第10章镇静催眠抗惊厥药10

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1、Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,*,,*,,单击此处编辑母版标题样式,,*,,*,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,第,3,篇 中枢神经系统药理,第,10,章 镇静催眠抗惊厥药,第1节 镇静催眠药,,,第2节 抗惊厥药,,教学目标,,,,1,、掌握苯二氮卓类、巴比妥类的分类、作用特点、临床应用和主要不良反应，,2,、理解苯

2、二氮卓类与巴比妥类药物的药动学特点、药理作用机制及量效（反应）规律,,,3,、了解水合氯醛和硫酸镁的作用与用途,.,重点难点,1、苯二氮卓类的药理作用机制、临床,应用及不良反应。,2、巴比妥类的药理作用机制、临床,应用及不良反应。,,,,1.,苯二氮卓类：如地西泮,,2.,巴比妥类：如苯巴比妥,,3.,其他：如水合氯醛,,药物分类,,,,第,1,节　镇静催眠药,,一、苯二氮卓类,,,,,,,,,,作用机制：苯二氮卓类可通过增强GABA能神经功能而产生,中枢抑制效应,苯二氮卓类与苯二氮卓结合位点结合后,使Clˉ,通道开放频率增加, Clˉ内流增多,导致突触后膜超极化,引起中,枢抑制.,体内过程,

3、,1.po,吸收完全。,im,吸收慢而不规则,2.,血浆蛋白结合率高。脂溶性高,3.,主要经,肝代谢,。作用持续时间长,存在肝肠循环,（,1,）,iv,能产生暂时性记忆缺失，缓解患者麻醉前的恐惧情绪,（,2,）,催眠,对,REMS,影响小，反跳轻,（,3,）,TI,高，安全范围大，对呼吸、循环抑制轻。不引起麻醉,,,iv:,麻醉前给药、心脏电击复律或内镜检查前给药,特点：,,1.,抗焦虑作用→,2.,镇静催眠→各种失眠,3.,抗惊厥抗癫痫→破伤风、癫痫持续状态等所致惊厥,4.,中枢性肌松作用→脑血管意外后遗症等,焦虑症,药理作用及临床应用,不良反应,1.,中枢神经反应,:,头昏、乏力、嗜睡等,

4、5.,急性中毒,3.,耐受性与依赖性,4.,致畸,可用,BZ,受体拮抗药,氟马西尼（,flumazemil,）解救,2.,呼吸及循环抑制,孕妇和哺乳妇女忌用,,,解救：氟马西尼（,flumazemil,）,初次,iv 0.3mg,，在,60,秒内未达到要求的清醒程度，可重复注射，直至患者清醒或总量已达,2mg,。如又出现倦睡，可静滴,0.1,～,0.4mg/,小时,二、 巴比妥类 　　（,barbiturates,）,巴比妥酸的衍生物,药理作用,小量,→,镇静；治疗量,→,催眠；,较大量,→,抗惊厥；,大量,→,麻醉；过大量,→,麻痹,苯巴比妥,→,抗癫痫作用,1.,后

5、遗效应,亦称宿醉反应（,hangover,）,2.,耐受性,N,组织对药物产生适应性,诱导肝药酶加速自身代谢有关,,不良反应,4.,急性中毒,:,,呼吸,↓↓→,循环功能↓↓,5.,其他：,3.,依赖性,精神依赖性－－习惯性,成瘾→,戒断症状：激动、失眠、惊厥,,加速药物排出：碱化尿液。,皮疹、血管,N,性水肿。,三、 其他类镇静催眠药,水合氯醛（,chloral hydrate,）,,,1.,刺激性大,3.,久服产生耐受性、依赖性,;,肝毒,2.,不影响,REMS,时相，无后遗效应,,口服,:,有胃肠反应,灌肠,:,用于催眠、抗惊厥,,10%,第,2,节 抗惊厥药,惊厥:是由多种原因

