心功能不全治疗的进展课件

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1、单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,*,心功能不全治疗的进展朱俊,*,心功能不全治疗的进展朱俊,有关心衰理论和实践的进展,,,2,心功能不全治疗的进展朱俊,有关心衰理论和实践的进展,,第一阶段（解剖学阶段）：,,——20世纪70年代以前,,——认识形成心衰的疾病,,——心衰是心肌收缩功能不足所致,,——治疗：强心药（洋地黄）和利尿,,,第二阶段（血流动力学阶段）：,,——20世纪70年代至90年代,,——认识心衰的血流动力学机制,,——心衰中前后负荷的作用,,——治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物,,3,心功能不全治疗的进展朱

2、俊,有关心衰理论和实践的进展,,第三阶段（神经体液阶段）：,,——20世纪90年代以后,,——认识交感、副交感系统在心衰中的作用,,——认识RAS系统在心衰中的作用,,——认识许多新的内分泌因子,,——认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素,,——治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，β-阻滞剂的临床应用,,,第四阶段（分子生物学阶段？）：,,——基因在心衰中的改变,,——基因治疗？心肌细胞移植?,,4,心功能不全治疗的进展朱俊,有关心衰理论和实践的进展,有关心衰的研究向两个方面发展：,,,微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗,,,宏观方面：大规模临床试验(

3、循证医学),,——新药的临床评价,,——老药的重新评价,,——新治疗方法的评价,,——观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等,,5,心功能不全治疗的进展朱俊,急性左心衰治疗中的一些问题,,,6,心功能不全治疗的进展朱俊,急性左心衰治疗中的一些问题,药物治疗的选择,,,一般措施：吸氧，体位，吗啡等,,,利尿剂：在三大类药物中首选,,——作用：利尿，血管扩张（静脉为主），减轻前负荷,,——制剂：襻利尿剂，如速尿40～200mg,,,血管扩张剂：无禁忌症时立即应用,,——硝酸甘油：用于冠心病心衰，小剂量减轻前负荷，大剂量也可降低后负荷,,——硝普钠：用

4、于其它心衰，冠心病心衰单用硝酸甘油效果不好，合并高血压等情况，可与硝酸甘油合用,,,7,心功能不全治疗的进展朱俊,急性左心衰治疗中的一些问题,药物治疗的选择,,,洋地黄制剂：用于收缩功能不全，窦性心律时应放在血管扩张剂后使用，在快速房颤或房扑时应早用（房扑效果可能不好）,,,非洋地黄类正性肌力药物：在前述措施无效时使用,,——拟交感胺：多巴胺，多巴酚丁胺,,——磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农,,,其它：氨茶碱类，激素类等,,8,心功能不全治疗的进展朱俊,急性左心衰治疗中的一些问题,急性心肌梗死并左心衰中洋地黄的应用问题,,,动物实验证实，在冠状动脉闭塞早期，洋地黄无增加心室功能的作用

5、,,——正常心肌已处于最大被刺激状态,,——缺血心肌对洋地黄不起反应,,——正常心肌与缺血心肌运动不协调,,——梗死数日后可显示满意的作用,,,临床应用指征：,,——AMI合并心衰和快速房颤（房扑）,,——AMI合并心衰但为窦律时不宜应用,,——远期应用较急性期作用明显，但不改善预后,,,9,心功能不全治疗的进展朱俊,急性左心衰治疗中的一些问题,急性左心衰的特殊疗法,,,气管插管并终末正压通气:,,——机制：防止肺泡塌陷，增加气体交换，减少间质水肿,,——适应症：经药物治疗无效的急性肺水肿，伴有明显CO,2,潴留，经各种治疗后PAWP＞18mmHg，经呼吸器50%氧通气后PaO,2,＜60

6、mmHg,,——终止标准：50%O,2,, PEEP=0, PaO,2,>80mmHg; PAWP<18mmHg,,——不利作用：胸腔内压上升，静脉回流受阻，心排血量下降，血压下降,,10,心功能不全治疗的进展朱俊,急性左心衰治疗中的一些问题,急性左心衰的特殊疗法,,,血液滤过（CAVH，CVVH）：,,——机制：体外除去过多的细胞外液，降低前负荷,,——适应症：经药物、PEEP或IABP后PAWP＞18mmHg；伴有严重浮肿；稀释性低钠；伴有肾功能不全,,,机械辅助循环：,,——IABP：用于AMI并严重心衰和心源性休克，手术后低心排血量,,——左心辅助泵：当PAWP＞18mmHg，

7、CI＜1.8L/min.kg，平均动脉压＜65mmHg时考虑应用,,11,心功能不全治疗的进展朱俊,关于洋地黄在心衰中的应用,,,12,心功能不全治疗的进展朱俊,关于洋地黄在心衰中的应用,,至今已应用200余年,,,心脏病的病种已经发生了明显的变化,,,洋地黄对窦性心律的作用不一致，无法用心率来判定药物有无作用，而伴有窦性心律的心衰已经占了主导地位,,,已经认识到收缩功能不全和舒张功能不全的区别，有了比较可靠的区别二者的检测方法,,,需要对洋地黄在窦性心律心衰中的作用进行重新评价,,,13,心功能不全治疗的进展朱俊,洋地黄研究组实验（DIG）,N Eng J Med 1997;336

