手性药物技术指导原则

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1、 ,*,2006.01,征求意见稿,手性药物药学研究技术指导原则,（第二稿）,手性药物研究技术指导原则的内容模块,1,、概述部分：手性研究很重要,2,、合成部分：手性原料药合成过程中手性中心的引入方式及其与其他研究间的关联度,3,、分析部分：手性药物结构确证及,建立质量标准,4,、制剂部分：处方筛选和确定过程中，如何避免手性构型发生变化,一、概述部分（概念和重要性）,1,、概念：,三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称为手性化合物,手性药物药学研究技术指导原则,手性药物药学研究技术指导原则,

2、2,、重要性：,1,、药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如,S-,萘普生的镇痛作用比其,R,异构体强,35,倍,2,、两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药,-,哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。,3,、一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右旋体产生。,4,、,两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。,5,、,两个对映体具有完全相同的药理作用。如普罗帕酮的两个对映体即具 有相同的抗心率失常作用,手性药物药学研究技术指导原则,结论：具有手性中心的药物，不进行手性研究是不行的。,手性药物药学研究的基本思路

3、,手性药物药学研究的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学研究技术指导原则外，还需要针对手性药物的特点进行研究,。,结构确证研究与原料药制备工艺间的关系,对于通过化学合成制备的手性药物来说，在确证其立体构型时，应充分利用从制备工艺中所获取的信息，为结构确证提供必要线索，从而使结构确证研究更容易进行。在鉴定立体异构体杂质的结构时，也可以结合制备工艺中各步反应的机理与可能的副反应来综合分析，确定杂质的可能结构范围后，再选择一些针对性强的结构确证方法加以验证，以减少杂质结构确证研究的工作量，降低其难度,手性药物药学研究技术指导原则,质量研究及标准制订与其它研究间的关系,1.,与制备工艺间的关系,质量研

4、究时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生的手性杂质，确定须在质量研究中分析检测的目标杂质，然后根据这些杂质是属于非对映异构体还是对映异构体，选取合适的分析方法，并且有针对性的进行这些杂质的检测方法的验证工作,2.,与稳定性研究间的关系,质量研究应对稳定性研究中采用的手性分析方法进行全面的验证工作，以保证分析方法的立体专属性。其次，根据稳定性研究中手性杂质的变化情况，判断手性药物的立体构型在各种环境因素的影响下，以及放置过程中是否稳定，是否有外消旋化现象的产生，从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质。,手性药物药学研究技术指导原则,三、原料药的制备,手性药物作为一类特殊的化学药物，对其制备工艺

5、的研究首先需要遵循化学药物制备工艺研究的指导原则，然后才能考虑其特殊性。在进行制备工艺研究时，手性药物的一个特殊点即在于：在研究与制备过程中需要随时关注手性中心的变化，并控制其光学纯度。,（一）、直接从起始原料或试剂中引入,终产品的光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂的光学纯度；后续反应过程是否会影响到已有的手性中心，从而产生外消旋化的可能性及程度。,在进行工艺研究时，对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立体异构体杂质进行检测。如没有发生外消旋化，则只需根据工艺优化与验证的结果，在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可；如可能会发生部分外消旋化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需采用

6、可靠的指标对中间体的光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中的立体异构,手性药物药学研究技术指导原则,（二）通过不对称合成,1,、,首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取合适的反应,2,、在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标,3,、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。,手性药物药学研究技术指导原则,（二）通过不对称合成,1,、,首先应尽可

7、能查阅相关的文献资料，充分了解所用不对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取合适的反应,2,、在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标,3,、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。,手性药物药学研究技术指导原则,（三,）,）消,旋,旋体,的,的拆,分,分,采用,手,手性,拆,拆分,试,试剂,与,与外,消,消旋,的,的中,间,间体,或,或终,产,产品,反,反应,生,生成,非,非对,映,映异,

8、构,构体,，,，分,离,离纯,化,化得,到,到所,需,需的,非,非对,映,映异,构,构体,，,，再,去,去掉,手,手性,拆,拆分,试,试剂,，,，从,而,而得,到,到所,需,需的,手,手性,药,药物,1,、,采用,光,光学,纯,纯度,尽,尽可,能,能高,的,的拆,分,分试,剂,剂,2,、尽,量,量纯,化,化与,拆,拆分,试,试剂,反,反应,所,所得,的,的非,对,对映,异,异构,体,体，,因,因为,这,这是,控,控制,成,成品,光,光学,纯,纯度,的,的重,要,要步,骤,骤,手性,药,药物,药,药学,研,研究,技,技术,指,指导,原,原则,四、,结,结构,确,确证,手性,药,药物,结,结构,确

9、,确证,的,的总,体,体原,则,则：,应,应注,意,意确,证,证手,性,性药,物,物分,子,子的,绝,绝对,构,构型,，,，对,各,各手,性,性中,心,心的,绝,绝对,构,构型,是,是R,还,还是S均,应,应确,证,证清,楚,楚。,对,对于,单,单一,的,的立,体,体异,构,构体,，,，只,需,需确,证,证其,绝,绝对,构,构型,；,；而,对,对于,立,立体,异,异构,体,体的,混,混合,物,物，,需,需要,对,对各,立,立体,异,异构,体,体的,立,立体,构,构型,及,及相,互,互间,的,的比,例,例进,行,行确,证,证,手性,药,药物,药,药学,研,研究,技,技术,指,指导,原,原则,四、