6、引起的中枢神经系统过度,兴奋的一种症状,表现为全身骨骼肌不由自主,地强烈收缩.常见于小儿高热、破伤风、癫痫,大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等.,硫酸镁,口服不容易吸收,有泻下和利胆作用.注射,给药可吸收,产生抗惊厥和降血压作用.并,能拮抗钙离子.口服给药用于治疗急性便,秘,注射给药治疗各种惊厥,子痫兼有血压,升高可作为首选药.硫酸镁过量可引起呼,吸抑制,血压骤降甚至死亡.中毒时可静脉,缓慢注射氯化钙对抗.,作用、用途及不良反应,第,11,章 抗癫痫药,,,,教学目标,,掌握苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸钠、苯二氮卓类的作用特点及临床用途，主要的不良反应与预防措施。,重点难点,各抗

7、癫痫药的临床用途及特点,第,1,节　抗癫痫药,一,.,癫痫,,,大脑局部,N,元异常高频放电，并向周围正常,,组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，,,表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或,,精神异常，并伴有异常脑电图。,,二、病因,遗传,感染,肿瘤,脑损伤,--,瘢痕,“,GABA,学说”,,P/Q~Ca,2,＋,，,Na,＋,，,K,+,,GABA-R,三、癫痫发作分类,局限性发作,1.,单纯性局限性发作,2.,复合性局限性发作,,全身性发作,1.,失神性发作（小发作）,2.,肌阵挛性发作,3.,强直－阵挛性发作（大发作）,4.,癫痫持续状态,,,,大发作：高幅棘慢波或棘波,小发作：,

8、3Hz/S,高幅左右对称同步化棘波,第,2,节 常用抗癫痫药物,1,抑制病灶神经元过度放电,2,作用于病灶周围的正常组织，抑制异常放电的扩散,,基本作用,苯妥英钠,(phenytoin sodium),又称大仑丁,(dilantin),药理作用及临床应用,1.,抗癫痫作用,大发作和局限性发作－首选药,小发作－无效，甚恶化,,,,药理作用及临床应用,,作用机制,1.,阻止异常放电的扩散,抑制突触传递的强直后增强（,PTP,）,1,抗癫痫作用,:,是治疗癫痫大发作的首选药,2,、治疗中枢性疼痛综合征,3.,抗心律失常,:,主要用于室性心律失常,2.,膜稳定作用,,作用机制,（,1,）阻断,V

9、DC-Na,+,→,（,2,）阻断,VDC-Ca,2+,（－）,L,和,N,型通道,对丘脑,N,元,T,通道无作用,故失神发作无效,,,抗惊厥,（,3,）对钙调素激酶系统的影响,苯妥英钠,（,3,）对钙调素激酶系统的影响,,Ca,2+,-,受体蛋白－,钙调素,↓,（－）突触前膜磷酸化过程,→,兴奋性递质释放,↓,（－）突触后膜磷酸化过程→,,↓,递质＋,R,→,↓,除极化,↓,Ca,2+,作用机制,,体内过程,1.po,慢而不规则，个体差异大。因强碱性（,pH,＝,10.4,），刺激性大，不,im,,2.,血浆蛋白结合率约,90,％,,Vd,大,,3.60,％～,70,％在肝代谢，以原型由尿排

10、出者不足,5,％,,4.,消除速率与血浆浓度有密切关系,,＜,10ug/ml,--,一级动力学，,t,1/2,6,～,24h,＞,10ug/ml,--,零级动力学，,t,1/2,20,～,60 h,,与羟化反应饱和有关,注意：剂量个体化；最好血浓监测,,,体内过程,,*,不良反应,1.,与剂量有关的毒性反应,,,（,10ug/ml,有效控制）,20ug/ml,眩晕、复视、共济失调等,＞,40ug/ml,精神错乱,＞,50ug/ml,昏睡、昏迷,,,,,iv,过快－－心律失常,2 .,慢性毒性反应,,20%,牙龈增生,30%,外周神经炎,加速,VD,代谢,久用叶酸↓,－－巨幼,RBC,性贫血,－

11、－补甲酰四氢叶酸,不良反应,,精神异常,3.,过敏反应,皮疹、粒,C,↓,、再障、肝损,4.,致畸,胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等。,,,,药物的相互作用,1,、苯妥英钠为肝药酶诱导剂,皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、茶碱、多西环素、避孕药－－,2,、促苯妥英钠灭活的药,水杨酸、甲磺丁脲、,SMZ,3,、＋卡马西平－－血浓,↓,,药效↓,卡马西平,药理作用及临床应用,1.,抗癫痫作用,,（,1,）大发作和单纯局限性发作首选,（,2,）复合性局限性发作和小发作有效,（,3,）癫痫并发的精神症状，锂盐无效的躁狂、,抑郁症有效,,2.,中枢性疼痛综合症,疗效优于苯妥英钠,3.,

