生物药剂学及药代动力学四川大学药学院

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1、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,,,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第

2、五级,,,*,生物药剂学与药物动力学,,,杨 俊 毅,,四川大学华西药学院临床药学教研室,,重点内容,1、生物药剂学的概念,2、生物膜结构和药物透膜机理,3、药物吸收及影响吸收的因素,4、药物的分布、代谢和排泄,5、生物药动学的概念,6、单室模型药动学,7、生物利用度的概念和有关内容,,次重点内容,1、药物的非胃肠道吸收,2、多剂量给药,3、生物利用度的实验研究方法,4、非线性动力学和统计矩,,生 物 药 剂 学,,1 概念,生物药剂学（Biopharmaceutics）,生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效间关系的学科

3、。,,研究目的,评价药物制剂质量，为剂型设计、制剂处方工艺以及临床合理用药提供科学依据，保证用药的有效性与安全性。,,1 概念,药效：药物效应，包括治疗作用与毒副作用,,剂型因素： 药物性质 药物剂型,药物处方 制剂工艺,贮存条件,,生理（物）因素：种族、年龄、性别、,个体差异、疾病状态,,1 概念,吸收：药物从用药部位进入体循环的过程,分布：药物在血液与组织间的可逆转运过程。,代谢：药物在体内发生的化学结构变化的过程。,排泄：药物及其代谢物排出体外的过程。,消除：代谢与排泄,配置 (处置)：分布与消除,,2 吸收,主要吸收部位：,胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等

4、,吸收的重要性：,血管外给药时，吸收是药物发挥全身作用的首要条件,生物膜 生物膜液晶镶嵌模型,组成：磷脂、蛋白、糖,特点：结构不对称性 流动性,,生物膜结构示意图,,2 吸收,2.1 吸收机理（p265） 定义,被动扩散 大多数药物的转运方式,溶解扩散 限制扩散,影响吸收的因素：浓度差 扩散分子大小,电荷性质 亲脂性,主动转运,特点：①需载体→饱和现象；②耗能；③逆浓度梯度转运；④结构和部位特异性→竞争转运；⑤受代谢抑制剂影响,促进扩散,胞饮(和吞噬) 蛋白 部位特异性,,2 吸收,2.2 消化道生理

5、 被动扩散为主,胃 胃壁 胃液,,小肠 十二指肠、空肠、回肠,环状褶壁→绒毛→柱状上皮细胞→微绒毛,,大肠 盲肠、结肠、直肠,,2.3 影响药物吸收的生理因素,消化道pH与药物吸收,胃 小肠 大肠,pH 1~3 5~7 7~8,药物促进、抑制胃液分泌，中和胃酸,酶的影响：首过效应 红霉素 多肽,,胃排空,胃肠运动 紧张性收缩、蠕动、分节运动,循环系统 流速 首过效

6、应 药物性质,食物 胃排空 脂肪促进胆汁分泌,2 吸收,,胃排空,概念,,2 胃排空快慢对药物吸收的影响：,弱酸性药物,小肠上部以主动转运吸收的药物,在胃液中不稳定的药物的影响,,3 胃排空的动力学过程,一级速率过程：lgVt = lgV0 - Kem·t/2.303,,,4 影响胃排空的因素：,抗胆碱药、抗组胺药、 麻醉药减慢排空,碳水化合物＞蛋白质＞脂肪,体位 左侧卧＜右侧卧,低粘度、低渗透、稀软食物压排空快,,,2 吸收,2.4 影响药物吸收的剂型因素,药物解离度与脂溶性,弱酸 pKa－pH = lg(Cu/Ci) 油水分配系数,,固体制剂中药物溶出速率

7、 dC/dt=kSCs,药物粒度 微粉化 固体分散体 控制结晶 !,药物晶型 晶型选择 晶型转变因素（p270）,溶剂化物 溶出速度：有机溶剂化物>无水物>水合物,成盐 增加溶解度，增加溶出,,固体制剂药物的吸收过程：,不适于减小粒径的情况,水溶性药物 弱碱性药物,稳定性差的药物 刺激性强的药物,,2 吸收,2.4 影响药物吸收的剂型因素,剂型,制剂处方（辅料）与药物吸收,制剂工艺,,㈠溶液型制剂 影响溶液型制剂药物吸收的因素：1 络合2 粘度 高分子材料 糖浆剂3 渗透压 低渗较高渗吸收快