10、,结,结构,确,确证,（一,）,）手,性,性药,物,物结,构,构确,证,证的,基,基本,原,原则,手性,药,药物,结,结构,确,确证,的,的总,体,体原,则,则：,应,应注,意,意确,证,证手,性,性药,物,物分,子,子的,绝,绝对,构,构型,，,，对,各,各手,性,性中,心,心的,绝,绝对,构,构型,是,是R,还,还是S均,应,应确,证,证清,楚,楚。,对,对于,单,单一,的,的立,体,体异,构,构体,，,，只,需,需确,证,证其,绝,绝对,构,构型,；,；而,对,对于,立,立体,异,异构,体,体的,混,混合,物,物，,需,需要,对,对各,立,立体,异,异构,体,体的,立,立体,构,构型,及

11、,及相,互,互间,的,的比,例,例进,行,行确,证,证,手性,药,药物,药,药学,研,研究,技,技术,指,指导,原,原则,（二,）,）手,性,性药,物,物立,体,体构,型,型确,证,证的,主,主要,方,方法,1X射,线,线衍,射,射法,（,（XRD,）,）,由于,单,单晶X射,线,线衍,射,射法,可,可以,独,独立,确,确定,分,分子,的,的绝,对,对构,型,型，,所,所以,在,在其,他,他相,关,关信,息,息比,较,较缺,乏,乏的,情,情况,下,下，,如,如要,确,确证,手,手性,药,药物,的,的绝,对,对构,型,型，,建,建议,采,采用,单,单晶X射,线,线衍,射,射法,(,由于,单,单晶

12、,X,射线,衍,衍射,结,结构,分,分析,对,对象,仅,仅为,一,一颗,晶,晶体,，,，样,品,品缺,少,少普,遍,遍性,，,，仍,需,需其,他,他方,法,法佐,证,证手,性,性药,物,物样,品,品立,体,体构,型,型的,一,一致,性,性，,或,或对,药,药物,样,样品,进,进行,粉,粉末,X,射线,衍,衍射,实,实验,，,，用,单,单晶,结,结构,数,数据,理,理论,计,计算,手,手性,药,药物,立,立体,构,构型,的,的粉,末,末,X,射线,衍,衍射,图,图谱,，,，将,粉,粉末,X,射线,衍,衍射,实,实验,值,值与,理,理论,计,计算,值,值比,较,较，,当,当二,者,者一,致,致时,

13、即,即可,确,确定,手,手性,药,药物,的,的立,体,体构,型,型。,此,此外,，,，在,药,药物,中,中尚,有,有,15%,左右,的,的样,品,品由,于,于各,种,种原,因,因不,易,易形,成,成单,晶,晶体,，,，从,而,而在,一,一定,程,程度,上,上限,制,制了,本,本方,法,法的,使,使用,）,）,手性,药,药物,药,药学,研,研究,技,技术,指,指导,原,原则,（二,）,）手,性,性药,物,物立,体,体构,型,型确,证,证的,主,主要,方,方法,2,圆二,色,色谱,（,（,CD,）,该项,测,测试,的,的原,理,理主,要,要是,通,通过,测,测定,光,光学,活,活性,物,物质,（,

14、（待,测,测物,）,）在,圆,圆偏,振,振光,下,下的Cotton,效,效应,，,，根,据,据Cotton效,应,应的,符,符号,获,获得,药,药物,结,结构,中,中发,色,色团,周,周围,环,环境,的,的立,体,体化,学,学信,息,息，,并,并与,一,一个,绝,绝对,构,构型,已,已知,的,的与,待,待测,药,药物,结,结构,相,相似,化,化合,物,物的Cotton,效,效应,相,相比,较,较，,即,即可,能,能推,导,导出,待,待测,物,物的,绝,绝对,构,构型,。,。,手性,药,药物,药,药学,研,研究,技,技术,指,指导,原,原则,（二,）,）手,性,性药,物,物立,体,体构,型,型确

15、,证,证的,主,主要,方,方法,3,、,旋光,光,光谱,（,（ORD,）,）,通过,比,比较,相,相关,化,化合,物,物（,药,药物,）,）的,旋,旋光,性,性，,可,可得,到,到手,性,性药,物,物的,相,相对,构,构型,信,信息,。,。,4,、,核磁,共,共振,法,法（,NMR,）,4.1NOESY,或,NOE,差谱,4.2,通过,测,测定,手,手性,衍,衍生,物,物的,NMR,来确,定,定其,绝,绝对,构,构型,。,手性,药,药物,药,药学,研,研究,技,技术,指,指导,原,原则,（二,）,）手,性,性药,物,物立,体,体构,型,型确,证,证的,主,主要,方,方法,3,、,旋光,光,光谱

16、,（,（ORD,）,）,通过,比,比较,相,相关,化,化合,物,物（,药,药物,）,）的,旋,旋光,性,性，,可,可得,到,到手,性,性药,物,物的,相,相对,构,构型,信,信息,。,。,4,、,核磁,共,共振,法,法（,NMR,）,4.1NOESY,或,NOE,差谱,4.2,通过,测,测定,手,手性,衍,衍生,物,物的,NMR,来确,定,定其,绝,绝对,构,构型,。,手性,药,药物,药,药学,研,研究,技,技术,指,指导,原,原则,五、,制,制剂,处,处方,及,及工,艺,艺,通过,对,对手,性,性药,物,物的,前,前期,研,研究,工,工作,，,，已,基,基本,确,确定,手,手性,药,药物,立,立体,构,构型,的,的稳,定,定情,况,况，,如,如其,稳,稳定,的,的,PH,范围,，,，固,态,态及,液,液态,下,下构,型,型稳,定,定情,况,况，,对,对光,、,、热,、,、空,气,气等,因,因素,的,的稳,定,定情,况,况等,。,。这,些,些是,手,手性,药,药物,制,制剂,剂,剂型,选,选择,时,时需,要,要考,虑,虑的,重,重要,因,因素,。,。例,如,如，,研,研究,显,显示,手