12、治疗尿崩症,作用机制,阻止,N a,＋,通道；,增强,GABA,在突触后的作用,,〕,,不良反应,1.,早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐,和共济失调；一周左右消退,2.,严重：骨髓抑制、肝损害,苯巴比妥（,phenobarbital,，鲁米那,),作用与应用,抑制病灶异常放电，抑制放电扩散,用于：大发作,持续状态（,iv,戊巴比妥钠）,单纯局限性、精神运动性有效,小发作、婴儿痉挛－－较差,,（,1,）增强,GABA,功能有关,（,2,）阻断突触前膜对钙的摄取→ ↓,N,递 质释放,（,3,）高浓度阻断钠和钙通道,作用机制,苯,巴比妥（,phenobarbital,，鲁米那）,起效快、疗

13、效好、毒性小、价廉,中枢抑制作用明显,优点：,缺点：,乙琥胺,（,ethosuximide,）*,,,小发作（失神性发作）首选,.,机制,（,1,）抑制,T,型钙通道,（,2,）抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶，（,3,） 抑制,GABA,转氨酶,,,,不良反应：胃肠反应；,CNS,症,精神病史者慎用,偶粒细胞缺乏，重者再障贫血,,乙琥胺,（,ethosuximide,）*,先服苯巴比妥,2,～,3,周，再用本品,丙戊酸钠,（,sodium valproate,）,二丙基醋酸钠,,,,广谱,作用,大发作不及苯妥英钠,小发作优于乙琥胺,复杂部分发作似卡马西平,非典型小发作不及氯硝西泮,对顽

14、固性癫痫可能有效,大发作合并小发作－首选,1.,增强,GABA,突触后抑制作用,2.,抑制钠离子通道，↓,T,型钙通道,抑制,3HZ,异常放电,作用机制,不抑制放电，但阻止放电扩散,丙戊酸钠,（,sodium valproate,）,,不良反应,严重：肝损害 天门冬氨酸氨基转移酶↑,2,岁以下儿童多药合用－致死肝损,少数皮疹、脱发、血小板减少,,药物的相互作用,1.,↑,苯妥英钠、氯硝西泮、乙琥胺的血药浓度,2.,苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平能,,↓,丙戊酸钠的血药浓度和作用,丙戊酸钠,（,sodium valproate,）,苯二氮卓类,,1.,地西泮（,diazepam,）是控制癫痫持续状

15、态的首选药。缓慢静注,2.,硝西泮,(,nitrazepam,),对肌阵挛性癫痫、失神发作和婴儿痉挛有较好疗效,3.,氯硝西泮（,clonazepam,）和氯巴占（,clobazam,）对各型有效。对失神发作、肌阵挛发作尤佳；但易耐受性,1.,根据发作类型选药,失神发作,首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠,,,卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠,,抗癫痫药应用注意,单纯局限性发作,大发作,苯妥英、丙戊酸钠、,卡马西平、苯巴比妥,药物,苯妥英钠,苯巴比妥,卡马西平,,丙戊酸钠,乙琥胺,,拉莫三嗪,氯硝西泮,丙戊酸钠,地,西泮,大发作 复杂 失神 单纯 肌阵挛 持续状态,＋ ＋

16、 ＋ ＋,iv,＋ ＋ ＋,(,钠盐,),＋ ＋ ＋,＋ ＋,＋,＋ ＋ ＋,,＋ ＋,＋,＋,:,首选,2,、是否联合用药？,3,、长期用药,不得突然停药；不随意换药；,定期查血象、肝功；过渡式换药,!,4,、致畸、死胎,,,第,12,章 抗帕金森病药,第1节 中枢拟多巴胺类药,,,,第2节 中枢胆碱受体阻断药,教学目标,,。,,

17、,1.掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作用原理、特点及主要不良反应.,,,2.掌握抗痴呆药的分类和可能机制。了解卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭、司来吉,,兰、他克林等的作用特点,重点难点,帕金森病的发病机制,,,左旋多巴治疗帕,,金森病作用原理,,,抗帕金森病药的分类,,和可能作用机制,,中枢神经系统退行性疾病,,一组由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称,PD,（,Parkinson`s disease,）,AD,（,Alzheimers’s disease,）,HD,（,Huntington disease,，）,ALS,（,amyotrophic lateral scleros