8、:525-533,,目的：评价地高辛对窦性心律心衰病人死亡率和发病率的作用,,,观察疾病:充血性心力衰竭,,,设计:随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验,,,病人：6800例LVEF≤0.45，988例LVEF＞0.45，所有病人都是窦性心律，都有心衰,,,治疗：地高辛或安慰剂,,,随访：37个月（28～58个月）,,,伴随治疗：鼓励用转换酶抑制剂,,14,心功能不全治疗的进展朱俊,洋地黄研究组实验（DIG）,,结果:LVEF≤0.45组,,15,心功能不全治疗的进展朱俊,洋地黄研究组实验（DIG）,,在LVEF＞0.45组，二组死亡率相同,,,,结论：在心衰（LVEF≤0.

9、45）中，地高辛使住院率和因心衰恶化住院率降低。死亡率、心肌缺血和心律失常的发生率与对照组无异,,,,目前的看法：地高辛可以用于收缩功能不全，可用于改善症状和生活质量。不宜用于舒张功能不全,,,16,心功能不全治疗的进展朱俊,非洋地黄正性肌力药物,,,17,心功能不全治疗的进展朱俊,非洋地黄正性肌力药物,分类：,,,拟交感胺：多巴胺、多巴酚丁胺、对羟苯心胺、吡丁醇、舒喘宁、左旋多巴,,,磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农,,,胰高血糖素,,,1.6-二磷酸果糖,,18,心功能不全治疗的进展朱俊,非洋地黄正性肌力药物,拟交感胺,,,机制：作用于心肌的β,1,受体而发挥正性肌力作用,,

10、,肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素因正性速率作用，强烈的血管收缩或血管舒张作用，不利于心衰的治疗,,,,19,心功能不全治疗的进展朱俊,非洋地黄正性肌力药物,拟交感胺,,,多巴胺：,,——作用机制：有剂量依赖性,,,,,,,,——指征：各种心衰，包括手术后低心排血量，但不主张用于急性肾衰无尿的治疗,,——用法：根据指征决定用量，可与硝普钠，硝酸甘油，氨力农，多巴酚丁胺合用,,,,20,心功能不全治疗的进展朱俊,非洋地黄正性肌力药物,拟交感胺,,,多巴酚丁胺：,,——机制：作用于心肌的β,1,受体和α受体，无多巴胺受体作用,,——作用：提高心排血量，减低外周阻力，心率增加作用较轻，无肾动

11、脉扩张作用,,——指征：各种心衰，包括手术后低心排血量,,——用法：2.5,μg/分.公斤开始，逐渐加量，最大可达15μg/分.公斤，可与多巴胺、硝普钠、氨力农等同用,,——副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜长时间使用,,21,心功能不全治疗的进展朱俊,非洋地黄正性肌力药物,拟交感胺,,,其他β,1,受体兴奋剂,,——对羟苯心安：静脉15,μg/分.公斤，口服30～200 μg/日,,——吡丁醇：口服20mg tid,,——舒喘宁：口服4～8mg tid,,——间羟舒喘宁：口服2.5～5mg tid,,——左旋多巴：0.25 tid，同时服用Vit B,6,10mg tid,,以上药物

12、均无确切的疗效和副作用评价，目前已基本不用,,22,心功能不全治疗的进展朱俊,非洋地黄正性肌力药物,磷酸二酯酶抑制剂,,,作用机制：抑制细胞膜上的磷酸二酯酶F-III，cAMP降解减少， cAMP增加，心肌内钙内流增加而产生正性肌力作用,,,,氨力农：,,——作用：心脏：正性肌力作用，降低心肌氧耗量，对心率、心电图无影响。血管：直接扩张作用,,——血流动力学效应：PAWP↓，CO↑。SVR↓，PVR↓，右房压↓，血压轻度↓。作用在用药后120分钟最明显,,,23,心功能不全治疗的进展朱俊,非洋地黄正性肌力药物,磷酸二酯酶抑制剂,,,氨力农：,,——指征：各种心衰，包括术后低心排血量,,—

13、—用法：负荷量：0.5～1.0mg/kg iv,,维持量：5～10,μg/min.kg,,无口服制剂,,——副作用：少数病人有低血压，室性心律失常，长期用血小板减少,,24,心功能不全治疗的进展朱俊,非洋地黄正性肌力药物,磷酸二酯酶抑制剂,,,米力农：第二代产品,,——作用：与氨力农相似。作用比氨力农强15～20倍，半衰期仅2小时,,——血流动力学效应：与氨力农相似，心率轻度上升，作用在用药后15分钟最明显,,——指征：同氨力农,,——用法：负荷量：25～75,μg/kg iv,,维持量：0.375～0.75 μg/min.kg iv,,——有口服制剂，但目前已不提倡使用,,,25,心功能

14、不全治疗的进展朱俊,PROMISE,,N Eng J Med 1991;325:1468-1475,,目的：评价米力农在严重慢性心衰病人中对生存的作用,,,观察疾病：充血性心力衰竭,,,设计：随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验,,,病人：1088例慢性心衰病人，心功能Ⅲ～Ⅳ级，LVEF≤0.35,,,随访：1天～20月，平均6.1月,,,治疗：米力农10mg qid或安慰剂,,26,心功能不全治疗的进展朱俊,PROMISE,,结果,,——总死亡率：米力农组30%，安慰剂组24%，米力农使死亡率增加28%（p=0.038）,,——米力农组心脏病死亡率增加34%（p=0.016）,,

