妊娠期与哺乳期妇女合理用药课件

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1、单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,*,,*,2018/11/6,妊娠期和哺乳期妇女用药,,妊娠期用药问题受到重视的原因,,?,化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠,期的使用已发现有致畸作用。,,?,妊娠期用药的情况普遍存在，知情,/,不知情,/,主动,/,被动。,,?,烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响,的认识逐渐深化。,,?,妊娠期中药的应用,,2018/11/6,典型事例（,Ⅰ,）,,Thalidomide,反应停,：,,?,镇静、催化剂。,50,年代末在西德、英国等地,开始使用，孕妇为用药对象之一。,,?,,肢体缩短合并

2、或完全缺失。,,,2018/11/6,典型事例（,Ⅱ,）,,Diethylstilbestrol DES,己烯雌酚,,?,50,年代初在早期妊娠时曾以大量,DES,治疗流产，,量达,1-300mg/,日。,,?,1953,年已有研究证明其无效性。,,?,60,年代发现曾在早期妊娠时用,DES,的孕妇与其,子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细,胞癌（,6-27%,）。,,?,1971,年,FDA,禁止使用。,,2018/11/6,一、妊娠期药代动力学特点,,,,,,,,吸收,,分布,,代谢,,排泄,,2018/11/6,妊娠期药物的吸收,,药物口服时，生物利用度与其吸收相关。,,?,妊娠期雌

3、孕激素分泌增多，胃酸分泌减少，胃排空,时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，,弱酸性口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低。,,?,肠腔内,pH,值升高，有利于弱碱性药物如镇痛药的,吸收。,,?,氯丙嗪在肠壁代谢，小肠停留时间延长，吸收减少,,?,早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。,,2018/11/6,妊娠期药物的吸收,,?,妊娠期心输出量增加,37%,，生理性肺通气过度，肺,潮气量增加，吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增,多,,?,皮肤、粘膜的局部毛细血管开放，血流增加，皮肤,用药透皮吸收加快，滴鼻给药、经阴道黏膜吸收的,药物吸收加快和增多。,,?,硬膜外腔更多血管形成，硬膜外

4、腔给药可加速吸收,,?,妊娠晚期，下肢血液回流不畅，影响药物经皮下或,肌内注射的吸收。如需快速起效，应采用静脉注射。,,2018/11/6,?,妊娠期孕妇,血容量约增加,40,％,~50,％，血浆增加,多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总,量平均增加,8000ml,，故妊娠期,药物分布容积明显,增加,。在靶器官往往达不到有效药物浓度。应用,剂量应大于非妊娠妇女,,妊娠末期脂肪积贮,10kg,，脂溶性药物分布容积增,大,,妊娠期药物的分布,,2018/11/6,药物与蛋白结合,,?,生理性血浆白蛋白下降,5-10g/L,，使药物分布容积,增大。,,?,很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占

5、据，,游,离型药物比例增加,，使孕妇药效增高。,,?,非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，,苯巴比妥，地塞米松、利多卡因等。,,,2018/11/6,妊娠期药物的代谢,,?,妊娠期,高雌激素水平,的影响，使,胆汁郁积,，药物,从肝清除速度减慢；,,?,妊娠期,肝微粒体酶活性,有较大的变化：茶碱代谢,受抑制,,?,妊娠期间,胎盘分泌孕酮,：,苯妥英钠等药物羟化过,程加快,,2018/11/6,妊娠期药物的排泄,,?,孕妇,心搏出量和肾血流量的增加,，肾小球滤过率增加,约,50,％，,主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加,快：,硫酸镁、庆大霉素、氨苄西林、地高辛、碳酸锂,等。,,?,晚期