18、is,）,,病理,:,脑或（和）脊髓发生,N,元退行性变、脱失,兴奋毒性,细胞凋亡,氧化应激,假说,:,,第一节 抗帕金森病药,原发性,动脉硬化老年性,脑炎后遗症,化学药物中毒,,,帕金森病,（,Parkinson`s disease,，,PD,）,分类,：,病因,,DA(-) ↓,Ach(+) ↑,△,正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。,Oxidative stress,DA,O,3,-,+H,2,O,2,MAO,Fe,2+,羟自由基,氧化,N,膜类脂,破坏,N,元功能,破坏细胞,

19、DNA,N,元变性,ComplexⅠ↓,GSH,消失,两多两少,DA-R,: D,1,~D,5,—,G,蛋白藕联,R,,D,1,、,D,5,----D,1,类,胞内碳端片断较长，,↑,cAMP,↑,磷脂酰肌醇水解－兴奋作用,D,2,、,D,3,、,D,4,-----D,2,类,第,3,个胞内片断较长，,↓,cAMP,（－）,Ca,2+,、,(+),K,+,电流－抑制作用,一,.,拟多巴胺药,（一）多巴胺的前体药,（二）左旋多巴的增效剂,（三）多巴胺受体激动药,（四）促多巴胺释放药,二,.,抗胆碱药,1.ADCC,抑制药,2.MAO-B,抑制药,3.COMT,抑制药,,DA,↓,△,药物分

20、类,Ach ↑,一,.,拟多巴胺类药,（一）,多巴胺的前体药,左旋多巴,（,levodopa,，,L-DOPA,）,,,酪氨酸,L-,多巴,多巴胺,NA,酪氨酸,羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺,β,羟化酶,,囊泡→,嗜铬颗粒蛋白,ATP,≠,BBB,,po,吸收迅速←胃排空延缓、胃液,ｐ,H↓,、高蛋白饮食,,,均↓,F,2. 1,％左右→,CNS,,大部分被外周组织,ADCC,→,DA,被摄取回,DA,能神经末梢,被,MAO,和,COMT,代谢由肾排泄,体内过程,,临床应用,1.,治疗帕金森病,(PD),（,2,）改善肌肉强直和运动迟缓,>,肌肉震颤,>,表情,>,言语、书写、吞咽、呼吸,(1,

21、）,各型,PD,病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药,---,→,,PD,无效,（,3,）疗效与用量和疗程有关,2,～,3w,起效，,1,～,6m,最大,,3~5Y,药效消失；,+,COMT(-),药－安妥朋,2.,治疗肝昏迷,肝功能障碍→,蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→,→,β,－羟化酶作用→ 苯乙醇胺（伪递质）,→取代了正常递质,NE →,妨碍,NS,正常功能,羟苯乙胺,,不良反应,1.,胃肠道反应,2.,心血管反应,二,.,长期反应,1.,运动过多症,3.,精神症状,一,.,早期反应,2.,症状波动,1.,胃肠道反应 ：,80,％,一,.,早期反应,D,2,－,R,阻断药,多潘立酮（吗丁林）

22、,DA,刺激胃肠道；,兴奋呕吐中枢,D,2,-R,,,2.,心血管反应,（,1,）,直立性低血压,：,30%,（,2,）,心律不齐,DA,作用,N,末梢→抑制释放,NE,（＋）,血管壁的,DA,－,R→,血管舒张,（＋）,心脏,β,－,R,,,二,.,长期反应,,DA,－,R,过度兴奋→手足、躯体和舌的不自主运动,2.,精神症状,,10,％～,15,％,←左旋千金藤啶碱,1.,运动过多症,←氯氮平,3.,症状波动,：,40%,～,80,％,“开－关反应”,,开：活动正常或几近正常,关：突然出现严重的,PD,症状,机制：,DA,的贮存能力↓,,溴隐亭、司来吉兰等,调整用药方法,,药物相互作用,1

