,,,0,20,40,60,80,37%,100,EOT,,60%,治疗结束后,(5,年,),,HBeAg,转

27、换率,,(%),亚洲研究,0,1,0,4,0,3,0,4,0,5,0,,HBeAg,转换率,,(%),(6,个月,77/266,29%,EOT,24%,63/266,53/172*,31%,(3,年,),治疗结束后,,,Janssen et al. Lancet 2005;Buster et al. Gastroenterology 2008,Wong et al. Hepatology 2010,PEG,干扰素治疗后,HBeAg,血清转换持久,IFN,抗病毒疗效的预测因素,(1),治疗前,ALT,水平较高；,,(2) HBV DNA< 2,,108,拷贝／,ml,,(3),女性；,,(4

28、),病程短；,,(5),非母婴传播；,,(6),肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；,,(7),对治疗的依从性好；,,(8),无,HCV,、,HDV,或,HIV,合并感染；,,(9) HBV,基因,A,型；,,(10),治疗,12,周或,24,周时，血清,HBV DNA,不能检出。,,,(11),在,PegIFN,,2a,治疗过程中，定量检测,HBsAg,水平或,,HBeAg,水平对治疗应答有较好的预测价值。,,干扰素治疗的禁忌证,绝对禁忌证,相对禁忌证,妊娠,,精神病史,(,如严重抑郁症,),,未能控制的癫痫,,未戒断的酗酒,/,吸毒者,,未经控制的自身免疫性疾病,,失代偿期肝硬化,,有症状

29、的心脏病,,甲状腺疾病,,视网膜病,,银屑病,,既往抑郁症史,,未控制的糖尿病,,未控制的高血压,,总胆红素,,51,,mol/L,特别是以间接胆红素为主者,,中性粒细胞计数,<1.0,,10,9,/L,,血小板 计数,<50 ,10,9,/L,拉米夫定,,阿德福韦酯,,恩替卡韦,,替比夫定,基于核苷（酸）类似物的长期治疗,抗病毒治疗,可延缓慢性乙型肝炎疾病进展,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.,,LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 200

30、4;351: 1521-31.,17.7%,7.8%,*,疾病进展：,Child-Pugh,评分增加≥,2,分，,SBP,，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,延长,ETV,治疗可改善组织学结果,基线,第,48,周,长期*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

32、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,,,,,,,基线,第,48,周,长期*,Knodell,炎症坏死评分,,Ishak,纤维化评分,,1,,2,,3,,4,,5,,脱落,,0,,,0–3,,4–6,,7–9,,10–14,,脱落,19. Chang TT, et al. Hepatology 2010(52):886-893,28,6,患者数（例）,患者数（例）,巩固治疗时间长，停药后复发率低,P,巩固治疗,,≤8,月,巩固治疗,,>8,月,,,,,,,,,,,,,

34、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,随访月,累计复发率,%,Chien R-N, et al.,,Hepatology,,200,3,;,,38,:,,1267-1273.,,对,82,例接受,LAM,治疗的患者进行分析,,,所有患者接受平均,16,个月的,LAM,治疗获得完全应答,(HBeAg,血清学转换,,HBV DNA,检测不到,, ALT,正常,),平均随访,44,月．,延长,LAM,巩固治疗时间可减少复发,30,70,60,

35、50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,HBeAg,消失后巩固治疗,< 12,个月,HBeAg,消失后巩固治疗,=>12,个月,累积复发率（,%,）,随访时间（年）,暴露于风险患者数,≥,12,个月,< 12,个月,61,117,61,117,34,81,23,49,14,33,2,12,Lee HW et al. Hepatology. 2010;51(2):415-21.,LAM,单药治疗,HBeAg(+),初治慢乙肝患者的,cox,回归表明，,HBeAg,转换或消失后巩固治疗时间大于,12,月者,SVR,明显高小于,12,月者,一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,,4,严格

36、掌握治疗适应证,,1,谨慎选择核苷（酸）类药物,,2,治疗中密切监测、及时联合治疗,,3,尽量避免单药序贯治疗,,5,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),严格掌握治疗适应证,,1,,对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者＜,30,岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),,谨慎选择核苷（酸）类药物,,2,开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,,注意,:,无适应证不轻易开始抗病毒治疗,,,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人,!!!,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则

37、,),,治疗中密切监测、及时联合治疗,,3,定期检测,HBV DNA,，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。,,,对合并,HIV,感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),,一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,,4,拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或,HBVDNA,开始升高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。,,替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。,,阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。,,核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素