15、——米力农组住院明显多于安慰剂组（44% vs 39%，p=0.041）,,——任何亚组分析中均未见到米力农对生存有有益作用,,——米力农组心血管副作用（低血压，晕厥等）明显多于安慰剂组（8% vs 3.8%， p=0.002），在Ⅳ级心功能者副作用明显多于安慰剂组,,,,结论：长期米力农治疗增加严重心衰病人的死亡率和发病率,,27,心功能不全治疗的进展朱俊,非洋地黄正性肌力药物,,目前应用情况：,,——仅使用拟交感药物和磷酸二酯酶抑制剂,,——仅使用静脉制剂,,——仅用于急性心衰或慢性心衰的短期治疗,,——一般不作为首选，在利尿，血管扩张剂，洋地黄的基础上使用,,,28,心功能不全治疗的

16、进展朱俊,转换酶抑制剂在心衰中的应用,,,29,心功能不全治疗的进展朱俊,转换酶抑制剂在心衰中的应用,,机制：,,——抑制Ag I转变成Ag II，抑制缓激肽的降解，增加前列环素的水平。效应为扩张外周小动脉和静脉系统，减轻心脏的前后负荷,,——抑制Ag II的不利作用：如局部组织的纤维化，促进细胞凋亡,,——减少醛固酮的分泌，改善水钠潴留，长期应用有利尿作用，减少醛固酮受体所致的小动脉收缩作用,,——有助于纠正心衰患者的低血钾，低血镁，降低心律失常的发生率,,——抑制局部组织的RAS系统，可使肥厚的心肌回缩，防止心室构型重塑,,,——抑制交感神经系统，降低儿茶酚胺水平,,——长期应用可稳定血

17、管结构，改善内皮功能，降低循环内皮素和其他血管收缩物质的水平,,30,心功能不全治疗的进展朱俊,转换酶抑制剂在心衰中的应用,,ACEI在心肌梗死后应用的裨益：,,——LVEDP下降，改善内膜下灌注,,——影响冠脉张力，减少缺血事件,,——冠脉壁增厚减慢,,——抑制胶原的早期增长，减少构型重塑,,31,心功能不全治疗的进展朱俊,转换酶抑制剂在心衰中的应用,早期的临床试验,,,CONSENSUS I,,(,N Eng J Med 1987;316:1429-1435,),,——253例心功能Ⅳ级病人，随机应用依那普利或安慰剂，随访188天,,——用药组总死亡率下降27%（39.4% vs 5

18、4.0%，p=0.003）,,,V-HeFT II,（,N Eng J Med 1991;325:303-310,),,,——804例病人，随机应用依那普利或消心痛加肼苯达嗪，随访2年,,——依那普利组总死亡率下降28%（18% vs 25%， p=0.016）,,32,心功能不全治疗的进展朱俊,转换酶抑制剂在心衰中的应用,早期的临床试验,,,SOLVD,（,N Eng J Med 1992;327:685-691,),,——2569例病人，用依那普利（10mg bid）或安慰剂，随访41.4月,,——用药组总死亡率下降16%（35.2% vs 39.7%， p=0.0036）,,——心血

19、管死亡下降18%（p=0.002），心衰死亡下降26%（p＜0.0001）,,——因心衰死亡+住院减少40%,,33,心功能不全治疗的进展朱俊,SAVE,,,N Eng J Med 1992;327:669-677,,目的：观察开博通是否降低心肌梗死后伴左室功能不全病人的死亡率和发病率,,,病人：2231例急性心肌梗死3～16天病人，LVEF≤0.40，无活动心肌缺血和明显心衰症状,,,随访：24～60月，平均42月,,,治疗：开博通12.5mg tid开始，逐渐加至50mg tid，或安慰剂。病人可以接受溶栓、阿司匹林或β-阻滞剂,,34,心功能不全治疗的进展朱俊,SAVE,,结果

20、：,,——用药组总死亡率下降19%（20% vs 25%， p=0.019）,,——用药组心血管死亡降低21%（p=0.014）,,——用药组心衰死亡降低36%（p=0.032）,,——对洋地黄和利尿剂无效的心衰用药组减少37%（p＜0.001）,,——用药组再梗死降低25%（11.9% vs 15.2%， p=0.015）,,,结论：在急性心肌梗死后无症状的左室功能不全者中，不论病人是否接受溶栓、β-阻滞剂或阿司匹林，长期开博通治疗死亡率及发病率均较低,,,35,心功能不全治疗的进展朱俊,转换酶抑制剂在心衰中的应用,,CONSENSUS II试验得出阴性结果：,,——6090例急性心肌梗

