艾滋病病毒学发病机理临床表现

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1、单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,*,艾滋病病原学、发病机理、临床表现及分期,、,诊断,,,云南省艾滋病关爱中心,,谢荣慧,,,目的,,了解HIV各亚型的分布及特点,,掌握HIV的结构及在人体内的复制过程,,掌握艾滋病的发病机制、临床表现、临床分期,,掌握HIV感染、AIDS的诊断标准,,,病原学,HIV属于反转录病毒科，反转录病毒即RNA病毒，需在反转录酶的作用下首先将RNA转变为cDNA,再在DNA复制、转录、翻译等蛋白酶作用下扩增的一类病毒。,,HIV自身的家族成员包括HIV-1和HIV-2， HIV-1分为M、O、N亚型组

2、， M亚型组包括A,、A,2,、,B,、,C,、,D,、,E,、,F,1,、,F,2,、,G,、,H,、,J,、,K亚型，,O亚型和N亚型很少见， HIV-2主要局限于西部非洲和西欧，北美也有少量报告。 HIV-2有A、B、C、D、E、F、G亚型，它的生物学特性与HIV-1相似，但毒力较弱，感染导致的病程较长，症状较轻。,,HIV-1亚型的分布,亚型,,发现地区（主体病毒）,B,美洲,、,日本,、,澳大利亚,、,加勒比地区和欧洲,A 和 D,主要分布于撒南非洲,C,南非和印度,E,中非共和国,、,泰国和其他东南亚国家,F,巴西和罗马利亚,G 和H,俄罗斯和中非,I,塞浦路斯,O,喀麦隆,,HI

3、V-1亚型之间的主要差异,基因组成,,生物学差异,,某些亚型可能主要与特定的传播模式相关,,许多国家发现了多种亚型,,人体可合并感染不同的亚型,,C亚型目前占全世界新感染的一半多,,,中国HIV类型,,云南省感染了HIV的吸毒者：病毒频率从1989年的90％欧美B型转变为1996年的90％泰国B型，印度C型HIV病毒也已在云南发现。,,E型HIV病毒（主要经性接触传播）也存在于云南,,泰国B型HIV病毒已扩散到四川、湖南、湖北和安徽省和北京市（,根据1996年5月开始的国家艾滋病调查,）,,印度C型已扩散到四川省和新疆,,,,,中国HIV类型,,多种HIV-1毒株（包括亚型B、C、CRF01和

4、CRF08）在通过性接触而感染HIV的人当中传播。,,多种HIV-1亚型（包括亚型B、C和CRF08）也已在注射吸毒者当中发现,,,,,病毒颗粒,： HIV呈球形，直径约100-120nm,由核心和包膜两部分组成，核心包括病毒RNA、核心结构蛋白和病毒复制所必须的酶类。 HIV的RNA为两条相同拷贝的正股RNA链，病毒复制必须的酶类有3种，分别是反转录酶（P66,P51) 、整合酶（P32)和蛋白酶（P11) 。核酸外面为病毒衣壳蛋白（P24,P17),病毒的最外层为包膜，其中嵌有gp120和gp41两种特异性糖蛋白，前者为外膜糖蛋白，后者为跨膜糖蛋白。,,,,结构基因,： HIV基因全长约9

5、.8kb,含有gag,、pol、 env3个结构基因，2个调节基因和4个辅助基因，分别称为tat（反式激活因子）、rev(毒力蛋白表达调节子）；nef（负调控因子）、vpr(病毒r蛋白）、vpu(病毒u蛋白）和vif（毒力感染性因子）。,,,,临床意义,： HIV的结构成分与病毒感染、临床诊断、药物、试剂和疫苗的研究密切相关。如包膜糖蛋白是病毒进入细胞的门户，针对各种病毒抗原（gp120、gp41、gp24等)而产生的抗体是临床诊断的重要物质基础。,,,HIV在外界环境中的生存能力：在干燥环境中的HIV活性在几小时内降低90%-99%，在室温（22-27℃）液体环境下HIV可存活15天以上，经

6、56 ℃处理30min作用后不能检出感染性HIV，目前：WHO推荐的反转录病毒灭活方法是100 ℃ 20min。,,HIV耐碱不耐酸。在室温中0.5%次氯酸钠或70%的酒精只需1min即不能检出RT酶活性，0.2%次氯酸钠、0.1%家用漂白粉、0.1%的戊二醛5min即可灭活HIV。,,紫外线或Y-射线不能灭活HIV。,,HIV-1 在电子显微镜的第一张照片,,,人类免疫缺陷病毒包括一个圆柱形中心，四周为球形脂质包膜。中心包括两个单链脱氧核糖核酸,,,,,,,HIV在人体内的复制,HIV在易感细胞内的复制,,,＊,吸附及穿入： HIV-1感染人体后，病毒选择性的吸附于靶细胞的CD,4,受体上，