38、类联合治疗，但应避免替比夫定和,PEG-IFN,联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),,尽量避免单药序贯治疗,,5,有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,(,五条基本原则,),耐药药物,AASLD,1,EASL,2,,中国指南,拉米夫定,,(LVD),加,ADV,,换,ETV(,有耐药风险,),,加,TDF,或换,Truvada,加,TDF,,(,如无,TDF,则加,ADV),加用,ADV,,干扰素,替比夫定,,(L

39、DT),加,ADV,或者,TDF,,换,ETV(,有耐药风险,),加,TDF (,如无,TDF,则加,ADV).,加用,ADV,,干扰素,恩替卡韦,,(ETV),加,/,换用,ADV,或,TDF,,换用,Truvada,加,TDF,,(,长期安全性未明确,).,换用或加用,ADV,,干扰素,阿德福韦酯,,(ADV),加,LVD(,优先推荐,),,换用,/,加用,ETV (,如未对,LVD,耐药,),,换用,Truvada,换用,TDF,,同时加一种无交叉耐药的药物,.,,加用,LVD,或,Ldt,,换用或加用,ETV,,(,如未对,LVD,耐药,),,干扰素,AASLD Guideline

40、. Hepatology 2009,,,EASL,Guideline,. J Hepatol 2009,指南关于耐药挽救治疗的建议,十五、抗病毒治疗推荐意见,,(,一,),慢性,HBV,携带者,和,非活动性,HBsAg,携带者,,慢性,HBV,携带者,暂时不需抗病毒治疗，建议：,,（,1,）定期复查；,,（,2,）对年龄,>40,岁、男性、有,HCC,家族史者，即使,ALT,正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。,,非活动性,HBsAg,携带者,：定期复查,十五、抗病毒治疗推荐意见,,,(,二,) HBeAg,阳性慢性乙型肝炎患者,,1,．普通,IFN-,

41、 3-5MU qod,或每周,3,次，,疗程,1,年,,2,．聚乙二醇,IFN-,,2a 180,,g,，,qw,,疗程,1,年,,3,．聚乙二醇,IFN-,,，,qw,疗程,1,年,,4,拉米夫定,100 mg qd,，,疗程至少,2,年,,5,．阿德福韦酯,10 mg qd,，,疗程至少,2,年,,6,．恩替卡韦,0.5 mg qd,，,疗程至少,2,年,,7.,替比夫定,600 mg qd,，,疗程至少,2,年,十五、抗病毒治疗推荐意见,,(,三,) HBeAg,阴性慢性乙型肝炎患者,,最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷类似物治疗,。,,1,．普通

42、,IFN-,,,3-5MU,，,qod,或每周,3,次，,疗程,1,年,,2,．聚乙二醇,IFN-,,2a 180,,g,，,,qw,,疗程,1,年,,3,．拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前,疗程至少,2,年半,十五、抗病毒治疗推荐意见,,(,四,),代偿期乙型肝炎肝硬化患者,,治疗适应症：,,1,、,HBeAg,阳性：,HBV DNA ≥10,4,拷贝,/mL,；,ALT,正常或升高。,,2,、,HBeAg,阴性：,HBV DNA ≥10,3,拷贝,/mL,；,ALT,正常或升高。,,选用耐药发生率低的核苷类似物，疗程不确切,；,,,慎用干扰素。

43、,,,,,十五、抗病毒治疗推荐意见,,(,五,),失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,,适应症：,只要能检出,HBV DNA,，不论,ALT,或,AST,是否升高,,选用耐药发生率低的核苷类似物治疗，不能随意停药；,,,禁忌干扰素。,,十五、抗病毒治疗推荐意见,,（六）核苷类似物耐药的预防和治疗,,1.,严格掌握治疗适应证,;,,2.,谨慎选择核苷类药物,;,,3.,治疗中密切监测、及时联合治疗,;,,4.,一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,;,,避免替比夫定和,PEG-IFN,联合应用，可导致外周神经肌肉疾病。,,5.,尽量避免单药序贯治疗：,十六、特殊情况的处理,,(,一,),干扰素治疗无效，可选用

44、核苷类似物再治疗；,,（二）经核苷类似物治疗至少,6,个月时：,血清,HBV DNA,下降幅度＜,2 log10,，应改变治疗方案继续治疗；,,(,三,),应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查,HBsAg,；若为阳性，即使,HBV DNA,阴性和,ALT,正常，也应在治疗前,1,周开始服用拉米夫定或其他核苷类似物。,十六、特殊情况的处理,,（四）,HBV/HCV,合并感染患者的治疗,,对,HBV DNA≥10,4,拷贝,/mL,，而,HCV RNA,测不到：应先治疗,HBV,感染。,,对,HBV DNA,水平高且可检测到,HCV RNA,