21、死者随机用依那普利或安慰剂，随访6个月,,——试验提前结束,,——总死亡率用药组10.2%，安慰剂组9.4%（p=0.26）,,——因心衰死亡者用药组4.3%，安慰剂组3.4%,,——因心衰加重需换药者用药组达30%，低血压副作用明显高于安慰剂组,,36,心功能不全治疗的进展朱俊,转换酶抑制剂在心衰中的应用,,其他试验结果,,,37,心功能不全治疗的进展朱俊,转换酶抑制剂在心衰中的应用,,目前应用状况：,,——适用于所有左室收缩功能不全，不论有无症状,,——适用于舒张功能不全（特别是高血压所致者）,,——特别适用于交感活性高和Ag II水平高者,,——应与利尿剂合用,,——强调长期应用的效

22、益,,38,心功能不全治疗的进展朱俊,转换酶抑制剂在心衰中的应用,,注意的问题：,,——低血压的不良作用。应调整利尿剂和其他血管扩张剂的剂量，尽量不要减少ACEI的剂量,,——不要用于单纯瓣膜狭窄性疾病,,——肾功能损害。轻度稳定的Cr↑，可在严密观察下继续用药,,——咳嗽发生率20%，5%需停药,,39,心功能不全治疗的进展朱俊,血管紧张素受体拮抗剂与心衰,,在动物和心衰病人中，AT,1,受体拮抗剂产生的血流动力学效应与ACEI相似,,,无缓激肽增加的作用，但在心衰中是有利还是不利不详,,,避免了某些ACEI类药物的副作用，特别是咳嗽,,,对部分药物进行了治疗心衰的试验，结果不完全

23、一致,,40,心功能不全治疗的进展朱俊,ELITE 1,,Lancet 1997;349:747-752,,比较洛沙坦和开博通在老年心衰病人中的疗效和安全性,,,722例65岁以上心衰病人，随机接受洛沙坦或开博通,,,洛沙坦组总死亡率明显低于开博通组（4.8% vs 8.7%， p=0.035）,,,洛沙坦明显减少总住院率（22.2% vs 29.7%， p=0.014）,,,因不良反应停药者洛沙坦组明显少，无因咳嗽停药者,,,心功能改善和猝死率二组相似,,,本试验的初级终点不是总死亡率；洛沙坦减少死亡+心衰的作用只有统计学趋势意义（p=0.075）,,,41,心功能不全治疗的

24、进展朱俊,ELITE 2,,Lancet 2000；355:1568-9,,,目的是,证实在心衰患者中，洛沙坦在改善生存和耐受性方面是否优于开博通,,,3152例60岁以上，心功能Ⅱ～Ⅳ级病人，LVEF≤0.40，随机接受洛沙坦或开博通。平均随访555天,,,总死亡率二组无异（11.7% vs 10.4%， p=NS）,,,猝死或心脏骤停二组无异（9.0% vs 7.3%）,,,洛沙坦组因副作用停药者明显少于开博通组（9.7% vs 14.4%， p＜0.001），咳嗽明显少于开博通（0.3% vs 2.7%）,,42,心功能不全治疗的进展朱俊,Val-HeFT,,待发表,,目的

25、：接受常规治疗（ACEI，利尿剂，β-阻滞剂）基础上加用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，与安慰剂比较在降低心衰患者死亡率、病残率及症状、体征和生活质量方面的差异,,,病人：5010例，在16个国家300个临床中心随访27个月。其中93%接受ACEI治疗,,,结果：,,——缬沙坦组死亡+病残率较安慰剂组下降13.3%（28.8% vs 32.1%，p=0.009）,,——缬沙坦明显减少心衰住院率达27.5%（13.9% vs 18.5%， p=0.00001）,,——缬沙坦明显改善患者的生活质量，延缓心衰的进展，明显改善NYHA分级,,43,心功能不全治疗的进展朱俊,转换酶抑制剂在心衰中的应用,

26、心衰时醛固酮拮抗剂的应用：,,,心衰时醛固酮的不利作用,,——钠潴留,,——钾、镁缺失,,——心肌胶原增生,,——心室肥厚,,——心肌去甲肾上腺素释放,,——内皮功能异常,,——HDL-C下降,,,,44,心功能不全治疗的进展朱俊,转换酶抑制剂在心衰中的应用,心衰时醛固酮拮抗剂的应用：,,,应用ACEI时可发生醛固酮“逃逸”现象：,,——非Ag II依赖,,——可能的影响因素：促肾上腺皮质激素、心房利钠肽、血钾、HDL降低,,,使用醛固酮拮抗剂螺旋内酯可能有益,,,经过初步试验，即使小剂量螺旋内酯也能产生作用（25mg/日）,,45,心功能不全治疗的进展朱俊,RALES,,N Engl

27、 J Med 1999 ;341:709-717,,1663例严重心衰病人，LVEF≤0.35。病人均使用ACEI、襻利尿剂，多数使用洋地黄,,,治疗：随机使用安体舒通（25mg qd）或安慰剂,,,观察终点：总死亡率,,,随访时间：24个月,,,试验提前结束,,,46,心功能不全治疗的进展朱俊,RALES,,N Engl J Med 1999 ;341:709-717,,结果：,,——用药组总死亡率（包括疾病逐渐进展死亡和猝死）下降30%（35% vs 46%， p＜0.001）,,——因心衰恶化住院用药组下降35%,,——用药组NYHA分级明显改善,,——男性乳房增生或乳房疼痛

