马来酸依那普利叶酸片

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1、单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,*,*,*,降压降同型半胱氨酸更有效预防脑卒中,,张茁,,首都医科大学附属北京安贞医 神经内科,,M.F: 13901211994,,E-mail: zzhuo1994@,1.,流行病学新特点,,2.,新的循证医学证据,,3.,指南的新视点,,4.H,型高血压是我国卒中最重要的危险因素,,5.,降压降,Hcy,能更有效控制脑卒中,,主要内容,,,,Lancet,Neurol,2009; 8: 345–54,年龄、性别调整卒中死亡率,全球心血管病流行特征,过去,40,年间全球卒中发病率差别加大

2、，高收入国家卒中发病率减少,42,％，低或中等收入国家增加,100,％。,,从,2000,年到,2008,年，中低等收入国家卒中的发生首次超过高收入国家,20,％。,,用目前人群心血管危险因素的发生率不能预测总体卒中的死亡和疾病负担，也不能解释低收入国家的更大的疾病负担。,,对于中低收入国家控制卒中应该列入政府工作日程了。,Lancet,Neurol,2009; 8: 355–69,2008,公布的全国第三次死因调查,,卒中是我国人口的首位死亡原因,全因死亡,脑血管病,恶性肿瘤,呼吸系统、,,心脏病等,,其他疾病,%,%,%,脑血管病,、恶性肿瘤是我国,,城乡居民前两位的死亡原因,,Zhu C

3、hen, The Third National Survey on the cause of death. Ministry of Health, People‘s Republic of China. Peking Union Medical University Press 2008,在中国,,脑卒中是心血管病死因的第一位，远高于冠心病,7,,,,,150,万监测人群,1991,～,1995,年心血管病死因构成,中国医药报,2002.12.03,男性,女性,45%,41%,15%,15%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,占全部死因比例,中国,MONICA,研究,,脑卒中,,冠

4、心病,,,心血管死亡,高血压是卒中,最重要可控,的危险因素,,高血压是卒中最重要的危险因素。导致,50%,的缺血性卒中。,,世界心脏联盟,早期降压达标是硬道理：预防卒中最重要可控因素,Mancia,G. ESH 2009,,VALUE,试验：,,血压控制率越高，卒中发生越少,致死,/,非致死性卒中,<25%,25%-,50% 50%-75% ≥75%,,,45%,41%,0%,2%,4%,6%,8%,10%,事件发生率,,,,,血压控制达标百分比,HR = 0.59,,95% CI (0.39-0.89),,P,=0.01,,41%,,强化降压,（,SBP<120 mmHg,）,常

5、规降压,（,SBP<140 mmHg,）,VS.,心血管高危的糖尿病患者,2010,年最新发布,ACCORD,试验结果,,强化降压进一步减少卒中,41%,ACCORD,试验再次证实，,降压可以减少卒中发生,，强化降压,SBP<120mmHg,,获益更多。,*,William C. Cushman,,ACCORD,试验负责人,减少死亡例数,(x1000),Courtesy Dr. J. Chalmers 1993,,血压平均降低,9/5mmHg,获得的益处,中国的特点：降压减少卒中死亡,>>,冠心病死亡,在中国，积极降压对减少卒中死亡意义更大,,挑战,为什么我国血压治疗率和控制率都翻了一番，脑卒

6、中没有下降反而超过肿瘤成为首位死因？,1.,流行病学新特点,,2.,新的循证医学证据,,3.,指南的新视点,,4.H,型高血压是我国卒中最重要的危险因素,,5.,降压降,Hcy,能更有效控制脑卒中,,主要内容,我国是全球卒中的第一大国,中国,3,个城市的卒中发病率,Stroke,. 2006;37:63-68,我国每年新发脑卒中,200,万,人 ，卒中死亡人数,165,万,人,World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke.,,http://,www.who.int/cardiovascular_diseases/res

7、ources/atlas/en,/,每年因卒中死亡的人数（万）,3,个国家每年卒中死亡人数,中国,印度,俄罗斯,年龄校正的发病率（,/10,万人年）,北京,长沙,上海,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,50,100,150,200,,,,76.1,150,135,,,,165,77,51,东西方心脑血管疾病分布的差异,,在我国，卒中发病率高于冠心病,AHA Heart Disease and Stroke Statistics -2009 update,Report on CVD in China 2006,,Fourth National Survey on H

