非小细胞肺癌基础知识(诊断篇治疗篇)

《非小细胞肺癌基础知识(诊断篇治疗篇)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非小细胞肺癌基础知识(诊断篇治疗篇)（64页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,64,非,小,小,细,细,胞,胞,肺,肺,癌,癌,基,基,础,础,知,知,识,识,（,（,诊,诊,断,断,部,部,分,分,）,）,,DerekYan,,,2012,年肺癌,发,发病率,全球年,估,估计值,1,160,万新病,例,例（,2008,年数据,）,）,,美国年,估,估计值,2,226,160,新病例,约,85%,的肺癌,是,是非小,细,细胞肺,癌,癌（,NS

2、CLC,）,3,>50%,的非小,细,细胞肺,癌,癌是在,晚,晚期诊,断,断出的（淋巴,结,结受侵,或,或转移,）,）,4,1.Jemaletal.,,CACancerJClin,2011;61:69-90,2.Siegeletal.,,CACancerJClin,2012;62:10–29,3.,AmericanCancerSociety,,CancerFacts&Figures,2012,4.http://seer.cancer.gov.AccessedOct8th ,2012,肺癌是,最,最常见,癌,癌症的,死,死因，,全,全球每,年,年有,138,万人死,于,于肺癌（占癌,症,症总死,

3、亡,亡人数,的,的,18.2%,）,1,美国,2012,年的估,计,计值,2,160,340,人死于,肺,肺癌，,多,多于乳,腺,腺癌、,结,结直肠,癌,癌和前,列,列腺癌,合,合计的,死,死亡人,数,数。,,,1.Jemaletal.,,CACancerJClin,2011;61:69-90,2.Siegeletal.,,CACancerJClin,2012;62:10–29,肺癌居,于,于致死,癌,癌症首,位,位,肺癌,结直肠,癌,癌,乳腺癌,前列腺,癌,癌,统计数,据,据表明,，,，肺癌,的,的存活,率,率因诊,断,断癌症,的,的不同,阶,阶段不,同,同。,IIIB/IV,期非小,细,细

4、胞肺,癌,癌的,5,年存活,率,率很低,。,。,根据,2001-2007,年间对,美,美国患,者,者的统,计,计，诊,断,断为非,小,小细胞,肺,肺癌晚,期,期阶段,（,（已转,移,移的癌,症,症）的,患,患者相,对,对,5,年存活,率,率为,3.8%,。,,,http://seer.cancer.gov.AccessedOct4th,2012,肺癌的,死,死亡,所有阶,段,段,局部,区域,远处,无分期,估计的,全球新,癌,癌症病,例,例和死,亡,亡人数,(GLOBOCAN),Jemaletal.,,CACancerJClin,2011;61:69-90,发达国,家,家,全球,新病例,死亡人,

5、数,数,主动,,吸烟,被动,,,,,烟量、年限、开始年龄,戒烟时间,纸烟风险比雪茄,/,烟斗高,,50%,18,岁以前关系密切,肺癌的,病,病因,,空气污,染,染,油烟，,汽,汽车废,气,气，工,业,业废气,等,等,职业致,癌,癌因子,石棉，,无,无机砷,，,，氡，,铬,铬，煤,烟,烟,电离辐射,自然界，医,疗,疗仪器产生,的,的射线,饮食与营养,维生素,A,，,β,胡萝卜素等,抑,抑制致癌物,质,质摄入不足,遗传因素,原癌基因突,变,变，抑癌基,因,因失活,其它因素,病毒感染，,慢,慢性肺部疾,病,病如：肺结,核,核,,,慢支炎等,,美国人口肺,癌,癌发生率与,吸,吸烟率的关,系,系：,20

6、,年的间隔,,肺的解剖结,构,构,——,大体结构,,左肺,2,叶，右肺,3,叶,肺的解剖结,构,构,——,支气管分级,和,和淋巴结分,组,组,,颈下、锁骨上、胸骨颈静脉切迹淋巴结,,（右）上气管旁组,,（左）上气管旁组,,血管前组,,气管后组,,（右）下气管旁组,,（左）下气管旁组,,主动脉弓下组,,主动脉弓旁组,,隆突下组,,食管旁组,,肺韧带组,,肺门组,,肺叶间组,,肺叶内组,,肺段内组,,肺亚段组,DetterbeckFC,et al. Chest. 2009,136: 260,肺癌的病理,学,学分类,——,大体类型,中央型，主,支,支气管或叶,支,支气管，肺,门,门处肿块,周围型，近

7、,周,周边部，与,支,支气管关系,不,不明显,弥漫型，多,个,个粟粒状结,节,节，较少见,小细胞肺癌,(SCLC),约占肺癌的,1/5,，恶性度高,发病年龄较,轻,轻（,40,－,50,岁）,多位于肺门,附,附近的大支,气,气管,生长快，侵,袭,袭力强,转移早,对放疗和化,疗,疗较敏感,非小细胞肺,癌,癌,(NSCLC),鳞状细胞癌,squamous,腺癌,adeno,（包括细支,气,气管肺泡癌,BAC,）,腺鳞癌,(,腺癌混杂亚,型,型,),大细胞肺癌,largecell,依不同组织,学,学类型，表,现,现不同,对放化疗敏,感,感性较差,肺癌的组织,学,学分型,小细胞肺癌,正,正常肺,组,组

8、织,肺,肺腺癌,正,正,常,常肺组织,肺,肺,鳞,鳞癌,大,大细胞,肺,肺癌,,,* 因为诊,断,断标准的差,异,异，总和不,等,等于,100%,。,Ginsberg RJ, etal.Cancer: Principles and Practices ofOncology.5thed. 1997;858-911.dui,30%,鳞状细胞癌,18%,小细胞肺癌,40%,腺癌,15%,大细胞癌,肺癌的组织,学,学分型,非鳞癌,,,,,,,非小细胞,肺癌,,,,,,,,鳞癌,多发于大支,气,气管，中央,型,型多见,发病年龄较,大,大,根据分化程,度,度可分为高,、,、中、低分,化,化,高分化者可,见

