第12章 调血脂药和抗动脉粥样硬化药物

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1、单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,,*,,第七节,,调血脂药,,Lipid Regulators,血脂（,Blood-lipid,）,血浆或血清中所含的,脂质,，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性,脂蛋白,。,,脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯,,各种血脂需有基本恒定的浓度,并,维持相互间的平衡 ，,,如果比例失调则表示脂代谢失常。,,脂蛋白（,Lipoproteins,）,乳糜微粒,（,Chylomicron,CM,）,,极低密度脂蛋白,（,Very Low Density Lipoprotein,VLDL,),,低密度脂蛋

2、白,（,Low Density Lipoprotein,LDL,),,高密度脂蛋白,（,High Density Lipoprotein,HDL,),高血脂,(hyperlipoidemia),高脂血症是指血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如,动脉粥样硬化,、冠心病、,胰腺炎,等,.,,高脂血症可分为,原发性和继发性,两类。原发性与先天性和遗传有关，是由于单基因缺陷或多基因缺陷，使参与脂蛋白转运和代谢的受体、酶或载脂蛋白异常所致，或由于环境因素（饮食、营养、药物）和通过未知的机制而致。继发性多发生于代谢性紊乱疾病（,糖尿病,、,高血压,、黏液性,水肿,、甲状腺功能低下、肥胖、

3、肝肾疾病、肾上腺皮质功能亢进），或与其他因素年龄、性别、季节、饮酒、吸烟、饮食、体力活动、精神紧张、情绪活动等有关,高血脂的临床表现,,血脂转运与高血压,高血脂的成因及后果,高脂血症,,血浆总胆固醇,,甘油三酯,> 1.7 mmol/L,,过度摄取或脂质代谢失常,,加速动脉粥样硬化的因素,,脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进,,心脑血管病,的主要病理基础,,调血脂的重要性,超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进动脉粥样硬化的形成和发展。,,超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。,,血浆中高密度脂蛋白,HDL,或,HDL-,胆固醇及载脂蛋白,A,低于正常浓度，也易发生动

4、脉粥样硬化，呈负相关。,,调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。,调血脂药的分类,羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂,,影响胆固醇及甘油三酯代谢药物,,－,苯氧基烷酸类,,－,烟酸类,,－胆汁酸结合树脂类,,－胆固醇吸收抑制剂类,,－甲状腺素类,一、羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂,内源性胆固醇由,乙酸,经,26,步生物合成在肝细胞质中完成。,,3-,羟基,-3-,甲基戊二酰辅酶,A,还原酶,为该过程中的限速酶，能催化,HMG-CoA,还原为甲羟戊酸 。,,抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。,,羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂,现已是临床上一线的降胆固醇药物,。,羟甲戊

5、二酰辅酶,A,还原酶作用部位,,代表药物：洛伐他汀,lovastatin,药物发现,1976,年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了,康帕定,（,compactin,），即,美伐他汀,（,mevastatin),,抑制,HMGCoA,还原酶，能明显降低血浆胆固醇,,因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。,,药物发展,西方医药界对先导物,mevastatin,甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。,,不到,20,年的时间，西方各国共计开发包括,mevastatin,在内的十多个他汀类调血脂药。,,洛伐他汀,（,lovastatin,）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。,

6、,默克公司开发，,1987,年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。,,,,药物发展,mevastatin,的活性代谢物普伐他汀（,pravastatin,）,;,,lovastatin,的甲基化衍生物辛伐他汀（,simvastatin,）,;,,对药物的疗效和作用机制进行了研究。,活性较强，副作用较低,毒性较低,,,,洛伐他汀的理化性质,内酯环能迅速,水解,,产物羟基酸，为较稳定化合物,,水解反应伴随的副反应则较少,,体内活化,lovastatin,是前药,,在体内水解为,β,-,羟基酸衍生物,，,成为羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶的有效抑制剂,作用机制和临床应用,当,HMG-CoA,还原酶

7、被抑制后，,甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。,,细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上,LDL,受体数量增加和活性增强，,大量,LDL,被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低,。,,由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。,,用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。,同类药物－阿托伐他汀,atorvastatin,多取代吡洛衍生物,,全合成品，药用其钙盐,,辉瑞公司开发，,1997,年在英国上市，,2000,年的年销售额,50,亿美元，,2006,年的年销售额超过,120,亿美元，,位居他汀类榜首,。,,首个用于混合型高脂血症

8、和家族性高脂血症 。,,他汀类药物的不良反应,产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。,,他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高,,同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀,>,辛伐他汀,>,普伐他汀,,拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有,600,万人使用该产品，有,40,例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。,,2001,年,8,月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。,他汀类药物的构效关系,,二、,影响胆固醇和三酰甘油代谢药物,按结构可分为：,,苯氧基烷酸类：吉非罗齐,,烟酸类：烟酸,,其他类,,1.,苯氧基烷酸类,代表药物：吉非罗齐,gemfibrozil,,,,,

9、,苯氧戊酸的衍生物,,羧基,,,–,药物降脂活性作用的必要条件,,,发现,-idea,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。,,设想以,乙酸,为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。,,,,,最终发现,苯氧乙酸衍生物,，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱。,,发现,-clofibrate,1962,年，发现氯贝丁酯（,clofibrate,），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。,,药效学研究却意外发现其主要能降,TG,。,,,,,,不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用,Clofibrate,后改善冠心

10、病的死亡率。,,现临床已比较少用。,,发现,-gemfibrozil,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，,,应用于临床的约,30,个。,,gemfibrozil,是其中的代表,,非卤代的苯氧戊酸衍生物，,,能降低,TG,、,VLDL,、,LDL,的同时，还能升高,HDL,。,,gemfibrozil,的代谢,在体内被广泛代谢,,尿中排泄的原形药仅占,5%,,代谢物大都随尿排出,,苯氧基烷酸类同类药物－非诺贝特,口服生物利用度高，约,90%,被吸收，,,能使三酰甘油降,30%~70%,、总胆固醇降,15%~30%,，,,可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者

11、。,,苯氧基烷酸类药物的构效关系,,2.,烟酸类,烟酸,Nicotinic acid,（,VB,5,或 维生素,PP,）,,1955,年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的,TG,和,VLDL,，升高,HDL,；,,降脂作用与其维生素作用无关。,,羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。,烟酸衍生物,烟醇,Nicotinyl alcohol,（生物前体前药）,,烟酸肌醇酯,Inositol nicotinate,（酯类前药）,,降,TG,的烟酸类药物作用机制,,3.,其他,类,依西咪贝,,为,,-,内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。,,右旋,甲状腺素,,具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。,,考来烯胺,,为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多,3~15,倍,，间接,促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低,。,,,依西咪贝,,右旋,甲状腺素,,考来烯胺,,ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine,如何预防高血脂,,Thank you for your attention,,