6、和妊高症患者肾血流量减少,，肾功能受影响，使,由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使,药物,容易在体内蓄积,。,,?,妊娠期葡萄糖醛酸转移酶活性降低，结合性药物数量,减少，,肝肠循环,中被重吸收的药量增多。半衰期延长。,,2018/11/6,二、妊娠期用药注意,,基本原则,,?,明确诊断和用药指征,,?,尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物,，采用,适当剂量、给药途径及给药间隔时间,,?,权衡,所用药物对孕妇疾病治疗与药物对胎儿导致可,能的损害之间的,利弊,，注意随时调整剂量或及时停,药，甚至先终止妊娠，再用药,,?,尽量避免使用新药或孕妇自用偏方、秘方,,,妊娠期用药注意,,妊娠早

7、期,,?,着床前期：,受精卵着床于子宫内膜前,,–,损害严重时，可造成极早期的流产,,–,损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后,遗问题,,–,可短疗程服用少数治疗药物,,?,妊娠早期,：妊娠,3-12,周，,,–,各器官高度分化、迅速发育阶段。导致器官系统,畸形的,最敏感时期,，用药应,特别慎重,。,,妊娠期用药注意,,妊娠中晚期：妊娠,4,个月至分娩期间,,?,绝大多数器官已形成，致畸可能性减少,,?,尚未分化完全的器官系统（生殖系统、牙齿）仍有,可能受损害,,?,神经系统持续分化、发育，故影响一直存在,,?,某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定,表现在新生儿期。用药需慎重,,

8、妊娠期用药注意,,分娩期,,?,分娩镇痛：,哌替啶，胎儿娩出前,1-4h,应用或于胎儿娩,出潜伏期使用；吗啡类、阿片制剂明显抑制胎儿呼,吸不易采用,,?,麻醉：,局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减,少,1/3,?,引产和促分娩：,缩宫素静滴，麦角不宜使用，垂体,后叶素禁用于妊高症及合并高血压孕妇,,?,预防和治疗早产：,硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等,子宫收缩抑制剂及吲哚美辛等,PG,合成酶抑制剂,,?,预防和控制子痫,：硫酸镁，但需注意腱反射情况,,,,一、胎盘屏障：,由合体细胞、合体细胞基底膜、绒,毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成,的血管合体膜（,VSM,）,,?,膜的厚度与

9、药物的转运呈负相关。,,?,妊娠晚期,VSM,厚度（,2,m,m,），妊娠早期（,25,m,m,）,,?,绒毛面积为妊娠初期的,12,倍，,10m,2,第,2,节,,药物对胎儿的影响,,2018/11/6,2018/11/6,胎盘转运药物的方式,,?,被动转运,O,2,、,CO,2,、琥珀胆碱等,,?,载体转运,,?,主动转运,,需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及,钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。,,?,易化扩散,,不消耗能量，葡萄糖,,?,胞饮作用,,蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。,,?,膜孔转运,,分子量小于,100,的物质通过,,2018/11/6,影响胎盘药物转运的因素,,?

10、,药物的脂溶性,,,脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎,儿血循环。,,?,药物分子的大小,,,分子量小（,250-500,）的药物易通过,胎盘。,,?,药物的解离度,,离子化程度低的经胎盘渗透较快。,,?,与蛋白的结合率,,负相关,,?,胎盘血流量,,分娩时胎盘血循环受阻，药物转运减缓,,,,?,酶系统：,催化,Ⅰ,相和,Ⅱ,相反应，,代谢能力较肝脏弱,,2018/11/6,胎盘对药物的代谢,,药物在胎儿体内的吸收,,羊水肠道循环,,?,药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊,水中，羊水内的药物（游离型）为胎儿皮肤吸收,或胎儿吞咽入胃肠道吸收（妊娠第,12,周后），并,入血液循环，其代谢产物