9、,见角化珠、,细,细胞间桥等,鳞,鳞状上皮特,征,征,预后差，化,疗,疗较不敏感,腺癌,女性多见,多发生于较,小,小支气管上,皮,皮，周围型,多,多见,分化程度不,等,等，分化最,好,好的为细支,气,气管肺泡癌,历史上术后,疗,疗效较鳞癌,差,差，目前随,着,着新化疗药,物,物的出现，,预,预后提高,大细胞癌：,分,分化差的腺,癌,癌或鳞癌，,恶,恶性程度较,高,高,肺癌主要组,织,织学类型的,特,特征,,2012,,,,,,,,,,,,Unknown,KRASmutation,EGFRmutation,BRAF,mutation,ALK,rearrangement,MEK,mutation,

10、PIK,3,CA,mutation,HER,2,mutation,ROS1fusion,RET,translocation,MET,amplification,,,,,,,,,,,,个体化治疗,是,是指以标准,化,化的生物标,记,记物来识别,是,是否存在某,种,种疾病特定,的,的控制肿瘤,生,生长的基因,或,或基因谱，,以,以此确定针,对,对特异性靶,点,点的治疗方,法,法。,非小细胞肺,癌,癌以前被认,为,为是单一的,疾,疾病，目前,研,研究其为一,系,系列导致致,癌,癌作用的不,同,同分子畸变,形,形成的分散,性,性恶性肿瘤,。,。,Mok et al., Expert Rev.,Anti

11、cancerTher.,2010;10:1601–1611,Figures adaptedfromPaoand Girard,,Lancet Oncol,2011;12:175–80andHeistandEngelman,, Cancer Cell,2012;21:448.e2,非小细胞肺,癌,癌的个体化,治,治疗,:,一种新思路,腺癌,,鳞癌,,大细胞癌,未知,传统观点,未知,KRAS,突变,EGFR,突变,BRAF,突变,ALK,重排,MEK,突变,PIK,3,CA,突变,HER,2,突变,ROS1,融合,RET,易位,MET,扩增,,早期肺癌症,状,状隐匿，早,期,期诊断困难,，,，大部

12、分患,者,者发现时病,变,变已进展,临床表现与,部,部位、大小,、,、 类型、,发,发展阶段、,有,有无并发症,有,有关,肺癌,四大症状：,原发肿瘤引,起,起的症状,咳嗽，痰中,带,带血，胸痛,，,，喘鸣，胸,闷,闷，气急，,体,体重下降，,发,发热等,肿瘤局部扩,展,展引起的症,状,状,呼吸困难，,声,声音嘶哑，,吞,吞咽困难，,上,上腔静脉综,合,合征，上肿,疼,疼痛等,癌肿远处转,移,移引起的症,状,状,头痛、呕吐,、,、骨痛，病,理,理性骨折，,厌,厌食、肝区,疼,疼痛等,肺外表现,激素、抗原,、,、酶,,,,,肺癌的诊断,：,：临床表现,,影像学检查,胸部,X,线检查，胸,部,部,C

13、T,检查；,PET,；,磁共振（,MRI,），,支气管造影,组织细胞学,检,检查,痰脱落细胞,检,检查,胸腔积液者,：,：胸水癌细,胞,胞，胸膜活,检,检,CT,引导下细胞,学,学检查,组织活检,经气管镜肺,活,活检,CT,导向下，行,经,经皮肺穿刺,活,活检,胸腔镜，纵,隔,隔镜，开胸,探,探查,颈部、锁骨,上,上、腋下淋,巴,巴结活检,肺癌的诊断：客观检查,,,支气管镜,&,细针活检标,本,本,标本小,可用于分子,病,病理诊断的,组,组织有限,手术切除标,本,本,标本充足,,肺癌的分期,：,：,TNM,临床分期,,修订时间,所依据病例,病例的来源时间,治疗方式,特点,第六版,1997,53

14、19,例（其中,4351,例来自,MD Anderson),1975-1988,手术为主,缺乏内部和外部评价标准,第七版,2009,67725,例非小细胞肺癌（,19,个国家,46,个中心）,1990-2000,多种模式,病例信息更全面，内部和外部评价标准更统一,UICC,最新,TNM,分期标准第,七,七版,2010,年,1,月,1,日开始实施,是全球肿瘤,研,研究和治疗,领,领域的一件,大,大事，是推,动,动新一轮肿,瘤,瘤诊断和治,疗,疗技术发展,的,的重要指导,性,性文件,,肺癌的分期,：,：,TNM,临床分期,原发肿瘤（,T,）分期,,区域淋巴结（,N,）分期,,远处转移（,M,）分期

15、,,Tx,原发肿瘤大小无法测量；或痰脱落细胞、支气管冲洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜检查未发现原发肿瘤,Nx,淋巴结转移情况无法判断,Mx,无法评价有无远处转移,T0,没有原发肿瘤的证据；,N0,无区域淋巴结转移,M0,无远处转移,Tis,原位癌,,,,,T1a,原发肿瘤最大经≤,2cm,，局限于肺和脏层胸膜内，未累及主支气管；或局限于管壁的肿瘤，不论大小，不论是否累及主支气管,N1,同侧支气管或肺门淋巴结转移,M1a,胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）,T1b,原发肿瘤最大经,>2cm,， ≤,3cm,，其他同,T1a,,,M1b,原发肿瘤对侧肺叶出现卫星结节；有远处转移

16、（肺,/,胸膜外）,T2a,原发肿瘤最大径,>3cm,，≤,5cm,；或具有以下任一种情况：累及主支气管但距隆突≥,2cm,；累及脏层胸膜；产生肺段或肺叶不张或阻塞性肺炎,N2,同侧纵隔和,/,或隆突下淋巴结转移,,,T2b,肿瘤最大径,>5cm,， ≤,7cm,,其他同,T2a,,,,,T3,原发肿瘤最大径,>7cm,，或具有以下任一种情况：累及胸壁、横膈、纵隔胸膜、心包；距隆突,<2cm,但未及隆突；产生全肺不张或阻塞性肺炎；原发肿瘤同一肺叶出现卫星结节,N3,对侧纵隔和,/,或对侧肺门，和,/,或同侧或对侧前斜角肌或锁骨上区淋巴结转移,,,T4,任何大小肿瘤，或侵及：心脏、食管、气管、纵