8、ealth Service,,http://, 2003;289:2363-2369,；,N,Engl,J Med 2006;354,；,,北京大学学报,(,医学版,) 2007;(39) 614-618;,,Circulation,,2008;117;e25-e146,1999,1999,同型半胱氨酸,——21,世纪的胆固醇,N,Engl,J Med.,2006; 354 (15):1567-1577,5522,例有心血管疾病史或确诊糖尿病并伴有其他动脉粥样硬化危险因素的患者,,每日叶酸,2.5 mg,＋,B6 50 mg,＋,B12 1mg,或安慰剂。随访,5,年,,叶酸组减少脑卒中危险性

9、,25,％,[4.0%,vs,5.3%;RR=0.75, P=0.03],HOPE-2,研究：,服用叶酸降低脑卒中风险约,25,％,降低同型半胱氨酸：叶酸防治显著降低脑卒中风险,HOPE2,研究：,5,年,RCT,肯定叶酸对各类脑卒中的一级预防作用,全部卒中,缺血性卒中,致残性卒中,致残致死性卒中,Stroke,. 2009;40 (4):00-00,25%,19%,北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率,,全球,40,年一级证据,RCT,研究：,,Meta,分析确认叶酸预防脑卒中有效,Lancet 2007;369:1876-82,⊙,一级预防应用降低脑卒中风险,25%,；,,⊙,能使,

10、Hcy,下降超过,20%,则脑卒中风险下降,23%,；,,⊙,用于未接受食品叶酸强化人群脑卒中风险下降,25%,；,,⊙,根据林县研究，叶酸降低我国脑卒中死亡率,37%,1.,流行病学新特点,,2.,新的循证医学证据,,3.,指南的新视点,,4.H,型高血压是我国卒中最重要的危险因素,,5.,降压降,Hcy,能更有效控制脑卒中,,主要内容,一直以来，控制血压成为关注的焦点,Lancet 2010; 375: 938–48,,,,,,,,,,,,,,,,,2007《ESC/ESH,高血压指南,》,2006《ASA,缺血性脑卒中与,TIA,防治指南,》,2006《ASA,缺血性脑卒中与,TIA,防

11、治指南,》,2005《,中国高血压防治指南,》,2008《ESO,缺血性脑卒中与,TIA,防治指南,》,,,,,,关注：高同型半胱氨酸水平增加了脑卒中的风险,高同型半胱氨酸水平增加了脑卒中的风险,2006,美国卒中指南定义,HCY,超过,10μmol/L,为高同型半胱氨酸血症（,HHCY,）,Circulation 2006;113;e409-e449,,,,最新欧洲指南：补充叶酸可降低高同型半胱氨酸水平降低脑卒中风险,什么是,HCY,？,,同型半胱氨酸,: (homocysteine,，,Hcy,),,是蛋氨酸的中间代谢产物,,HCY,在人体内主要有两种代谢过程，即再甲基化过程和转硫基过程,

12、,Hcy,+,甲基四氢叶酸,=,蛋氨酸,(,维生素,B12,为辅酶,),,Hcy,+,丝氨酸,=,胱硫醚,(,维生素,B6,为辅酶,),,HCY,的代谢异常导致血清中,HCY,浓度升高，称为高同型半胱氨酸血症,,Charalambos,，,Antoniades,,,Alexios,S, et al. Hyperhomocysteinemia and coronary atherosclerosis: from,,Folate fortification to the recent clinical trials. European Heart Journal (2009), 30, 6-15

13、,,Hcy,的代谢,同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物,环境,遗传,Hcy,病理作用,,氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤,,破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态,,引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成,,加速动脉粥样硬化的进程,,Stroke.,2004;35:345-347,.,1.,流行病学新特点,,2.,新的循证医学证据,,3.,指南的新视点,,4.H,型高血压是我国卒中最重要的危险因素,,5.,降压降,Hcy,能更有效控制脑卒中,,主要内容,,,,（,近期研究表明：高同型半胱氨酸水平是脑卒中的一个独立危险因素）,08 July,Volume 17,,,