7、病毒包膜发生构象改变，外膜糖蛋白gp120的V3区与宿主细胞的CCR5 或CXCR4结合，引起跨膜糖蛋白gp41区段与靶细胞膜上的融合结构域发生融合，使病毒核衣壳传入宿主细胞。,,,,＊,脱衣壳和反转录：病毒进入细胞后包裹在病毒衣壳内的病毒RNA，在与亲环素结合的衣壳蛋白p24的辅助下出胞。紧接着病毒RNA利用自身反转酶的RNA依赖的DNA聚合酶和RNA酶活性进行反转录，最后合成病毒基因组的双链DNA（cDNA)分子。,,,＊,环化： cDNA在环化酶的作用下形成以共价或非共价结合的双链环状DNA分子。其中非共价结合的环状DNA是整合到宿主染色体上的形式，抗病毒药对此无效。,,,,＊,整合：在

8、整合酶的作用下，新形成的非共价结合的双股DNA整合入宿主细胞染色体DNA中，这种整合的病毒双股DNA即,前病毒,。,,,＊,转录：当前病毒被活化而进行自身转录时，病毒DNA在转录酶的作用下形成RNA。,,,＊,翻译与装配：病毒利用宿主细胞内的核蛋白体，依据mRNA上各个基因组的遗传信息翻译出所需要的各种病毒蛋白，再在内质网核糖体进行糖化和加工，在蛋白酶作用下裂解，产生子代病毒的蛋白和酶类，Gag蛋白与病毒RNA结合装配成核壳体。,,,,＊,病毒体成熟、出芽：病毒颗粒通过芽生方式从胞浆膜释放时获得病毒体的包膜。,,,,,RT,Provirus,Proteins,RNA,DNA,RNA,DNA,D

9、NA,RT,Viral regulatory,,proteins,Viral protease,Reversetranscriptase,Viral integrase,RNA,RNA,Binding, fusion and entry,DNA,DNA,DNA,,Viral zinc-finger,,nucleocapsid proteins,,人类免疫缺陷病毒的生命周期,,,HIV 颗粒从细胞膜表面芽出,,,发病机理,,T,4,细胞数量减少的机制,：感染HIV后体内T,4,细胞数量不断减少，这种改变有一定规律性，一般分4期：第1期：以T,4,细胞数量短期内一过性迅速减少为特点，见于急性

10、感染期，大多数感染者未经特殊治疗， T,4,细胞数量可自行恢复至正常水平或接近正常水平，此期持续时间一般不超过1年。第2期：以T,4,细胞数量持续缓慢减少为特点，见于临床的无症状期， T,4,淋巴细胞数多在（）×10,9,∕L之间，此期多数人持续约8年左右，第3期：对应于艾滋病前期， T,4,细胞数较快速的减少，在 （）×10,9,∕L，第4期：对应于临床的艾滋病期， T,4,细胞数再次快速减少，如缺乏有效的抗病毒治疗， T,4,细胞数在数月或1-2年内减少到0。,,,,,T,4,细胞数量减少的原因：,,,T,4,细胞的破坏增加,：有人认为HIV直接或间接杀死T,4,细胞是导致T,4,细胞减少

11、的主要原因。,,,T,4,细胞的产生减少,：有人认为HIV侵犯胸腺细胞，使纯真T,4,细胞的产生减少，导致了T,4,细胞数量下降。,,,淋巴组织扣留外周血的T,4,细胞,: HIV感染过程中T,4,细胞的减少，主要是外周血的T,4,细胞滞留于淋巴组织，即淋巴组织扣留了外周血的 T,4,淋巴细胞， T,8,细胞分泌的细胞介素、干扰素-a和干扰素-y能促使T,4,淋巴细胞由外周血向淋巴组织内转移。,,,,,,总之， HIV感染过程中T,4,细胞数量减少的机制仍不确定，但明确的是：血浆HIV载量与T,4,细胞数量减少有非常重要的关系，即血浆HIV载量越高， T,4,细胞数量减少越快。,,,,T,4,

12、细胞功能障碍,：白细胞介素-2产生的减少和丧失对特异性抗原（结核菌抗原、巨细胞病毒抗原）的反应活化能力，这也是HIV感染者易产生各种感染的主要原因。,,,异常的免疫激活,：T淋巴细胞免疫激活的状况不仅可以衡量血浆病毒载量的变化，还可以预示随后T,4,细胞计数减少的快慢。一方面，病毒复制速率越快，产生的病毒抗原也越多，可为T淋巴细胞激活提供更多的刺激信号；同时， T淋巴细胞的异常激活又为病毒复制提供更多的宿主细胞，促进病毒的复制。,,Natural Course of HIV-1 Infection,,,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,0

13、1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,CD4+ cell Count,Asymptomatic,HZV,OHL,OC,PPE,PCP,CM,CMV, MAC,TB,TB,Months,Years After HIV Infection,Natural Course of HIV Infection and Common Complications,Acute HIV,,infection,,syndrome,Relative level

14、of,,Plasma HIV-RNA,CD4,+ T cells,VL,,HIV,,infection,J. Coffin, XI International Conf. on AIDS, Vancouver, 1996,艾滋病的病程就象一列迫近悬崖的火车,,,病毒载量 = 火车的速度,,CD4 计数 = 离悬崖的距离,,临床表现,原因不明的持续不规则低热〉1个月,,原因不明的持续全身淋巴结肿大〉1个月（淋巴结直径1cm）,,慢性腹泻,﹥,3-5次∕日，且3个月内体重下降,﹥,10%,,口腔或内脏的白念珠菌感染,,卡氏肺孢子虫肺炎,,巨细胞病毒感染,,弓形虫脑病,,新型隐球菌脑膜炎或隐球