17、隔、隆突或椎体；原发肿瘤同侧不同肺叶出现卫星结节,,,,,,N0,N1,N2,N3,T1a,IA,IIA,IIIA,IIIB,T1b,IA,IIA,IIIA,IIIB,T2a,IB,IIA,IIIA,IIIB,T2b,IIA,IIB,IIIA,IIIB,T3,IIB,IIIA,IIIA,IIIB,T4,IIIA,IIIA,IIIB,IIIB,M1a,IV,IV,IV,IV,M1b,IV,IV,IV,IV,,根据相应的,TNM,组合分为,I,、,II,、,III,、,IV,共,4,期,其中,I,、,II,、,III,期各自再分,为,为,A,和,B,期,,肺癌的分期,：,：,TNM,临床分期,I,

18、期,肿瘤小（,≤3cm,），不累及,其,其他部位,II,期,肿瘤较小（,≤,≤,7cm,），仅累及,附,附近的区域,淋,淋巴结,DetterbeckFC,et al. Chest. 2009,136: 260,肺癌的分期,：,：,TNM,临床分期,肿瘤大（,≤3cm,）但仅限于,一,一侧肺，但,可,可累及纵隔,或,或对侧的区,域,域淋巴结,肿瘤大小不,限,限但累及了,对,对侧肺或纵,隔,隔重要器官,，,，或发生全,身,身其他部位,的,的远处转移,III,期,IV,期,31%,III,期,38%,IV,期,24%,I,期,7%,II,期,Fry WA, etal.Cancer. 1996;77:

19、1949-1995.,肺癌的分期,：,：临床诊断,时,时的肺癌分,期,期,,最重要的预,后,后因素之一,：,：体力状态,评,评分,ECOG(WHO),评分,评分,卡氏评分,正常活动,0,100,正常、无症状和体征,,有症状，但几乎完全可自由行动,,1,90,能进行正常活动，有轻微症状和体征,,,80,勉强可进行正常生活，有一些症状或体征,,,70,生活可自理，但不能维持正常活动或工作,有时卧床，但白天卧床时间不超过,50,％,,2,60,偶尔需要扶助，但大多数时间可自理,,,50,常需人帮助或医疗护理,需要卧床，卧床时间白天超过,50,％,,3,40,生活不能自理，需要特别护理和帮助,,,30

20、,生活严重不能自理，须住院，但无死亡危险,,卧床不起,,4,20,危重，需住院积极支持治疗,,,10,病危，临近死亡,死亡,5,0,死亡,活检病理报,告,告,,,24,,,非小细胞肺,癌,癌诊断标准,样,样式,右肺上叶腺,癌,癌,T3N2M1,（骨）,—— IV,期,c,右肺上叶腺,癌,癌,T3N2M1,（骨）,—— IV,期,,25,p,右肺上叶腺,癌,癌,T2N1M0 ——IIb,期,总结,非小细胞肺,癌,癌占肺癌患,者,者的大部分,，,，,65%,左右确诊时,已,已是晚期,,中早期患者,首,首选手术切,除,除，但大部,分,分患者均会,复,复发，一旦,复,复发即为晚,期,期患者,,个体化治

21、疗,的,的前提是获,取,取,NSCLC,患者的肿瘤,组,组织,小活检：气,管,管镜、肺穿,刺,刺（细胞学,NO,）,大活检：手,术,术切除、锁,骨,骨上淋巴结,活,活检,,,非小细胞肺,癌,癌基础知识,（,（治疗部分,）,）,,DerekYan,肺癌是一种,花,花费很高的,疾,疾病，不论,是,是直接费用,（,（比如治疗,和,和资源使用,）,）还是间接,费,费用（比如,生,生产力的损,失,失）。,住院治疗是,肺,肺癌直接费,用,用的主要原,因,因。,早期治疗失,败,败会造成治,疗,疗费用的显,著,著增加。,,肺癌每月平,均,均总治疗费,用,用分布（美,国,国）,Kutikova et al.,,

22、LungCancer,2005;50:143-54,肺癌的经济,负,负担,,门诊化疗,9%,门诊化验,2%,,门诊就诊,35%,,住院,49%,,门诊处方,4%,急诊就诊,1%,,早期,NSCLC,治愈为目,标,标,防止复发,/,转移,促进恢复,避免治疗,的,的长期不,良,良健康影,响,响,选择获益,的,的患者,目标,通过治愈,或,或延缓病,变,变进展来,延,延长生存,期,期,缓解症状,改善生活,质,质量,最大限度,地,地减少治,疗,疗所带来,的,的不良反,应,应,晚期,NSCLC,提高生存,为,为目标,缓解症状,预防并发,症,症,提高生活,质,质量,延长生存,期,期,治疗目标,多学科综,合,

23、合治疗原,则,则：根据,病,病人的机,体,体状况、,肿,肿瘤的病,理,理类型、,侵,侵犯范围,（,（病期）,和,和发展趋,势,势，有计,划,划地、合,理,理地应用,现,现有的治,疗,疗手段，,以,以期较大,幅,幅度提高,治,治愈率。,规范化治,疗,疗原则：,由,由权威学,术,术机构组,织,织多学科,专,专家顾问,团,团经讨论,，,，依据循,证,证医学的,原,原则，结,合,合临床实,践,践和最新,的,的临床研,究,究进展，,对,对某种肿,瘤,瘤的诊断,和,和治疗提,出,出标准化,诊,诊治策略,和,和手段。,权威性：,权,权威专家,推,推荐，得,到,到广泛的,认,认可和证,实,实，能有,效,效指导