45、者,：,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗,3,个月，如,HBV DNA,无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。,十六、特殊情况的处理,,（五）,HBV,和,HIV,合并感染患者的治疗,,对于未进行,HAART,治疗和近期不需要进行,HAART,治疗的患者（,CD 4,＞,500,／,mm3,）：应选用无抗,HIV,活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素,α,或阿德福韦酯。,,对于正在接受有效,HARRT,治疗的患者,：,若,HARRT,方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素,α,或阿德福韦酯治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦

46、酯治疗。,,十六、特殊情况的处理,,（六）乙型肝炎导致的肝衰竭,,急性乙型肝炎,：有重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗。,,HBV,感染所致的肝衰竭,：只要,HBVDNA,可检出，均应使用核苷类似物抗病毒治疗；,,（七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（,HCC,）,,对,HBVDNA,阳性的非终末期,HCC,患者,：,建议应用核苷类似物抗病毒治疗。,十六、特殊情况的处理,,（八）肝移植患者,,对于拟接受肝移植手术的,HBV,相关疾病患者，如,HBV DNA,可检测到则：,,,术前,1~3,个,月开始服用拉米夫定，,100mg qd,；,,术中无肝期给予,HBIG,；,,术后长期使用拉米

47、夫定和小剂量,HBIG,,对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷类似物。,,对于复发低危者,（肝移植术前,HBVDNA,阴性，移植后,2,年,HBV,未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防,,十六、特殊情况的处理,,（九）妊娠相关情况处理,,未妊娠者：,可应用干扰素或核苷类似物治疗,,在口服拉米夫定、替比夫定或替诺福韦过程中发生妊娠的患者,：,在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。,,妊娠中出现乙肝发作者,：,如需抗病毒治疗，可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗。,十六、特殊情况的处理,,（十）儿童患者,,,12,岁以上（体重≥

48、,35kg,）者：,,普通干扰素,,治疗剂量为,3~6 MU/m2,，最大剂量不超过,10 MU/m2,。,,可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 ，或阿德福韦酯。,十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗,,可选用甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,,不宜同时应用多种抗炎保肝药物,十八、抗纤维化治疗,,,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。,,,中成药方剂抗肝纤维化，疗效待验证。,患者的监测和随访,不同表现,监测和随访建议,ALT,正常,,且,HBV DNA,阴性者,至少每,6,个月进行,HBV DNA,、,ALT,、,AFP,和超声显像检查。,ALT,正常,,但,HBV DNA,阳性

49、者,每,3,个月检测,1,次,HBV DNA,和,ALT,，每,6,个月进行,AFP,和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。,慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是,HCC,高危患者,(,＞,40,岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有,AFP,增高者,),每,3~6,个月检测,AFP,和腹部超声显像,,,(,必要时,CT,或,MRI),。,,肝硬化患者每,1~2,年进行胃镜检查或上消化道,X,线造影。,2010,版慢性乙肝防治指南的亮点,一、提出优化治疗方案：,,优化治疗方案是根据病人的基础状况、早期应答情况对治疗进行适当的调整，以提高疗效。,,强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据,HBV DN

50、A,监测结果给予优化治疗。,,遵循疗效、安全性、费用三位一体的优化治疗原则,,,2010版慢性乙肝防治指南的亮点,,二、适当选择联合治疗。,,2005,版,《,指南,》,不推荐联合治疗，新版,《,指南,》,推荐在单药不能达到治疗效果或者出现耐药时，应及时给予联合治疗。,,,2010,版慢性乙肝防治指南的亮点,三、对特殊人群的处理给出了明确的推荐。,,新版,《,指南,》,给出了应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者、,HBV,、,HCV,合并感染患者、,HBV,和,HIV,合并感染患者、乙型肝炎导致肝衰竭患者、妊娠相关情况以及儿童患者等特殊人群的处理意见。,,2010,版慢性乙肝防治指南的亮点,四、明确治疗目标。,,,由于慢性乙肝是不能彻底治愈的，治疗的目标是最大限度地长期抑制,HBV,，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、,HCC,及其并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长存活时间。,,2010,版慢性乙肝防治指南的亮点,五、强调应长期治疗。,,,强调抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,,六、提出对核苷类似物耐药的预防和治疗。,,,在治疗中应密切监测，及时进行联合治疗。应尽量避免单药序贯治疗，一旦发现耐药应尽早给予救援治疗。,,,