23、.VB,6,:AADC,的辅基→↑外周副作用,2.,吩噻嗪类和丁酰苯类→药源性,PD,3.+,抗抑郁药,--,直立性低,BP,L,－,DOPA,增效剂,L,－,DOPA,AADC,DA,COMT,3,－,OMD,↘,竞争转运载体,降解,MAO-B,降解,≠,BBB,BBB,卡比多巴,,司来吉兰,,硝替卡朋,（二）左旋多巴的增效剂,1.AADC,抑制药,eg:,卡比多巴,2.MAO-B,抑制药,eg:,司来吉兰,3.COMT,抑制药,eg:,硝替卡朋,卡比多巴,（,carbidopa,,洛得新）,特点：,≠,BBB,，与左旋多巴合用（,1,：,4,或,1,：,10,，心宁美），可抑制,ADCC,

24、活性，,↑,疗效，,↓,副作用,1.,氨基酸脱羧酶,（,AADC,）,抑制药,单胺氧化酶（,MAO,）分类,MAO-A,→肠道→食物中、肠道内和血液循环,→黑质－纹状体→降解,DA,MAO-B,,2.MAO-B,抑制药,1.,低剂量,（＜,10mg/ d,）,→抑制,MAO,－,B,司来吉兰（,selegiline,,丙炔苯丙胺）,2.,大剂量,（＞,10mg/ d,）,→抑制,MAO,－,A,3.,神经保护剂→抑制超氧阴离子和羟自由基形成→延迟,N,元变性和,PD,的发展,1.,（＋）,D,2,类,R,，弱,（＋）,外周,D-R,，,α-R,；,（－）,D,1,类,R,2.,（＋）,垂体,D

25、,2,－,R→,抑制催乳素和生 长激素→治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症,3.,大剂量,（＋）,黑质－纹状体,D,2,-R→,治疗,PD,（三）,DA,受体激动药,溴隐亭（,bromocriptine,，溴麦亭）,表,17,－,2,药物比较,药物,D,1,类,D,2,类,特点,利修来得,lisuride,弱－,＋,改善运动功能障碍，减少开关反应和异常运动亢进,培高利特,pergolide,弱＋,＋,L-DOPA,出现疗效减退的病人,罗匹尼罗,,普拉克索,无,＋,耐受性好。胃肠道反应小。突然昏睡,金刚烷胺（,amantadine,）,特点：,1.,机制,促进,L-DOPA,进入脑循环,促

26、使,DA,合成、释放,减少,DA,的再摄取,（四）促多巴胺释放药,2.,肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解,抗胆碱药＜,金刚烷胺,＜,L-DOPA,适用于：,1.,轻症患者,2.,不,耐受或禁用左旋多巴的患者,3.,与左旋多巴合用，可使,50,％患者症状得到进一步改善,4.,治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效,二　抗胆碱药,苯海索,（,trihexyphenidyl,）,又称安坦,（,artane,）,特点：,1.,外周抗胆碱为阿托品的,1/3,～,1/10,2.,抗震颤疗效好，改善运动障碍和肌肉强直,3.,对,PD,疗效不明显，副作用较多,4.,青光眼、前列腺肥大者慎用,演讲完毕，谢谢观看！,

27、内容总结,第3篇 中枢神经系统药理。中枢抑制效应,苯二氮卓类与苯二氮卓结合位点结合后,使Clˉ。通道开放频率增加, Clˉ内流增多,导致突触后膜超极化,引起中。秘,注射给药治疗各种惊厥,子痫兼有血压。升高可作为首选药.硫酸镁过量可引起呼。1.失神性发作（小发作）。3.强直－阵挛性发作（大发作）。大发作和局限性发作－首选药。3.抗心律失常:主要用于室性心律失常。3.60％～70％在肝代谢，以原型由尿排出者不足5％。＜10ug/ml--一级动力学，t1/26～24h。（1）大发作和单纯局限性发作首选。（ 2）复合性局限性发作和小发作有效。小发作（失神性发作）首选。大发作合并小发作－首选。不抑制放电，但阻止放电扩散。对失神发作、肌阵挛发作尤佳。D1、D5----D1类。(1）各型PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药---→ PD无效。2～3w起效，1～6m最大,3~5Y 药效消失。→β－羟化酶作用→ 苯乙醇胺（伪递质）。开：活动正常或几近正常,