14、Issue 4,, Pages 165-168 (July 2008),J Stroke,Cerebrovasc,,Dis,2008; 17: 165-168,,2006,年,AHA,将,Hcy,列为,,动脉粥样硬化、脑卒中,/TIA,的独立危险因素,Recent study shown that,“,elevated homocysteine level was the only vascular risk factor independently associated with stroke”,高,Hcy,+,高血压协同增加心脑血管事件,30,倍！,,,,,,,,,,,0,5,10,15,

15、20,25,30,Reference,Cholesterol,Smoking,Hypertension,,,,No Elevated Fasting Homocysteine,,,Elevated Fasting Homocysteine,Risk Factors,,,,Relative Risk (Vascular Disease),JAMA. 1997;277:1775-1781,我国高血压病值得关注的特点分析,我国高血压患者中伴有,HCY,增高者，占高血压患者总数的,75%,中华内科杂志,2008.12,,北京大学学报（医学版）,2007,；（,39,）,614-618,,Huo,Y

16、et al.2008,（,paper under review,）,,与高血压协同增加卒中发生的风险,,,主要结论,,（,1,）高同型半胱氨酸水平与脑卒中再发风险增高密切相关,,（,2,）高同型半光氨酸水平与脑卒中再发相关的高危因素的风险增高密切相关,,鉴于我国高血压患者中伴有,Hcy,增高者占高血压患者总数的,75%,，所以所有具有卒中风险的患者都应该进行,Hcy,检查,,,,2008,年西部长城会议,中国高血压,75%,是,H,型高血压,（伴有,HCY,升高的高血压）以,脑卒中,为主要临床终点,,欧美地区主要是,C,型高血压,（伴有胆固醇升高的高血压） 以,冠心病,为主要临床终点,,,刘力

17、生、胡大一等多位专家针对我国高血压患者的,H,型高血压概念，共同提出了我国脑卒中防治的新策略。,,H,型高血压,C,型高血压,心脑血管疾病防治的重要理念,多重危险因素综合干预，是脑血管病防治的一个重要进步,,单一因素,,控制,多重危险因素综合干预,,多项指南强调多重危险因素控制,ESC2008,指南,,降低心脑血管事件风险,2005,中国高血压防治指南,JNC-7,,降压达标,,控制其他危险因素,JNC-7,,中国高血压指南,,Journal of Hypertension,2007,25:11-5-1187,降压是硬道理,,,推荐联合降压,,,早期降压达标是关键,,,降压获益体现在对靶器官的

18、保护和心脑血管事件降低,,,,大部分高血压患者伴有其它危险因素,,,血压越高，伴随其它危险因素的危险水平越高,,,并存的危险因素互相协同,,,,重视国家地区特征性危险因素，综合防治，窗口前移,转化高血压控制的观念与实践,降压,控制伴发危险因素,降压,+,降低,Hcy,具有降低脑卒中的联合作用,——,理论推演,BMJ,2003;326;1419,54,72,不同药物对,IHD,和卒中的预防效果不同,,针对西方国家,IHD,高发特点，美国辉瑞公司选择降压药氨氯地平和降脂药阿托伐他定组合成,Caduet,片，而我们选择针对卒中的降压药和叶酸组成符合我国国情的复方。,1.,流行病学新特点,,2.,新的

19、循证医学证据,,3.,指南的新视点,,4.H,型高血压是我国卒中最重要的危险因素,,5.,降压降,Hcy,能更有效控制脑卒中,,主要内容,,依那普利叶酸片,,,降低,tHcy,水平,,,降血压,,,显著降低,脑卒中,治疗“,H,型高血压”,《,柳叶刀,》,针对一级,RCT,研究的,Meta,分析确认：叶酸降低脑卒中有效,,Lancet 2007; 369: 1876-82,补充叶酸总体降低脑卒中风险,18%,,一级预防应用降低脑卒中风险,25%,；,,能使,Hcy,下降超过,20%,则脑卒中风险下降,23%,；,,用于未接受食品叶酸强化人群脑卒中风险下降,25%,PROGRESS TRIAL,