24、临,床,床实践,实用性：,符,符合临床,实,实践的需,要,要并具有,可,可操作性,时效性：,定,定期更新,，,，根据最,新,新的医学,科,科学发展,和,和研究进,展,展不断修,改,改完善,适用性：,临,临床应用,时,时应需要,根,根据当地,实,实际情况,进,进行讨论,修,修改,参考性：,需,需要临床,医,医生根据,病,病人的实,际,际情况进,行,行综合的,判,判断,个体化治,疗,疗原则：,肿,肿瘤治疗,的,的发展方,向,向。,治疗原则,NSCLC,多学科综,合,合治疗中,应,应用的标,准,准治疗方,式,式主要包,括,括：,治疗方法,手术治疗,放射治疗,化学治疗,生物靶向,治,治疗,支持治疗,全

25、肺切除,术,术（,20,世纪,40,－,50,年代）,1933,年,Graham,施行全肺,切,切除术治,疗,疗肺癌，,创,创立肺癌,外,外科里程,碑,碑,肺叶切除,术,术,(60,年代,),开始认识,到,到全肺切,除,除术并不,是,是理想术,式,式，肺叶,切,切除术更,为,为优越,多种改进,术,术式（,70,年代）,以最大限,度,度切除肺,癌,癌和最大,限,限度保留,肺,肺功能为,指,指导思想,，,，创立了,各,各种支气,管,管、隆突,切,切除成形,术,术式,区域淋巴,结,结清扫（,80,年代）,完成了国,际,际统一的,肺,肺癌胸腔,淋,淋巴结分,区,区和分组,的,的划定,心血管外,科,科技

26、术（,90,年代）,用于局部,晚,晚期肺癌,的,的扩大切,除,除和心脏,大,大血管的,重,重建,21,世纪：手,术,术治疗成,为,为多学科,综,综合治疗,的,的有机组,成,成部分,NSCLC,的手术治,疗,疗,,,并发症减,少,少,针对性提,高,高,较敏感，,作,作为综合,方,方法之一,不适宜手,术,术或拒绝,手,手术的各,期,期,NSCLC,早期,NSCLC,术后放疗,晚期,NSCLC,局部姑息,性,性放疗,转移灶的,姑,姑息性放,疗,疗,,放疗的副,作,作用,近期副作,用,用：,放疗部位,的,的皮肤灼,伤,伤,/,溃疡,脱发,疲劳,恶心、呕,吐,吐,骨髓抑制,远期副作,用,用：第二,原,原

27、发瘤,放疗的方,式,式,传统放疗,三维适形,放,放疗（,3DCRT,）,调强放疗,（,（,IMRT,）,化放疗,质子,/,重离子放,疗,疗,NSCLC,的放射治,疗,疗,,,化疗的目,的,的是根除,肿,肿瘤细胞,肺癌病人,在,在诊断时,大,大部分（,2/3,）超越了,手,手术切除,的,的范围，,1/2,已经有了,临,临床或潜,在,在的播散,，,，因此化,疗,疗在,NSCLC,的治疗中,占,占有重要,的,的地位,NSCLC,的化学治,疗,疗,类别,作用机制,代表药物,铂类,与,DNA,双链结合，破坏生理功能，阻止细胞的生存和增殖,顺铂,,,卡铂,抗代谢药,核苷酸、叶酸等代谢途径中酶的竞争性底物或

28、抑制剂，抑制,DNA,合成,吉西他滨,,,培美曲塞,紫杉类,抑制微管功能，阻止细胞分裂,紫杉醇,,,多西他赛,长春碱类,抑制微管功能，组织细胞分裂,长春瑞滨,喜树碱类,DNA,拓扑异构酶,I,抑制剂,伊立替康,鬼臼脂类,DNA,拓扑异构酶,II,抑制剂,依托泊苷,NSCLC,主要化疗,药,药物,,类别,化疗方案,给药计划,已发表的含铂双药方案,顺铂,75 mg/m2,，,d1,（或总量分,3,天给予）,长春瑞滨,25 mg/m2,，,d1,、,8,每,28,天重复，共化疗,4,周期,,顺铂,75,～,80 mg/m2,，,d1,长春瑞滨,25,～,30mg/m2,，,d1,＋,8,每,21,天

29、重复，共化疗,4,周期,,顺铂,100 mg/m2,，,d1,依托泊苷,100 mg/m2,，,d1~3,每,28,天重复，共化疗,4,周期,,顺铂,80 mg/m2,，,d1,、,22,、,43,、,64,长春花碱,4 mg/m2,，,d1,、,8,、,15,、,22,每,21,天重复，共化疗,4,周期,其他可接受的含铂化疗方案,顺铂,80 mg/m2,，,d1,吉西他滨,1000 mg/m2,，,d1,，,8,每,21,天重复,,顺铂,75 mg/m2,多西他赛,75 mg/m2,每,21,天重复,存在其他合并症或不能耐受顺铂的患者的化疗方案,卡铂,AUC 5,，,d1,吉西他滨,1000

30、 mg/m2,，,d1,、,8,、,15,每,28,天重复，共化疗,4,周期,,卡铂,AUC 6,，,d1,紫杉醇,200 mg/m2,，,d1,每,21,天重复,,卡铂,AUC 6,，,d1,多西他赛,75 mg/m2,每,21,天重复,,吉西他滨,1000 mg/m2,，,d1,、,8,多西他赛,85 mg/m2,每,21,天重复，共化疗,8,周期,体力状态,可,可耐受的,患,患者首选,含,含铂双药,方,方案为标,准,准化疗方,案,案,含铂化疗,方,方案共,4,～,6,周期,不能耐受,的,的患者可,考,考虑不含,铂,铂的联合,双,双药方案,或,或单药化,疗,疗方案,,NSCLC,的化学治,