11、有尿排泄，排泄的药物,又可被胎儿吞咽羊水而重吸收,,2018/11/6,二、胎儿的药代动力学特点,,胎儿药物的分布,,?,妊娠,12,周前：,,?,体液含量高，水溶性药物细胞外液分布较多,,?,脂肪含量少，脂溶性药物分布及蓄积少,,?,妊娠后期：细胞外液减少，脂肪含量增加：脂溶性药,物脂肪分布增加,,?,肝、脑等器官比例大，血流量大，药物浓度较高。约,有,60%,～,80%,脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，,形成胎儿的肝脏首关效应；,,?,胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。,,?,部分静脉血不经肝血窦，直接经静脉导管进入下腔静,脉，到达右心房。注意快速静脉给药时的影响。,,20

12、18/11/6,胎儿药物代谢,,?,肝脏代谢,,肝药酶缺乏,，药物胎儿血药浓度高于母,体（乙醚、巴比妥、镁盐、,VB,、,VC,）,,?,肝外代谢,,与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作,用较大，主要发生在,胎盘和肾上腺,。,,?,致畸作用：,苯妥英钠经,Ⅰ,相代谢成对羟苯妥英钠，,干扰叶酸代谢，呈现致畸作用。,,2018/11/6,胎儿药物的排泄,,?,妊娠,11,～,14,周开始胎儿肾已有排泄作用，但,肾小球,滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。,经肾排泄的,药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。,,?,药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终,排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，

13、较,难通过胎盘屏障向母体转运：,如沙立度胺（反应停）,致畸,,2018/11/6,三、药物对胎儿的损害,,（一）药物致胎儿生长发育迟缓：,,?,苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类：致畸,+,生长,发育迟缓,,?,氯丙嗪：无致畸作用，但可致发育迟缓,,?,恩氟醚：胎儿发育迟缓,,?,降压药、麻醉药、血管活性药、有可能造成血液,浓缩和血粘度增高的药物（利尿药）：减少胎盘,血流量，影响胎儿血氧交换,,,2018/11/6,药物对胎儿的损害,,（二）药物的致致畸作用,,?,抗癌药：甲氨蝶呤、环磷酰胺,,?,激素类：炔诺酮、己烯雌酚、可的松,,?,抗菌药：四环素、氯霉素、卡那霉素,,?,抗惊厥药：苯妥英钠

14、、丙戊酸钠,,?,降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲,,?,抗凝血药：香豆素类,,?,抗疟疾药：氯喹,,?,沙利度胺,,?,碳酸锂,,?,丙硫氧嘧啶,,2018/11/6,?,A,类（,0.7%,）,：动物实验和临床观察未见对胎儿有,损害，是最安全的一类,,?,B,类（,19%,）,：对人类无危害证据，动物实验对胎,仔无害，但在人类尚无充分研究。多种临床常用药,属此类，如青霉素、磺胺类、丙磺舒等。,,?,C,类（,66%,）,：不能除外危害性，动物实验可能对,胎仔有害或缺乏研究，在人类尚无有关研究。如硫,酸庆大霉素、氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺等。,使用时需权衡药物对孕妇的游离型和胎儿的危险性。,

15、,,药物对胎儿危害的分类标准,,2018/11/6,药物对胎儿危害的分类标准,,?,D,类（,7%,）,：有对胎儿危害的明确证据。但治疗孕妇,疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，,如抗惊厥药苯妥英钠、丙戊酸钠等。,,?,X,类（,7%,）,,：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药,物。（例如：己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林）,,2018/11/6,28,妊娠期常用药物,,?,抗感染药物,,?,强心和抗心律失常药,,?,抗高血压药,,?,抗惊厥药,,?,平喘药,,?,降血糖药,,?,止吐药,,?,肾上腺皮质激素,,?,性激素类药,,2018/11/6,抗感染,药物,,抗生素,,抗真菌药,,