28、用药组10%,,——高血钾发生率二组无异,,,结论：在常规治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂螺旋内酯可减少严重心衰病人的发病率和死亡率,,47,心功能不全治疗的进展朱俊,β-阻滞剂在心衰中的应用,,,48,心功能不全治疗的进展朱俊,β-阻滞剂治疗心衰的机制,,心衰时，交感张力增高，β-受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。β-阻滞剂可逆转这一过程,,49,心功能不全治疗的进展朱俊,,心衰患者与健康人,,1,、,2,密度比较,,1,,80,,,,60,,,,40,,,,20,,,,0,,,健康人,心衰患者,*,* *,* *,*,P,0.05,* *,P=NS,,,2,受体密度（f m

29、ol/mg),Bristow et al 1990,,50,心功能不全治疗的进展朱俊,β-阻滞剂治疗心衰的机制,,β-阻滞剂可减慢心率，保证充盈,,,β-阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善,,,β-阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰,,,β-阻滞剂有一定抗心律失常作用,,,51,心功能不全治疗的进展朱俊,β-阻滞剂治疗心衰的机制,,心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，产生不利作用。β-阻滞剂可逆转这一过程,,,,β-阻滞剂可改善舒张功能,,52,心功能不全治疗的进展朱俊,β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况,,Waagstein,于1975年第一次报告在7例病人中普萘

30、洛尔静注改善心衰的症状,,,,Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的经验,,,,80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率,,,,,53,心功能不全治疗的进展朱俊,B-HAT试验,,目的：急性心肌梗塞后常规服用普萘洛尔,,是否可明显降低死亡率,,,方法：3837例心肌梗塞后5-21天随机分为,,普萘洛尔组和安慰剂组,,,随访：27个月,,,治疗：,普萘洛尔剂量：180-240mg/日,,54,心功能不全治疗的进展朱俊,B-HAT试验,,结果,,55,心功能不全治疗的进展朱俊,MDC,

31、,Lancet 1993;342:1441-1446,,第一个关于β-阻滞剂的随机双盲，安慰剂对照，多中心试验,,,病人：383例扩张型心肌病,,,治疗：美托洛尔5mg bid开始，逐渐加至100～150mg/日，或安慰剂,,,结果：,,——初级终点（死亡+心脏移植）治疗组较安慰剂组降低34%（p=0.058）,,——二组死亡率相差不大（10% vs11.9%）,,——治疗组LVEF明显增加，生活质量明显改善,,,结论：美托洛尔可被很好耐受，可改善症状和心功能，但不降低死亡率,,56,心功能不全治疗的进展朱俊,β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况,,先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、

32、布新洛尔等进行过临床试验,,,,对死亡率的影响不一,,,,大多数试验证实β-阻滞剂可减少心衰病人猝死,,57,心功能不全治疗的进展朱俊,心衰病人应用β-受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果,,58,心功能不全治疗的进展朱俊,β-受体阻滞剂多中心临床试验中,猝死的发生率,,59,心功能不全治疗的进展朱俊,,,,,1995年以来，已有5个大系列随机、安慰剂对照研究，,,,有4个在美国，1个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛,,,对1500名心衰患者治疗6~18个月的疗效。大多数患者在,,,接受了利尿剂、ACEI和地高辛的基础上使用卡维地洛，,,,均取得显著疗效,卡维地洛治疗心衰的临床试验,

33、,60,心功能不全治疗的进展朱俊,卡维地洛心衰试验,N Eng J Med 1996;334:1349-1355,,观察疾病：充血性心力衰竭,,,目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院的影响,,,设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验,,,病人：1094例，应用利尿剂、ACEI≥2月，心衰症状持续≥3月，LVEF≤0.35,,,随访：6个月,,,治疗：卡维地洛6.25mg bid开始，12.5～50mg bid或安慰剂,,61,心功能不全治疗的进展朱俊,卡维地洛心衰试验,,结果：,,①开放期5.6%因副作用退出,,②总死亡率安慰剂组7.8%，卡组3.2%，降低65%（p

34、＜0.001）,,③心衰死亡安慰剂组3.3%，卡组0.7%,,④猝死安慰剂组3.8%，卡组1.7%,,⑤住院安慰剂组19.6%，卡组14.1%，减少27%（p=0.036）,,⑥死亡+住院安慰剂组24.6%，卡组15.8%，降低38%（p＜0.001）,,,结论：在接受地高辛、利尿剂和ACEI的心衰病人中，卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院,,,62,心功能不全治疗的进展朱俊,,新近的β受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到,,β受体阻滞剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，,,可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟,,交感活性作用有关,,,在MERIT

35、－HF研究中，NYHA IV级心衰患者的病死率虽然,,在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9％对21.1％），但死亡,,和住院率的综合终点在美托洛尔组却 比安慰剂组更高（47.8％对43.4％）,,,β受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定,β-阻滞剂治疗严重心衰,,63,心功能不全治疗的进展朱俊,COPERNICUS,,观察疾病：,严重心力衰竭,,,目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用,,,设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验,,,病人：,缺血和非缺血性严重心力衰竭（NYHA IV级，LVEF< 0.25）患者2289例，随机分成卡维地洛组（n=1156）和安慰剂组（n=11