20、为什么依那普利叶酸片选择,ACEI?,PROGRESS,ACEI,预防卒中再发研究,目的,,,评估,ACEI,为基础的降压治疗对脑血管病患者再发作用。,,,,PROGRESS,协作组,Japan,,33,centers,Australia,,16,centers,New Zealand,,9,centers,Italy,,17,centers,France,,24,centers,Sweden,,23,centers,Belgium,,2,centers,UK and Ireland,,23,centers,China,,26,centers,10 countries,,172 centers

21、,,Follow-up time (y),,Proportion with event,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,1,2,3,4,26%,risk reduction,,(95% CI 16-33%),,P,<0.0001,Placebo,,Active,*,Active treatment: Coversyl 4 mg +/-,indapamide,2.5 mg (or 2 mg in Japan),*,结果：主要血管事件,,Reference:,Eur,Heart J.,In press.,高血压和非高血压患者亚组,,Strokes,,Active* Placeb

22、o,Favors,,active,Favors,,placebo,Risk reduction,,(95%CI),0.5,2.0,,Standardized h,azard,ratio,1.0,,Stroke,,Hypertensive 163 235,,,Nonhypertensive,144 185,,Total,,307 420,,Major vascular events,,Hypertensive 240 331,,,Nonhypertensive,218 273,,Total 458 604,,,32% (17 to 44%),,2

23、2% (8 to 42%),,28% (17 to 38%),,,29% (16 to 40%),,24% (9 to 37%),,26% (16 to 34%),,*,Active treatment: Coversyl 4 mg +/-,indapamide,2.5 mg (or 2 mg in Japan),Reference:,Lancet.,2001;358:1033-1041.,PROGRESS,获益总结：,,脑：,,,,,致死或非致死性卒中危险下降,1/3,，非严重卒中下降,1/4,，,,,出血性卒中危险下降,1/2,，脑缺血危险下降,1/4,，再发卒中患,,,者中，痴呆和认知

24、下降有所降低。,,,心：,,,,,主要心血管事件下降,1/4,，心肌梗死下降,1/3,，心力衰竭,,,下降,1/4,,,,,,,,,2008,年,ESO,指南,高危人群（糖尿病患者）,,血压达标值：,130/80 mmHg,强调卒中患者的降压重要性,Guidelines for Management of,Ischaemic,Stroke and Transient,Ischaemic,Attack 2008,,Cerebrovasc,,Dis,2008;25:457–507,,二级预防,——,定期监测血压，积极降压,,急性期后，,血压正常人群也需降压治疗,强调卒中患者血压正常人群也需降压治疗

25、,,醛固酮拮抗剂,强制性适应证,利尿剂,β,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,●,●,●,●,●,心肌梗死后,●,●,●,冠心病高危因素,●,●,●,●,糖尿病,●,●,●,●,●,慢性肾病,●,●,预防中风复发,●,●,ACEI,适用范围广，适用禁忌少。 依那普利是基本药目录中唯一的药物。,,到目前为止仍是美国医生推荐使用量最高的降压药物。,,世界卫生组织推荐的两个降压药之一,为什么,ACEI/,叶酸复方制剂选择,ACEI?,为什么依叶复方制剂选择,ACEI?,,WAFACS,研究：,JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36,.,,,ACEI+,叶酸降低心

26、血管事件,19%,,,,,可以与其他高血压治疗药物联用，以增强降压作用,,,首选联用药物推荐排钾利尿剂（如氢氯噻嗪），或者钙离子拮抗剂。,,,,2003,欧洲高血压防治指南,利尿剂,b,-,阻滞剂,AT,1,-,受体阻滞剂,,a,-,阻滞剂,钙通道拮抗剂,ACE,抑制剂,,ACEI/,叶酸复合制剂,,符合临床联合降压的配伍原则,,脑卒中已成为我国第一位死亡原因,,高血压、高,Hcy,是脑卒中重要且可控的危险因素,,有证据证明,ACEI,不仅可以应用于卒中高血压的一、二级预防,,,同时可广泛应用于正常血压卒中的二级预防,,马来酸依那普利叶酸片,是理想的控制高,Hcy,的降压药物,,,,,小结,谢谢！,