16、,抗寄生虫病,药,,,抗病毒药,,,2018/11/6,31,?,喹诺酮（,C,）：无动物致畸报道，但可影响胎儿软骨发,育,,?,链霉素（,D,）、庆大霉素（,C,）和卡那霉素（,D,）对听,神经有损害；,,?,氯霉素（,C,）：抑制骨髓，大剂量可导致,“,灰婴综合,征,”,；,,?,四环素（,D,）可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；,,?,呋喃妥因可能导致溶血（孕晚期）；,,?,磺胺类药物（,C,）：动物致畸、早产儿核黄疸。,,?,抗结核药：,,?,利血平（,C,）：动物致畸,,?,异烟肼（,C,）：肝毒性，慎用药,,以下抗生素须引起足够重视,,2018/11/6,32,?,克霉唑（,B,）、

17、制霉菌素（,B,）、咪康唑（,C,）未见,对胎儿有影响。,,?,伊曲康唑（,C,）：缺乏用于人类特别是早期妊娠的研,究，属慎用药,,?,灰黄霉素可致连体双胎；,,?,酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡,量利弊。,,?,酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。,,抗真菌药,,2018/11/6,33,?,抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；,,?,氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大,于弊。,,抗寄生虫病药,,2018/11/6,34,?,阿昔洛韦：,C,，多口服,,?,利巴韦林：,X,，强致畸作用，禁用,,?,齐多夫定：,C,，用于孕期,AIDS,患者,,抗病毒药,,20

18、18/11/6,35,强心和抗心律失常药,,?,大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅,速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响,的报道。,,?,近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡,因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗,效。,,2018/11/6,,抗高血压药,,?,甲基多巴（,C,）：可用，妊娠合并原发性高血压或在原发,性高血压基础上并发妊娠高血压,,?,拉贝洛尔（,C,）,:,口服安全。不能静注（降低胎盘血流量）,,?,普萘洛尔（,C,）：用于妊娠中期和晚期为,D,，长期应用可致,胎儿生长受限，新生儿呼吸抑制，心动过缓和低血糖，慎,用,,?,硝苯地平（,C,）：

19、动物实验有致畸报道，人类无报道，孕,早期慎用,,?,肼屈嗪（,C,）,:,小剂量，防止血压骤降，影响子宫胎盘灌注,,2018/11/6,,抗高血压药,,,?,利血平（,D,）,:,妊娠晚期可引起新生儿鼻塞、肌张力,低。产前不用。降压灵（,D,）副作用较轻微，孕期可,用,,?,硝普钠（,D,）,:,胎儿氰化物中毒、颅压增高；影响胎,盘血流量。仅用于重度先兆子痫，其他无效急需降,压者。产前应用不应超过,24h,?,ACEI,（,D,）,:,高度可疑致畸物质。,,?,酚妥拉明（,C,）,:,重度先兆子痫合并心衰者,,2018/11/6,38,抗惊厥药,,?,硫酸镁（,B,）：无致畸作用，妊高症；,,

20、?,水合氯醛：未发现不良作用；,,?,苯妥英钠（,D,）：,,?,长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同,程度的抑制作用；,,?,抗惊厥显著,,2018/11/6,39,镇静剂,,?,地西泮（,D,）：动物实验致畸作用，人类研究有争议。,妊娠期应用需采取最低剂量,,?,巴比妥类（,D,）：动物实验致畸作用，人类危害较小。,长期应用胎儿生长受限、呼吸抑制。,,?,吗啡（,B/D,）：无致畸性，但有强烈成瘾性。分娩过,程可抑制呼吸。,,?,哌替啶（,B/D,）：呼吸抑制作用较轻,,?,氯丙嗪（,C,）：对胎儿不影响，可与哌替啶、异丙嗪,合用,,,2018/11/6,40,解热镇痛药,,?,阿司