36、33）,,,随访：29个月,,,治疗：,卡维地洛 起始剂量为3.125mg Bid，每两周剂量加倍至6.25mg Bid,12.5mg Bid,或若能耐受直至目的剂量25mg Bid,,64,心功能不全治疗的进展朱俊,COPERNICUS,,结果：,,①死亡率：,安慰剂组病死率为18.5％，卡维地洛组为11.4％，降低35％（P< 0.0002）,,② 1000例严重心衰患者接受卡维地洛治疗3年，可挽救,,200例患者的生命,,③亚组分析结果一致，特别是对一极高危亚组（LVEF< 0.15，多次住院）患者，卡维地洛也同样有效,,④独立的资料安全监测委员会建议该研究于2000年3月提前结束

37、,,,结论：卡维地洛可明显降低严重心衰病人的死亡率。建议所有心衰病人都应试用β-阻滞剂，且剂量应达到本试验的目标,,,,65,心功能不全治疗的进展朱俊,,-受体阻滞剂治疗心衰的适应症,,,所有因左心室收缩功能障碍造成的,,心衰患者，如果没有,,用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受,,,,受体阻滞剂,,(另加,ACE,抑制剂)的治疗,,,,可用于舒张功能不全,,,80–85%,,心衰患者可以接受,,,受体阻滞剂治疗,,,66,心功能不全治疗的进展朱俊,心衰时应用,-,受体阻滞剂的注意事项,,,,,在利尿剂,，ACE,抑制剂（洋地黄）的基础上使用,,,选择,具有脂溶性和α-受

38、体阻滞作用而无内源性拟交感作用者,,,,从小剂量开始，逐渐加至靶剂量,,,,在病人能够耐受的基础上坚持治疗，要有长期打算,。,,,,用β-阻滞剂后出现心动过缓的问题,,,67,心功能不全治疗的进展朱俊,心功能不全与心律失常,,,68,心功能不全治疗的进展朱俊,心功能不全与心律失常,,,美国300万心衰患者，死亡率20万/年，其中40%为猝死,,,,心功能不全时复杂室性心律失常的发生率很高,,,,,,,,,,,复杂心律失常是心衰患者的独立死亡预告因子,,69,心功能不全治疗的进展朱俊,心功能不全与心律失常,,心衰时心律失常发生的机制：,,——心肌缺血,,——心肌炎症,,——室壁运动

39、异常：室壁瘤对猝死的预告价值高于LVEF,,——神经-激素的激活：交感神经系统活性↑，RAS系统活性↑，抗利尿激素分泌↑,,,,70,心功能不全治疗的进展朱俊,心功能不全与心律失常,,心衰时心律失常发生的机制：,,——低钾，低镁：血钾3.1～4.1，室颤发生率与血钾负相关。血钾＜3.1，30%有室颤。服利尿剂患者65%心肌内镁含量下降,,——药物因素：,,利尿剂：RAS活性↑，低钾，交感活性↑,,洋地黄：各种心律失常,,非洋地黄类正性肌力药物：可引起室性心律失常,,71,心功能不全治疗的进展朱俊,心功能不全与心律失常,,心衰时抗心律失常药物作用的变化,,——药效学：疗效随左心功能不全程度而

40、降低。LVEF＜0.30，很少有预期疗效，不能预防猝死,,——药代动力学：吸收减少，分布下降，清除减慢，半衰期可成倍延长，达稳态时间延长，稳态血浓度增高。有些药物与洋地黄有相互作用，与低血钾协同,,——促心律失常作用,,72,心功能不全治疗的进展朱俊,CAST,,,N Engl J Med, 1991, 324: 781-788 

41、 N Engl J Med, 1992, 327：227-233,,,观察疾病：冠心病并室性心律失常,,,目的：在心肌梗死病人中，评价抑制无症状或轻症室性心律失常是否可降低心律失常死亡,,,设计： 随机，开放-双盲，安慰剂对照，多中心试验,,,病人：2309例心肌梗死后6天～ 2年，室早≥6次/小时，梗死后90天以上者要求LVEF≤0.40,,,治疗：开放期15天，使用3种抗心律失常药中的一种（英卡尼，氟卡尼或莫雷西嗪），使室早减少≥80%，室速减少≥90%，然后进入随机,,73,心功能不全治疗的进展朱俊,CAST,,结

42、果（1）,,——1498例被分配在英卡尼和氟卡尼或安慰剂组,,——总死亡率安慰剂组3.0%，用药组7.7%，RR=2.5,,——心律失常死亡安慰剂组1.2%，用药组4.5%，RR=3.6,,——用药组因心脏骤停需心肺复苏者是安慰剂组的2.38倍,,——任何亚组分析均揭示用药组死亡率高于安慰剂组,,,74,心功能不全治疗的进展朱俊,CAST,,结果（2）,,——1374例进入莫雷西嗪试验,,——14天心脏骤停安慰剂组0.5%，用药组2.6%，RR=5.6,,——2年生存率二组无异,,——莫雷西嗪组非致命性副作用明显多于安慰剂组,,75,心功能不全治疗的进展朱俊,CAST,,结论：,,在心肌梗