8、4 表面活性剂 增溶作用5 溶剂 非水溶媒溶液 限速因素是药物从油相→水相的分配速度（析出和溶解）,,㈡ 乳剂,口服乳剂，生物利用度较高,①分散度好，有效吸收面积大；,②油相中含有油酸、亚油酸等物质，能抑制胃肠蠕动，延长吸收时间；,③乳剂中的乳化剂可以改善胃肠粘膜的通透性；,④油脂促进胆汁分泌，有利于药物的溶解、吸收；,⑤油脂性物质可以增加淋巴系统的转运和吸收,例：解热抗炎药吲哚克索儿 制成混悬剂或胶囊剂吸收不完全，制成O/W乳剂，口服吸收的量，三倍于混悬剂，四倍于胶囊,,(三)   混悬剂、散剂和胶囊剂,溶出速度可能成为吸收的限速因素

9、 影响溶出的因素：,药物颗粒大小,晶型,分散溶媒（如灰黄霉素的吸收 油大于水）,辅料 疏水性 （阻碍润湿 吸附药物 ）,润湿性 促进药物和体液接触、溶解、释放,囊壳的破裂,,㈣ 片剂,辅 料 崩解剂、粘合剂、润滑剂,压片力 通常随着压力增大，溶出速度降低，但在变更压力的时候，可能使结晶破裂，导致表面积增大，溶出增多,制粒,包 衣,贮存 ,,三 非口服给药的吸收㈠ 注射给药 1 注射给药 优点： ⑴药效迅

10、速作用可靠, 无首过效应，易于控制；⑵适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物⑶适于不宜口服给药的病人⑷局部作用、全身作用、长效作用、诊断疾病缺点：使用不便，注射疼痛,,2．给药部位及吸收途径⑴．静脉注射⑵．肌内注射⑶．皮下注射 　⑷．皮内注射　⑸．其他部位注射,,3．影响注射给药吸收的因素 ⑴ ．生理因素 ①注射部位血流状态的影响： 三角肌>大腿外侧肌>臀大肌②淋巴液的流速 水溶性大分子药物  油溶媒注射液药物③促进吸收因素：按摩，热敷，运动,,⑵ 剂型因素①分子量,②难溶性药物的溶解度

11、　如混悬剂,③非水溶媒注射 溶媒被吸收和药物的溶解度,④药物与体液蛋白相结合　结合物的解离速率<药物扩散透膜速率⑤水溶液型注射液　低渗溶液快于高渗溶液,⑥非水溶媒注射剂和混合溶媒注射剂药物的溶出,溶出速度：水混悬液>油溶液>水包油乳剂>油包水乳剂>油混悬液,,㈡ 肺部给药 适于吸入给药的剂型：气雾剂 吸入剂 喷雾剂 吸收迅速，没有肝首过效应药物从肺部吸收是被动扩散影响吸收的因素①脂溶性 ②分子量 ③粒子大小、形状,,㈢ 鼻粘膜给药 p275应用制剂 : 有溶液剂,混悬剂,凝胶剂,气雾剂,喷雾剂,吸入剂优点: 1）鼻粘膜内血管丰

12、富,渗透性强 2）无首过作用 3）生物利用度高 4）给药方便 特点： 1）纤毛运动 2）吸收途径 3）鼻粘膜,,㈣    口腔粘膜给药给药特点：①患者用药的依从性好②治疗过程和治疗效果易于控制；③粘膜不易损伤，易于修复；④无首过效应⑤可发挥局部或全身作用剂型 ①局部用药：溶液剂,混悬剂,漱口剂,气雾剂,膜剂,口腔片 ②全身用药：舌下片，粘附片，贴剂,,口腔粘膜的结构和生理,⑴咀嚼粘膜

13、25％: 硬腭和牙龈表面 角质化上皮⑵内衬粘膜60％: 舌背以外的口腔组织表面 未角质化 ⑶特性粘膜15％: 舌背部 角质化和未角质化,角质化上皮 口腔的保护屏障,,颊粘膜,舌下粘膜上皮 未被角质化,舌下粘膜>颊粘膜>牙龈,腭粘膜,,,无首过效应,吸收途径 被动扩散,,㈣    其它给药途径 1 皮肤给药 2 眼部给药 3 阴道给药 4 直肠 栓剂用药部位距肛门口6厘米处 有首过效应距肛门口2 厘米处 无首过效应,,四 分布（p276）,㈠分布过程,游离药物通过毛细血管壁（内皮细胞层）进入组织外液，再通过