15、菌肺炎,,临床表现,青霉菌感染,,败血症,,反复发生的细菌性肺炎,,皮肤粘膜或内脏的卡波西肉瘤,,淋巴瘤,,活动性结核病或非结核分枝杆菌病,,反复发作的疱疹病毒感染,,中青年患者出现痴呆症,,,,临床分期,,,WHO临床Ⅰ期,：无症状期,,无症状,,持续的全身浅表淋巴结肿大,,临床分期,,,WHO临床Ⅱ期,：轻度疾病期,,无原因中度体重下降（体重下降,﹤,10%）,,反复上呼吸道感染（如鼻窦炎，扁桃体炎，中耳炎，咽 炎）,,带状疱疹,,口角炎,,反复性口腔溃疡,,脂溢性皮炎,,瘙痒性丘疹样皮炎（PPE),,真菌性甲炎,,,临床分期,,,WHO临床,Ⅲ期,：中度疾病期,,无原因中度体重下降（体重

16、下降,﹥10%）,,无原因超过1个月的慢性腹泻,,无原因的长期发热（间歇性的或者持续性的发热 超过1个月,,持续性口腔念珠菌（假丝酵母菌）病,,口腔毛状白斑,,,,临床分期,,严重的细菌性感染（肺炎、脓血症、脓性肌炎、骨或关节感染、菌血症或脑膜炎）,,肺结核,,急性坏死性溃疡性口腔炎、牙龈炎、牙周炎,,无原因的贫血（＜80g/L）、中性粒细胞减少（＜0.5×10,9,/L ）或者血小板减少（＜50×10,9,/L ）,,,,,临床分期,,WHO临床,Ⅳ期,：严重疾病期（艾滋病）,,HIV消耗综合征,,肺孢子菌肺炎,,反复严重的细菌性肺炎,,慢性单纯疱疹感染（超过1个月的口腔、生殖 器或肛

17、门直肠感染，或者任何内脏器官感染,,食管念珠菌（假丝酵母菌）病（或者气管、支气管或者肺部真菌感染）,,,,临床分期,,肺外结核,,卡波济肉瘤,,巨细胞病毒感染（视网膜或者其他器官感染）,,弓形虫脑病,,HIV脑病,,肺外隐球菌感染（包括脑膜炎）,,播散性非结核分枝杆菌感染,,进展性多灶性脑白质病,,,,,,,临床分期,,慢性隐球菌病,,慢性等孢子虫病,,播散性真菌病（肺外组织胞浆菌病或者球孢子菌病）,,复发性败血症（包括非伤寒性沙门菌病）,,淋巴瘤（脑部淋巴瘤或者B细胞非霍奇金淋巴瘤）,,侵袭性宫颈癌,,非典型播散性利什曼原虫病,,有症状的HIV相关性神经炎或者心肌炎,,诊断技术：,,1.抗体

18、检测：,,①酶联免疫吸附试验（ ELISA 试验）：,,初筛试验,,② 蛋白印迹试验：确认试验,,,2. HIV-1--RNA 检测：,,① RT- PCR ：,,②  bDNA：,,3. CD4 T 淋巴细胞检测,,儿童HIV/AIDS诊断,（一）流行病学史,,1.母亲HIV阳性,,2.有输血或血液制品史，或与他人共用注射器或医疗器械或接受未筛查的器官或组织移植。,,3.性传播史,,（二）血清学及病原学指标,,1.＞18M婴儿和儿童先用ELISA初筛，再用WB确定,,2.＜18M婴儿检测HIV RNA,,,,判断儿童感染HIV发生阶段,48小时内HIV-RNA分离或培养阳性----宫内,,

19、1周-3月内HIV-RNA分离或培养阳性----分娩期，不排除妊娠晚期,,出生后3月内病毒标记阴性，3月后阳性---产后（母乳）,,,,儿童艾滋病的发病机制,,☆,高病毒载量,,☆,不成熟的免疫系统,,☆,快速的疾病进程,,,,,儿童HIV/AIDS的特点,,☆,高病毒载量,,,☆,低免疫学状态,,,☆,进展快,,,☆,营养不良,,,☆,生长发育迟诊断困难,,,☆,影响因素多,,,☆,合并症、并发症多且复杂,,,☆,机体结构、代谢的差异,,,☆,治疗经验、药物有限,,,,口腔念珠菌感染,,食道念珠菌感染,,,,口腔巨细胞病毒感染,,,卡波西肉瘤,,,青霉菌感染,,,真菌感染,,,,组织胞浆菌病,,,传染性软疣,,肺炎,,弓型虫脑炎,,弓型虫脑炎,,巨细胞病毒性视网膜炎,,,肝脾肿大,腮腺炎,,,消瘦,脑病,,,谢谢,谢谢,,,