43、死半轻度室性心律失常患者中,,——英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但却使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高,,——莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，长期服用对预后无任何益处,,76,心功能不全治疗的进展朱俊,心功能不全与心律失常,,胺碘酮的临床应用：,,——70年代初作为抗心绞痛药物问世,,——70年代中期发现其抗心律失常作用,,——70年代末在欧洲上市,,——80年代初美国发现大剂量应用的不可接受的副作用，包括肺间质纤维化,,——80年代中期，胺碘酮跌入谷底,,——CAST试验后，对其进行了重新评价，开始大规模应用,,——2000年国际心肺复苏指南，确立了本药的地位：

44、在心衰时作为心律失常的首选药,,77,心功能不全治疗的进展朱俊,ATMA,总死亡率,研究,(,索引,),,EMIAT(8),,CAMIAT(7),,GEMICA(9),,PAT(10),,SSSD(11),,BASIS(12),,HOCKINGS(13),,CAMIAT-P(14),,CHFSTAT(15),,GESICA(16),,EPAMSA(17),,NICKLAS(18),,HAMER(19),,总括,相关性检验,P=0.030,,异源性检验,P=0.058,比数比,1/8 1/4 1/2 1 2 4 8,0.87(95% Cl 0.78~0.99),,78,心功能不全治疗的进展朱俊,

45、心律失常/猝死,研究,(,索引,),,EMIAT(8),,CAMIAT(7),,GEMICA(9),,PAT(10),,SSSD(11),,BASIS(12),,HOCKINGS(13),,CAMIAT-P(14),,CHFSTAT(15),,GESICA(16),,EPAMSA(17),,NICKLAS(18),,HAMER(19),,总括,相关性检验,P=0.00026,,异源性检验,P=0.24,比数比,1/8 1/4 1/2 1 2 4 8,0.71(95% Cl 0.59~0.85),ATMA,,79,心功能不全治疗的进展朱俊,ATMA,,,结论：对新近有心肌梗塞或心力衰竭的患者预

46、防性应用胺碘酮可减少其心律失常/猝死的发生率，并减少,13%,的总死亡率,,80,心功能不全治疗的进展朱俊,,目的：评价低剂量胺碘酮治疗严重充血性心衰的临床疗效,,设计：多中心、前瞻性的随机研究,,,研究对象：516例常规治疗的慢性充血性心衰病人(左室射血分数≤0.35),,,研究方法：随机分成二组：,,——胺碘酮组260例：除一般抗心衰治疗外，负荷量600mg/日×14 天，维持量300mg/日 2年,,——对照组256例：接受一般抗心衰治疗,,,随访时间：2年,GESICA,,,Lancet 1994；344 ： 493-498,,,,81,心功能不全治疗的进展朱俊,,结果：总

47、死亡率,,,,——胺碘酮显著降低总的死亡危险,28%,,GESICA,0,90,180,270,360,450,540,630,720,随访时间（天）,存活率,胺碘酮,安慰剂,Log-rank test p=0.024,0.40,0.45,0.50,0.55,0.60,0.65,0.70,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,,82,心功能不全治疗的进展朱俊,GESICA,,结果：因心衰恶化的死亡和猝死,,——胺碘酮降低因心衰恶化的死亡危险,23% (,图,A),,——胺碘酮降低猝死的危险,27% (,图,B),随机分组后天数,B,p=0.16,胺碘酮,安慰剂,0,18

48、0,360,540,720,A,p=0.16,安慰剂,胺碘酮,0.65,0.70,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,0,180,360,540,存活率,,83,心功能不全治疗的进展朱俊,,结果：亚组人群死亡,,——胺碘酮降低无室速人群死亡危险,24.5% (,图,A),,——胺碘酮降低室速人群死亡危,34% (,图,B),GESICA,A,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,180,360,540,720,存活率,,p=0.16,胺碘酮,安慰剂,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,180,360,540,720

49、,B,p=0.05,胺碘酮,安慰剂,随机分组后天数,,84,心功能不全治疗的进展朱俊,,结果：,,,——,,胺碘酮改善心功能至少一个级别 (P<0.03),,—— 胺碘酮降低死亡和心衰住院的危险31% (P<0.01),,,,胺碘酮早期、持续地降低严重心衰病人的死亡率和住院率。,,GESICA,,85,心功能不全治疗的进展朱俊,SWORD,,观察疾病：充血性心力衰竭,,,目的：在心肌梗死后伴左室功能不全的病人中评价d-索他洛尔降低死亡率的作用,,,设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验,,,病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF≤0.40，心功能Ⅲ～Ⅳ级,,,随访：平均148

50、天,,,治疗：d-索他洛尔100～200mg bid或安慰剂,,,86,心功能不全治疗的进展朱俊,SWORD,,结果：,,87,心功能不全治疗的进展朱俊,SWORD,,结果：,,——非致命性心脏事件二组发生率相当,,——索他洛尔的副作用在LVEF0.31～0.40的病人中较LVEF≤0.30的病人常见,,——因d-索他洛尔使死亡率增加，试验提前结束,,,,结论：在心肌梗死和左室射血分数下降的病人中，d-索他洛尔增加总死亡率和心脏死亡，可能系心律失常死亡所致,,88,心功能不全治疗的进展朱俊,心功能不全与心律失常,,心衰时心律失常的治疗,,——早期预防：AMI后及时溶栓，PTCA，心肌