31、疗,疗,,,NSCLC,的化放疗,类别,化疗方案,同步化放疗方案,顺铂,50 mg/m2,，,d1,、,8,、,29,、,36,依托泊苷,50 mg/m2,，,d1,～,5,、,29,～,33,同期胸部放疗（总量,61Gy,）（首选）,,顺铂,100 mg/m2,，,d1,、,29,长春花碱,5 mg/m2,，每周一次,X5,同期胸部放疗,60Gy,（首选）,,紫杉醇,45,～,50mg/m2,，输注,1,小时，每周,1,次,卡铂,AUC 2,，输注半小时,同期胸部放疗,63Gy/7,周,/,分,34,次,同步化放疗序贯化疗,顺铂,50 mg/m2,，,d1,、,8,、,29,、,36,依托泊

32、苷,50 mg/m2,，,d1,～,5,、,29,～,33,同期胸部放疗（总量,61Gy,）,化放疗完成,4,～,6,周后给予多西他赛治疗，起始剂量为,75 mg/m2,,紫杉醇,45,～,50mg/m2,，每周,1,次,卡铂,AUC 2,，同期胸部放疗,63Gy,序贯,2,个周期的紫杉醇,200 mg/m2,和卡铂卡铂,AUC 6,序贯化放疗方案,顺铂,100 mg/m2,，,d1,、,29,长春花碱,5 mg/m2,，每周一次,X5,序贯放疗,60Gy,，自,d50,开始，分,30,次给予,,紫杉醇,200 mg/m2,，输注,3,小时，每,3,周,1,次，,2,个周期,卡铂,AUC 6,

33、，,2,个周期,序贯胸部放疗,63Gy,，自,d42,开始,含铂,/,不含铂双,药,药联合同,步,步或序贯,放,放疗用于,早,早期或局,部,部晚期,NSCLC,同步化放,疗,疗疗效由,于,于序贯，,但,但副反应,较,较大,化疗药物,的,的放射增,敏,敏作用（,5-Fu,、铂类、,紫,紫杉醇、,吉,吉西他滨,）,）,各种抗癌,药,药共有的,不,不良反应,：,：出现较,早,早，大多,发,发生于增,殖,殖迅速的,组,组织,骨髓抑制,胃肠道反,应,应,脱发,局部刺激,过敏反应,部分抗癌,药,药的特殊,不,不良反应,神经系统,反,反应：,MTX,，,Ara-C,呼吸系统,反,反应：,MTX,心脏反应,：

34、,：蒽环类,肝脏反应,：,：,Ara-C,泌尿系统,反,反应：大,剂,剂量,CTX,皮肤反应,：,：,CTX,,,化疗的不,良,良反应和,优,优化原则,化疗的优,化,化原则：,剂量强度,/,时间强度,剂量提高,:,治疗间歇,期,期不变，,增,增加每次,用,用药剂量,用药密度,增,增加,:,每次用药,剂,剂量不变,而,而缩短用,药,药间歇时,间,间,提高耐受,性,性,运用耐受,性,性好的药,物,物，以增,加,加剂量强,度,度,运用支持,疗,疗法减少,骨,骨髓抑制,等,等副作用,,后期出现,的,的不良反,应,应,不育,第二原发,肿,肿瘤,白血病：,蒽,蒽环类,分子靶向,治,治疗的定,义,义：,肿瘤

35、分子,靶,靶向治疗,是,是利用具,有,有一定特,异,异性的载,体,体，将药,物,物或其他,杀,杀伤肿瘤,细,细胞的活,性,性物质选,择,择性地运,送,送到肿瘤,部,部位，把,治,治疗作用,或,或药物效,应,应尽量限,定,定在特定,的,的靶细胞,、,、组织或,器,器官内，,而,而不影响,正,正常细胞,、,、组织或,器,器官的功,能,能，从而,提,提高疗效,、,、减少毒,副,副作用的,一,一种方法,。,。,,NSCLC,治疗中的,分,分子靶向,治,治疗药物,：,：,贝伐单抗,Bevacizumab/Avastin,西妥昔单,抗,抗,Cetuximab/Erbitux/,爱必妥,吉非替尼,Gifit

36、inib/Iressa/,易瑞沙,厄洛替尼,Erlotinib/Tarceva/,特罗凯,,NSCLC,的分子靶,向,向治疗,作用于受,体,体细胞外,区,区的单克,隆,隆抗体：,爱,爱比妥,作用于受,体,体细胞内,区,区的小分,子,子酪氨酸,激,激酶抑制,剂,剂,(TKI):,特罗凯、,易,易瑞沙,,,特罗凯,,易瑞沙,EGFR,突变状态,对,对,EGFR-TKI,的亲和力,的,的影响,EGFR,突变状态,对,对,EGFR-TKI,疗效的预,测,测作用,NSCLC,的分子靶,向,向治疗：,靶,靶向,EGFR,的分子靶,向,向药物,,,止痛药：,阿,阿司匹林,、,、醋氨酚,、,、非甾体,类,类抗

37、炎药,（,（,NSAIDs)、,可的松、,鸦,鸦片类、,类,类固醇,止吐药：,灭,灭吐灵、,氟,氟呱丁苯,、,、氯丙嗪,5HT3,拮,抗剂,针对骨转,移,移的治疗,：,：双膦酸,盐,盐,抗泻药：,Lomotil,®,,Imodium,,抗,抑,抑,郁,郁,药,药,/,抗,焦,焦,虑,虑,药,药,：,：,Tricyclics,输,血,血,/,红,细,细,胞,胞,生,生,成,成,素,素,医,学,学,知,知,识,识,/,心,理,理,咨,咨,询,询,营,养,养,/,恶,液,液,质,质,：,：,营,营,养,养,物,物,质,质,支,支,持,持,,NSCLC,的,支,支,持,持,治,治,疗,疗,和,和,其

38、,其,他,他,治,治,疗,疗,准,确,确,的,的,临,临,床,床,分,分,期,期,是,是,决,决,定,定,治,治,疗,疗,策,策,略,略,的,的,前,前,提,提,关,关,键,键,：,：,病,病,史,史,和,和,体,体,格,格,检,检,查,查,，,，,实,实,验,验,室,室,检,检,查,查,，,，,纵,纵,隔,隔,镜,镜,检,检,查,查,、,、,胸,胸,腔,腔,镜,镜,检,检,查,查,、,、,术,术,中,中,冰,冰,冻,冻,检,检,查,查,、,、,术,术,后,后,病,病,理,理,报,报,告,告,等,等,。,。,治,治,疗,疗,前,前,、,、,中,中,、,、,后,后,动,动,态,态,评,评,估,估