14、组织细胞膜进入组织细胞内与组织细胞内成分结合，直至达动态平衡即完成药物的体内分布。,,㈡分布意义：,药物在作用部位的分布，是药物治疗效果产生的基本条件；药物在体内的蓄积和某些部位的分布，是药物毒性产生的重要原因。,,四 分布,㈢表观分布容积,定义：V = X0 / C0 单位,体内药量按血液中浓度进行分布所需体积。,意义：,测定任一时刻血药浓度可以计算体内药物量；,评价体内药物分布的特性,药物主要与血浆蛋白结合时，表观分布容积<真实分布容积,药物主要与血管外组织结合时，表观分布容积>真实分布容积,药物在各组织中分布均匀时，表观分布容积≈真实分布容积,V

15、无生理学意义，限度（0.041～20 L/kg）,,四 分布,㈣人体体液组成,血浆占体重4%,普通成人，水分是体重的58%。,体重60kg的成人约有总体液36L，其中，血浆约2.5L、组织间液约8L、细胞内液约25L。,,四 分布,㈤ 影响药物体内分布的因素,1 组织血流量 影响药物分布的速度和量,血流快速平衡器官 脑 肝 肾 心,血流中等速度平衡器官 肌肉 皮肤,血流慢速平衡器官 脂肪组织 结缔组织,2 血管透过性 肝

16、窦 脑、脊髓,,3 血浆蛋白结合,主要与药物结合的蛋白：白蛋白、α1-酸性糖蛋白 、脂蛋白,特点：可逆性、饱和性、竞争性结合,,㈤ 影响药物体内分布的因素,4 药物性质,透膜性能,组织亲和力,,㈥ 淋巴系统转运（p278）,㈦ 血脑屏障与胎盘屏障,四 分布,,五 代谢,1 代谢的部位：肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、鼻粘膜……,,2 代谢的意义：,活性物质 非活性物质；,无毒或低毒物质 毒性代谢物,决定药理作用的持续（或开始）,药物的代谢使药物极性增大、水溶性增强易于肾脏排泄 这主要靠结合反应,,五 代谢,3 药酶

17、与酶系统,药酶：参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。,,酶系统,肝微粒体酶系统（混合功能氧化酶系统）,非微粒体酶系统：细胞浆可溶部分酶系；线粒体酶系；血浆中酶系,肠道和肠道菌丛酶系,,4 代谢途径,第Ⅰ相反应 引入极性官能团的反应,氧化、还原、水解反应,第Ⅱ相反应 结合反应,,5 影响药物代谢的因素 （P280）,五 代谢,,五 代谢,药物代谢的诱导作用和酶诱导剂,药物具有引起药酶活性或浓度增加，促进药物本身或其它药物代谢的作用,如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。,,药物代谢的抑制作用和酶抑制剂,如：西米替丁、酮康唑、口服避孕药等,,五 代谢,肝提取率（extra

18、ction ratio，ER）：药物通过肝脏从门脉血清除的分数。,取值0-1,,六 排泄,1 排泄途径：肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、呼气、泪腺…,2 药物排泄与药物效应：,体内药物量（血药浓度）取决于进入体内速度与体内消除速度。当排泄速度快时，浓度过低，将有无药效或疗效低的问题；排泄速度慢时，浓度过高，有药物中毒的危险。,,六 排泄,3 肾排泄过程,肾小球滤过 肾小球滤过率GFR,肾小管分泌,肾小管重吸收,,肾清除率（Clr）,单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积（ml/min）,,六 排泄,4 肾排泄影响因素,药物理化特性 极性代谢物利于肾脏排泄,尿pH

19、与重吸收 4.5～8 分子型利于重吸收,尿量与尿液流速,尿量大，尿药浓度降低，重吸收减少；,尿流速大，来不及重吸收，清除率升高,药物的蛋白结合,合并用药 丙磺舒 氨苄青霉素,,六 排泄,5 药物的胆汁排泄,胆汁排泄的过程药物-->肝细胞--毛细胆管--胆总管——>十二指肠药物-->肝细胞--毛细胆管--胆 囊——>十二指肠,胆汁排泄的机制 被动扩散 主动转运,,肠肝循环 在胆汁中排泄的药物或其代谢物在经过小肠时重新被吸收返回肝门静脉的现象。,,药物动力学（ Pharmacokinetics ）：,应用动力学原理和数学的处理方