21、匹林（,C/D,）：大剂量可致畸，妊娠晚期应用，,可影响凝血机制。慎用,,?,对乙酰氨基酚（,B,）：无致畸作用，各期均可安全使,用,,?,吲哚美辛（,B/D,）：可致胎儿动脉导管过早关闭，充,血性心衰和胎儿水肿。孕晚期避免使用,,2018/11/6,41,利尿剂,,?,呋塞米（,C,）：无致畸报道，但可是母体血容量减少，,影响胎盘灌注，长期应用可致胎儿生长受阻，电解,质紊乱,,?,氢氯噻嗪（,D,）：无致畸作用，但可致电解质紊乱。,邻近分娩应用，新生儿黄疸，血小板减少、溶血性,贫血,,?,氨苯蝶啶（,D,）：副作用较轻,,?,甘露醇（,C,）：短期应用对母儿无明显影响。,,2018/11/6

22、,42,降血糖药,,?,胰岛素（,B,）：不透过胎盘，目前最常用的降血糖,药，可降低妊娠合并糖尿病的围产婴儿死亡率,,?,口服降糖药,,?,磺脲类孕晚期使用可增加新生儿低血糖的几率,,?,甲苯磺丁脲（,C/D,）,:,有致畸作用的报道,,?,苯乙双胍（,D,）可使新生儿黄疸加重，,,2018/11/6,43,妊娠期免疫,,?,孕妇接受的免疫应该是最常见、危害最大而免疫确,实有效的疾病,,?,最好在孕前进行免疫,,?,孕期禁用活疫苗,,2018/11/6,四、胎儿宫内治疗,,?,妊娠期孕妇用药，其目的不是给孕妇治疗，而是,为了胎儿治疗,,?,孕妇间断吸,O,2,并用药治疗胎儿心律失常,,?,用肾

23、上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃,样变等。,,,?,所有的药物必须是不经胎盘代谢，直接经胎盘转,运给胎儿,,2018/11/6,第,3,节,,哺乳期临床合理用药,,一、药物的乳汁转运,,?,血乳屏障：,毛细血管内皮、内皮,-,间质、基底膜、细,胞膜、腺上皮细胞,,?,影响药物乳汁转运的因素,,–,母体血药浓度,,–,药物分子量：,<200,亦通过扩散进入乳汁,,–,药物的解离度与脂溶性：弱碱性药物更易由血浆,进入乳汁,,–,药物的蛋白结合率,,?,M:P,（,Milk : plasma ratio,）：药物在乳汁中与在血,浆中浓度的比值。,,红霉素（,0.41,）、巴比妥类（,0.5,）

24、、四环素（,0.58,）,,,2018/11/6,二、哺乳期妇女用药注意,,（一）药物对泌乳的影响,,?,雌激素类：己烯雌酚：小剂量促进乳腺分泌；,大剂量抑制催乳素,,?,克罗米芬：抗雌激素药，抑制乳汁分泌,,?,类固醇类避孕药：乳汁分泌减少，建议产后半,年后开始服用,,?,多巴胺：抑制催乳素分泌，减少乳汁分泌,,?,溴隐亭：多巴胺受体激动药，抑制生理性泌乳,,2018/11/6,二、哺乳期妇女用药注意,,（二）药物对乳儿的影响,,?,乳儿血浆白蛋白含量少，与药物结合率低，游,离型药物浓度增高，可为成人或年长儿的,1-2,倍,,?,乳儿肝功能尚未完善，影响多种药物代谢,,?,乳儿肾小球滤过率低，对药物清除率较低,,,?,口服甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物，,乳汁中药物浓度约为哺乳妇女血药浓度的,50%,,2018/11/6,哺乳期妇女用药注意事项,,?,严格掌握适应症，尽可能选择已明确对乳儿安全无,不良影响的药物,,?,用药时间可选在哺乳刚结束后，尽可能将下次哺乳,时间间隔在,4h,以上,,?,若应用剂量较大或疗程较长，最好能监测乳儿血药,浓度，并调整用药与哺乳最佳间隔时间,,?,对于必需使用的药物，而不能证实该药物对乳儿是,否安全时，可暂停哺乳,,?,若哺乳妇女应用的药物亦适用于治疗乳儿的疾病时,，则通常不影响哺乳。,,,谢,,谢,,