39、,。,。,早,期,期,NSCLC,局,部,部,晚,晚,期,期,NSCLC,晚,期,期,NSCLC,每,个,个,病,病,人,人,的,的,条,条,件,件,不,不,同,同,，,，,可,可,能,能,会,会,具,具,有,有,很,很,多,多,复,复,杂,杂,因,因,素,素,，,，,且,且,会,会,随,随,着,着,治,治,疗,疗,和,和,疾,疾,病,病,的,的,进,进,展,展,发,发,生,生,转,转,化,化,，,，,需,需,要,要,进,进,行,行,个,个,体,体,化,化,、,、,动,动,态,态,的,的,治,治,疗,疗,策,策,略,略,分,分,析,析,,不,同,同,治,治,疗,疗,策,策,略,略,NSCLC,

40、的,治,治,疗,疗,策,策,略,略,NSCLC,的,分,分,期,期,和,和,治,治,疗,疗,与,与,预,预,后,后,密,密,切,切,相,相,关,关,早,期,期,NSCLC,I,期,II,期,手,术,术,治,治,疗,疗,为,为,主,主,，,，,结,结,合,合,放,放,疗,疗,或,或,辅,辅,助,助,化,化,疗,疗,；,；,若,若,不,不,能,能,行,行,手,手,术,术,则,则,行,行,根,根,治,治,性,性,放,放,疗,疗,术,前,前,新,新,辅,辅,助,助,化,化,疗,疗,地,地,位,位,尚,尚,有,有,争,争,议,议,手,术,术,治,治,疗,疗,为,为,主,主,，,，,结,结,合,合,放,放

41、,疗,疗,和,和,辅,辅,助,助,化,化,疗,疗,；,；,若,若,不,不,能,能,行,行,手,手,术,术,则,则,行,行,根,根,治,治,性,性,放,放,疗,疗,早,期,期,NSCLC,治,疗,疗,策,策,略,略,早,期,期,NSCLC,治,疗,疗,策,策,略,略,早,期,期,NSCLC,治,疗,疗,策,策,略,略,,,早,期,期,NSCLC,治,疗,疗,策,策,略,略,疾,病,病,复,复,发,发,限,限,制,制,了,了,外,外,科,科,手,手,术,术,的,的,治,治,愈,愈,率,率,主,要,要,的,的,复,复,发,发,方,方,式,式,为,为,远,远,处,处,转,转,移,移,只,有,有,小,小

42、,部,部,分,分,患,患,者,者,为,为,局,局,部,部,复,复,发,发,影,响,响,生,生,存,存,的,的,主,主,要,要,因,因,素,素,为,为,隐,隐,藏,藏,的,的,微,微,小,小,转,转,移,移,灶,灶,的,的,存,存,在,在,PET,在,常,常,规,规,检,检,查,查,认,认,为,为,可,可,手,手,术,术,的,的,患,患,者,者,中,中,可,可,发,发,现,现,11,～,14,％,存,存,在,在,远,远,处,处,转,转,移,移,48,％,的,的,根,根,治,治,术,术,后,后,的,的,I,、,II,期,患,患,者,者,，,，,免,免,疫,疫,组,组,化,化,技,技,术,术,发,发

43、,现,现,骨,骨,髓,髓,内,内,存,存,在,在,微,微,转,转,移,移,灶,灶,，,，,这,这,部,部,分,分,患,患,者,者,的,的,生,生,存,存,期,期,下,下,降,降,辅助治疗的,重,重要性,IALT:,关于早期,NSCLC,手术后辅助,化,化疗的,Ⅲ,期随机对照,临,临床研究,早期,NSCLC,治疗策略：,辅,辅助治疗,,,已经根治性,手,手术切除并,经,经病理确认,的,的,I,、,II,或,III,期,NSCLC(n=1867),对照组（,n=932,）：不做化,疗,疗,辅助化疗组,（,（,n=935,）：,顺铂＋依托,泊,泊苷,/,长春瑞滨等,辅,辅助化疗,后续治疗,后续治疗,

44、,,主要研究终,点,点：,OS,次要研究终,点,点：无病生,存,存期、第二,原,原发肿瘤、,安,安全性,总生存期,HR,＝,0.86[0.76-0.98], P<0.03,无病生存期,HR,＝,0.83[0.74-0.94], P<0.003,早期,NSCLC,辅助治疗的,IALT,研究,早期手术患,者,者大部分在,5,年之内复发,27%,42%,58%,83%,局部晚期,NSCLC,治疗策略,,局部晚期,NSCLC,的概念：伴,有,有纵隔淋巴,结,结转移（,N2,）和锁骨上,淋,淋巴结转移,（,（,N3,），侵犯肺,尖,尖部和纵隔,重,重要结构（,T4,），但用现,有,有的检查方,法,法未发

45、现有,远,远处转移的,NSCLC,主要包括,IIIA,和,IIIB,期,从临床角度,，,，可分为“,可,可切除”和,“,“不可切除,”,”两大类,,,可切除的局,部,部晚期,NSCLC,：,新辅助化疗,手术,术后辅助化,放,放疗,,不可切除的,局,局部晚期,NSCLC,：,,约占 NSCLC的20－30％,传统治疗是,局,局部放射治,疗,疗,平均中位生,存,存期 8-10月,平均3年生,存,存率 10%,现行标准治,疗,疗：化放疗,,,晚期,NSCLC,治疗策略,,晚期,NSCLC,治疗现状：,以化疗为基,础,础：含铂双,药,药标准方案,生物靶向治,疗,疗崭露头角,预后较差,中位生存期,8