51、炎抗炎治疗等,,——消除促发因素：减少缺血，降低交感兴奋性，抑制RAS系统，防止低血钾,,——减少药物促发的心律失常,,——酌情使用抗心律失常药,,89,心功能不全治疗的进展朱俊,心功能不全与心律失常,,室性心律失常从预后的角度分为：,,——良性：不伴有器质性心脏病的室性心律失常,,——潜在恶性：有器质性心脏病，心律失常为室早，短阵室速,,——恶性：有器质性心脏病，心律失常为持续室速或室颤,,90,心功能不全治疗的进展朱俊,心功能不全与心律失常,,良性室性心律失常的治疗原则：,,——可以不治疗,,——若有紧张或焦虑症状， 可用对症或用β-阻滞剂,,——可短期用抗心律失常药，控制症状，以利病

52、人逐渐适应。不宜用胺碘酮等药物,,——对特发室速可考虑介入治疗,,,91,心功能不全治疗的进展朱俊,其他治疗进展,,,93,心功能不全治疗的进展朱俊,其他治疗进展,,血管肽酶抑制剂：,,——可同时抑制中性内皮肽酶和ACE,,——血管肽酶抑制剂,Omapatrilat 在48例心衰患者中证实可改善心功能状态，EF↑，血压↓，ANP↑，BNP↓,,——IMPRESS试验：在573例心衰患者中随机双盲比较Omapatrilat与 赖诺普利，随访12周,,——结果示平板运动能力二组相似，死亡、心衰恶化住院Omapatrilat好于赖诺普利，但副作用Omapatrilat多于赖诺普利,,94,心功能不全

53、治疗的进展朱俊,其他治疗进展,细胞因子调节：,,——肿瘤坏死因子（TNF-α）与心衰有密切关系，心衰时TNF-α增高，随心功能好转，TNF水平降低。与白介素有协同作用,,——TNF拮抗剂etanercept可改善内皮功能，明显降低TNF水平，短期试验可提高运动耐量和生活质量,,——临床试验“RECOVER”因没有证实对心衰的有 益作用而停止,,——另一种TNF拮抗剂pentoxifylline 经小规模试验（28例）示心功能分级改善，EF↑，随访6个月时TNF水平明显下降。但对远期预后的作用尚需证实,,95,心功能不全治疗的进展朱俊,其他治疗进展,内皮素拮抗剂：,,——内皮素是最强的血管收缩因

54、子，心衰中内皮素水平升高，在发病中可能起重要作用,,——内皮素拮抗剂有选择性ET,A,拮抗剂（bosentan）,和非选择性拮抗剂（tezosentan）,,——临床证实该类药物可使CI↑，PAWP↓,,——已进行的临床试验有REACH-1，INABLE，RITZ-1和RITZ-2,,96,心功能不全治疗的进展朱俊,其他治疗进展,内皮素拮抗剂：,,,——RITZ-1为急性试验，随机静脉使用tezosentan和安慰剂3～72小时,,——共随机669例患者,,——症状改善，心衰加重和死亡两组无差别，4～23出现副作用（头痛，低血压等）,,——RITZ-2试验显示， tezosentan可改善血流

55、动力学状态，但心衰加重和死亡与对照组仍无差别,,97,心功能不全治疗的进展朱俊,其他治疗进展,双心室起搏：,,,——约1/3心衰病人伴有室内传导阻滞,,——室内传导阻滞使心室收缩时相不协调，进一步损害收缩和舒张功能,,——初步临床试验证实双心室起搏使血流动力学改善,,——MUSTIC试验入选69例病人，随机交叉使用无效起搏和双心室起搏。随访6个月。6分钟步行试验、生活质量评分、峰值氧摄取明显提高，住院下降2/3,,——MARICLE试验也证实可缓解心衰患者的症状,,——有关远期预后的试验正在进行,,98,心功能不全治疗的进展朱俊,其他治疗进展,心力衰竭的外科治疗：,,——心室减容手术,,——背

56、阔肌心室辅助,,——二尖瓣成形术,,——心脏移植,,——心室辅助,,99,心功能不全治疗的进展朱俊,其他治疗进展,左心辅助,:,,——,气动泵和电动泵,,,——,气动泵为非埋藏式，一般用于短期辅助,,,——,电动泵为埋藏式，可用于长期替代,,,——,手术并不复杂，但价格昂贵,,100,心功能不全治疗的进展朱俊,埋藏式左心辅助泵,,101,心功能不全治疗的进展朱俊,工作原理,,102,心功能不全治疗的进展朱俊,其他治疗进展,左心辅助：,,,——短期辅助主要适用于急症病人和术后低心排量的病人,,——长期辅助主要适用于晚期心衰，等待心脏移植者,,——全世界已有逾千例报道,,——目前已有长期替代而不进行移植的试验,,——已有数十例撤泵的报道,,103,心功能不全治疗的进展朱俊,21世纪心脏病学的两大挑战：,心力衰竭和心房颤动,,104,心功能不全治疗的进展朱俊,黄帝内经曰：,,— 上医医未病之病,,— 中医医将病之病,,— 下医医已病之病,,105,心功能不全治疗的进展朱俊,谢谢！,,106,心功能不全治疗的进展朱俊,