20、法定量地描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律的科学。,,两个观点：,药物的药理作用与浓度的关系比与剂量的关系更密切,不同个体要达到相同的浓度所需剂量相差很大,药物动力学,,一 基本概念,药物动力学模型 用数学方法模拟药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的速度过程而建立起来的数学模型。隔室模型、非线性动力学、生理药动学模型、药理药动学模型、统计矩模型,单隔室模型与二隔室模型（p283）,速度常数 K（h－1） dx /dt=kxn,ka k= ke + kb + kbi + klu +……k12

21、 k21 k10 k0 α β,,,一 基本概念,生物半衰期 t1/2 = 0.693/k,清除率 机体单位时间清除含药血浆体积数。 Cl＝KV Cl＝ Clh + Clr,峰浓度Cmax,达峰时间tmax,药时曲线下面积AUC,AUC 0→∞、AUC 0→t,,二 单室静脉注射给药,血药浓度与时间的关系,X = X0·　　　　　　　　 C = C0·,lgC = － t + lgC0,尿药法求药动学参数,速度法 log(∆Xu/∆t)=(-k/2.303)

22、t中＋logKeX0,t中= (ti+1+ti)/2,亏量法,,,三 单室静脉滴注给药,血药浓度与时间的关系 C=k0(1－e-kt)/kV,稳态血药浓度（ CSS ，坪浓度） CSS=k0/kV,达坪分数（ fss ）静脉滴注给药时，达坪前血药浓度与CSS 之比。 fss = 1－e-kt = 1－e-0.693n,停滴后的药动学参数计算（P290）,滴注和静注联合给药（P291）,,C与t的关系,,药动学参数的求算（p292）,残数法 ka,Tmax Cmax AUC,Cl,滞后时间t0,四 单室血管外给药,,五 二室模型,静脉注射给药：,

23、C = Ae-t ＋ Be-t,,血管外给药：,C = A1e-t＋A2e-t＋A3e-kat,,六 多剂量给药,稳态平均血药浓度（ ）,多剂量静脉给药 ＝AUC/τ=X0/Vkτ,多剂量口服给药 ＝FX0/Vkτ,,七 非线性动力学与统计矩,1 非线性动力学,非线性动力学特点,药物消除不符合一级动力学过程，而遵从米氏方程,药物的消除半衰期随剂量的增加而延长,AUC与剂量不成正比，当剂量增加，AUC显著增加,米氏方程 －dC/dt=VmC/(km+C),Vm ： 非线性药物在体内理论最大消除速度,km ：非线性药

24、物在体内消除速度为Vm一半时的血药浓度,,七 非线性动力学与统计矩,2 统计矩,概念,零阶矩 AUC,一阶矩 MRT,平均滞留时间,二阶矩 VRT，平均滞留时间的方差,,药动学参数的估算（p305）,,八 药物制剂的生物利用度评价,1 概念,生物利用度 制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。,绝对生物利用度,相对生物利用度,生物等效性 指药物临床效应的一致性。一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其吸收的速度和程度没有明显差异。,,2 生物利用度及生物等效性原则,生物样品分析方法,特异性 代谢物及内源性物质不得干扰样品,标准曲线 至少5个浓度建立标准

25、曲线，不包括零点,线性范围 标准曲线高低浓度范围，线性范围要能覆盖全部待测浓，不能外推求未知样品的浓度,精密度与准确度 高、中、低3个浓度各5个样品,最低定量限 3～5个半衰期或Cmax的1/10～1/20,稳定性 室温、冰冻和冰融,提取回收率,,2 生物利用度及生物等效性试验,研究对象,男性，18～40岁，同一批试验年龄不宜相差10岁；,体重 与标准体重相差±10％;,健康状况 无心、肝、肾。消化道、代谢异常、神经系统疾病，无过敏史及体位性低血压史,试验制剂和参比制剂,试验设计,双周期交叉随机试验 二重3×3拉丁方试验,取样点 洗净期,药动学分析,Cmax、Tmax AUC,统计分析 方差分析 双单侧t检验 90％可信区间,,缓控释制剂,应在单次给药与多次给药两种条件下进行,,药动学参数,Cmax、Cmin,AUC0－τ,F(生物利用度),DF（波动度）,2 生物利用度及生物等效性试验,,3,室模型判别,作图法,,logC-t,残差平方和（SUM） 小好,拟合度（r,2,）法 大好,AIC法 小好,,F检验方法,,