46、,－,10,个月,1,年生存率,30,－,35,％,2,年生存率,10,－,15,％,一线治疗,最为关键,二线治疗,三线治疗,进展,进展,晚期,NSCLC,治疗策略,,晚期,NSCLC:,不能手术的,IV,期（,TNM7,版以前包括,湿,湿性,IIIB,期）,根据患者体,力,力状态选择,治,治疗方法,PS 0-2,：化疗＋分,子,子靶向药物,PS 3-4,：最佳支持,治,治疗,多线治疗的,概,概念：针对,未,未进行针对,晚,晚期,NSCLC,的全身性治,疗,疗而言,,,分组,ORR,客观缓解率,OS,总生存期,CALGB 9730,1,P,17%,6.7,个月,,PCb,30%,8.8,个月,

47、ECOG 1594,2,PC,21%,7.8,个月,,GC,22%,8.1,个月,,DC,17%,7.4,个月,,PCb,17%,8.1,个月,ECOG 4599,3*,PCb,15%,10.3,个月,,贝伐单抗,/ PCb,35%,12.3,个月,*Nonsquamous NSCLC,C = cisplatin;Cb =carboplatin,D = docetaxel;G = gemcitabine,P = paclitaxel,标准疗法和,不,不作分子选,择,择（,1,线）的治疗,进,进展缓慢,1. Lilenbaum etal.,,J Clin Oncol,2005;23:190-19

48、6,2. Schiller etal.,,New Engl JMed,2002;346:92-98,3. Sandleret al.,,New Engl JMed,2006;355:2542-2550,*,非鳞状非小,细,细胞肺癌,C =,顺铂,; Cb=,卡铂,D =,多西他赛,; G =,吉西他滨,P =,紫杉醇,,,分组,ORR,客观缓解率,OS,总生存期,TAX 317,1,最佳支持疗法,BSC,-,4.6,个月,,多西他赛,75,5.5%,7.5,个月,,多西他赛,100,6%,5.9,个月,TAX 320,2,长春瑞滨或,异环磷酰胺,1%,5.6,个月,,多西他赛,,75,7%,5

49、.7,个月,,多西他赛,,100,11%,5.5,个月,JMEI,3,多西他赛,9%,7.9,个月,,培美曲塞,9%,8.3,个月,BR.21,4,安慰剂,<1%,4.7,个月,,厄洛替尼,9%,6.7,个月,标准疗法和,不,不作分子选,择,择（,2/3,线）的治疗,取,取得中等客观缓,解,解率和总生,存,存期的进展,1. Shepherd etal.,,J Clin Oncol,2000;18:2095-2103,2. Fossella etal.,,J Clin Oncol,2000;18:2354-2362,3.Hannaetal.,,JClinOncol,2004;22:1589-15

50、97,4.Shepherdetal.,,NewEnglJMed,2005;353:123-132,,诊断,年,年份,5,年总,生,生存,期,期,(%),过去,30,年肺,癌,癌,5,年总,生,生存,期,期延,长,长缓,慢,慢,http://seer.cancer.gov,AccessedJuly21,2011,传统,的,的肿,瘤,瘤治,疗,疗模,式,式,在不,断,断尝,试,试转,换,换治,疗,疗手,段,段的,同,同时,，,，疾,病,病的,严,严重,程,程度,也,也不,断,断加,重,重,Deaths,传统,的,的化,疗,疗疗,效,效已,达,达到,平,平台,,,总体,而,而言,，,，,70%-10

51、0%,的患,者,者化,学,学治,疗,疗无,效,效,,,在美国,每年发生,>2,000,000,例化疗所致不良反应， 其中约,100,000,名肿瘤患者因此而死亡,,,,,,,,,,,,,,,,,,,LungCancerMutationConsortium,(Adenocarcinomas),2,Alterationsintargetablepathways,(SquamousCellCarcinoma;N=178),3,PI(3)K/RTK/RASsignalling,69%altered,EGFR,ERBB2,ERBB3,FGFR1,FGFR2,FGFR3,RASA1,NF1,NRAS,HR

52、AS,KRAS,AKT3,AKT2,AKT1,STK11,AMPK,TSC1,TSC2,MTOR,PTEN,PIK3CA,BRAF,4%,3%,3%,<1%,4%,11%,2%,3%,7%,2%,4%,9%,16%,15%,2%,<1%,4%,16%,3%,3%,Cases(%),,活化,灭活,50,50,0,Proliferation,cellsurvival,translation,Activation,Inhibition,某些,肿,肿瘤,是,是由,于,于单,一,一致,癌,癌基,因,因的,异,异常,激,激活,而,而形,成,成并,依,依赖,于,于该,异,异常,基,基因,的,的激,活,活。,

53、这种,现,现象,称,称为,致,致癌,基,基因,依,依赖,。,。,1,识别,可,可用,药,药的,致,致癌,驱,驱动,因,因子,创,创造,了,了可,使,使用,高,高效,治,治疗,性,性干,预,预的,可,可能,性,性。,已经,有,有识,别,别可,能,能致,癌,癌驱,动,动因,子,子的,初,初步,结,结果,2,3,,1.PaoandGirard,,LancetOncol2011;12:175–80;,2.Krisetal.,ASCO2011;Abs#7506,3.CancerGenomeAtlasResearchNetwork,Nature2012;489:519–25,非小,细,细胞,肺,肺癌,的,

54、的致,癌,癌驱,动,动因,子,子,肺癌,突,突变,联,联盟,（腺,癌,癌）,2,靶向,路,路径,（鳞,状,状细,胞,胞癌,；,；,N=178,）,3,PI(3)K/RTK/RAS,发出,信,信号,69%,改变,增殖,，,，,细,细,胞,胞存,活,活，,转,转,译,译,活化,抑制,未检,测,测到,突,突变,证实,驱,驱动,基,基因,的,的经,典,典流,程,程,1.SodaMetal.,Nature,2007;448:561,–,–567,2.Zhangetal.,MolCancer,2010;9:188,InhibitionofALKleadstodramaticin-vivotumorregr

55、ession,1,Otherfusionpartnersfor,ALK,havealsobeenidentified,including,NPM,,,EML4,TPM3,ATIC,TFG,CARS,,and,CLTC,2,3T3,Nude,mice,tumor/,injection0/80/80/88/80/88/82/2,,VectorEML4ALKEML4–ALKK589MNPM–ALKv-Ras,NPM=nucleophosmin,EGFR-,突变,型,型非,小,小细,胞,胞肺,癌,癌中,的,的酪,氨,氨酸,激,激酶,活,活性,Maemondoetal.,,NewEnglJMed,201

56、0;362:2380,–,–2388;Yangetal.,,JClinOncol,2012;30(suppl):AbstractLBA7500Mitsudmoietal.,,LancetOncol,2010;11:121,–,–128;Rosellatal.,,LancetOncol,2012;13:239,–,–246,100,80,60,40,20,0,0369121518212427,无进,展,展生,存,存期,(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

57、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,月,无进,展,展生,存,存期,(%),100,80,60,40,20,0,010203040,无进,展,展比,例,例,(%),100,80,60,40,20,0,0369121518212427,无进,展,展生,存,存期,(%),中位,数,数,(95%CI),无进,展,展生,存,存期,吉非,替,替尼,(n=86)9.2,个月,(8.0,–,–13.0),顺铂,和

58、,和,(n=86)6.3,个月,多西,他,他赛,(5.8,–,–7.8),吉非,替,替尼,(n=114),标准,化,化疗,(n=110),p<0.001,p<0.001,厄洛,替,替尼,(n=86),化疗,(n=87),HR0.37(95%CI0.25,–,–0.54),,Afatinib (n=230),Cis/pem (n=115),PFS,事件,, n (%),152 (66),69 (60),中位,PFS (,月,),11.1,6.9,HR (95% CI),0.58 (0.43–0.78)p=0.0004,,22%,47%,月,月,月,0369121518212427,,,,,

59、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,根据,研,研究,者,者评,估,估与,基,基线,相,相比,靶,靶病,变,变的,最,最佳,百,百分,变,变化,CamidgeDRetal.,LancetOncol2012;1,3:1011-1019,*,不包括重,新,新影像检,查,查前早期,死,死亡，不,可,可测量的,疾,疾病、非,靶,靶病变或,缓,缓解情况,不,不能确定,

60、的,的患者。,5,例最佳总,体,体缓解为,“,“不能确,定,定”的患,者,者，获,得,得了不能,评,评估的研,究,究期间的,扫,扫描或者,在,在获得充,分,分的扫描,以,以评估缓,解,解情况前,中,中断研究,。,。,3,例患者在,首,首次用药,后,后的,42,天内死亡,，,，,2,例患者仅,有,有非靶病,变,变。,†,利用,Kaplan-Meier,法进行初,步,步估计。,范,范围包括,截,截尾值。,,,,,100,80,–100,–80,–60,–40,–20,0,60,40,20,与基线相,比,比下降或,增,增加,(%),疾病进展,病情稳定,部分缓解,完全缓解,N=133*,可评估患,者,

61、者,NCCN,非小细胞,肺,肺癌指南,2013,第二版,THERAPYFORRECURRENCE OR METASTASES,FIRST-LINE THERAPY,Establish histologicsubtype,a,Adenocarcinoma,Large Cell,NSCLC NOS,Squamouscell carcinoma,EGFRmutation testing not routinelyrecommended,b,EGFRmutation testing,a,(category 1),ALKtesting,a,EGFRmutation orALKnegative orunk

62、nown,EGFRmutation positive,ALKpositive,EGFRmutation discoveredprior to first-linechemotherapy,EGFRmutation discoveredduringfirst-line chemotherapy,Erlotinib,c,d,e,Crizotinib,Progression,Switch maintenance:erlotinib ormayadderlotinib,f,g,to current chemotherapy(category 2B),Progression,Progression,Se

63、eFirst-line Therapy,(NSCL-14),SeeFirst-line Therapy,(NSCL-15),SeeSecond-lineTherapy,(NSCL-16),SeeSecond-lineTherapy,(NSCL-16),SeeSecond-lineTherapy,(NSCL-16),复发或转,移,移后治疗,一线治疗,确定组织,分,分型,a,,,,腺癌,大细胞,非小细胞,肺,肺癌,NOS,鳞癌,,不建议常,规,规进行,EGFR,突变检测,b,EGFR,突变检测,a,(1,类,),ALK,检测,a,,EGFR,突变、,或,ALK,阴性、或,未,未知,,EGFR,突变

64、阳性,,ALK,阳性,一线化疗,前,前发现,EGFR,突变,,,,一线化疗,中,中发现,EGFR,突变,,,,厄洛替尼,c,d,e,克唑替尼,进展,切换维持,:,厄洛替尼、或加入,厄,厄洛替尼,f,g,到当前化,疗,疗,(2B,类,),进展,进展,参见一线治疗,(NSCL-14),参见一线,治,治疗,(NSCL-15),参见二线,治,治疗,(NSCL-16),,参见二线,治,治疗,(NSCL-16),,参见二线,治,治疗,(NSCL-16),,2012ESMO,指南,First-line treatment:,Patientswith NSCLCharboring anALKrearrange

65、ment should beconsideredforcrizotinib, adualALKandMETTKI, duringthecourseof theirdisease,,个体化治,疗,疗是非小,细,细胞肺癌,治,治疗的未,来,来,总结,,晚期患者,使,使用传统,化,化疗或者,靶,靶向药物,（,（非选择,性,性人群）,疗,疗效不佳,，,，,ORR<30%,，,mPFS< 4,个月，,mOS<1,年,,个体化治,疗,疗是未来,发,发展的方,向,向,,克唑替尼,是,是,ALK,阳性非小,细,细胞肺癌,的,的首选治,疗,疗,ALK,阳性,NSCLC,是肺癌最,新,新分子亚,型,型,两大指南,（,（,NCCN& ESMO,）共同推,荐,荐一线需,使,使用克唑,替,替尼治疗,,