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1、,中南大学湘雅医院肾内科,周巧玲,背 景,糖尿病的主要并发症,冠心病,周围神经病变,视网膜病变,糖尿病肾病,背 景,糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症之一,最近研究显示，糖尿病肾病的发病率呈明显增加,糖尿病肾病的发病机制目前并未完全明确,2,型糖尿病肾病的自然病程,心血管死亡,功能改变,*,结构改变,+,血压升高,微量白蛋白尿,临床蛋白尿,血肌酐升高,ESRD,5 10 20 30,年,临床,2,型糖尿病,出现糖尿病,*,肾脏血流动力学改变,肾小球滤过,+,肾小球基底膜增厚,系膜扩张,微血管改变,+/-,ESRD,的发病率及其病因,糖尿病发病率（国内）,1980,年（,14,省市,30,万人口）
2、,0.67,1994,年（,19,省市,21.35,万人口）,2.51,1996,年（,11,省市,42.75,万人口）,3.21,预计,2025,年 全球,3,亿,多元醇代谢通路的激活,糖基化终末产物的产生,葡萄糖转运蛋白的作用,甘油二酯（,DAG,）蛋白激酶,C,（,PKC,）信号传导通路激活,糖代谢异常所致的,DN,的发生发展的因素,目前关于糖尿病肾病发病机制的研究,三高：高滤过、高灌注、高跨膜压,代谢的改变,生长因子,(TGF-,IL-6,PDGF),细胞外基质（,ECM,）合成增加,遗传因素,蛋白激酶,C(PKC),丝裂原活化蛋白,(MAP),糖基化终末产物,(AGE),Diabet
3、ologia(2001)44:659673,Hyperglycaemia,DAG,(esp.,PKC,),Atypical aPKCs,widespread,Protein Kinase C Isoforms,Diabetologia(2001)44:659673,Hyperglycaemia,PKCactivation,ECM accumulation,DIABETIC NEPHROPATHY,TIMP and,MMP,?,基质合成,基质降解,稳 态,糖尿病肾病的机制研究,合成,降解,细胞外基质,糖尿病中促进,ECM,积聚的因素,高糖,TGF-,基质蛋白,MMP s,纤溶酶原活化物,MMP,
4、活化,纤溶酶的活性,细胞外基质积聚,TGF-,基质的降解,？,Cellular and Molecular Biology,45,（,1,），,123-135,TIMP s,参与细胞基质降解的四种酶,天门冬氨酸酶,半胱氨酸酶,丝氨酸酶,基质金属蛋白酶,(MMPs,),纤维化前状态,基质合成,基质降解,正常间质基质蛋白,正常小管基底膜蛋白,异常基质蛋白,蛋白多糖,/,糖蛋白多糖,金属蛋白酶抑制剂,纤溶酶原激活剂抑制剂,糖基化作用,氧化作用,.,转谷氨酰胺酶交叉联系,基质 稳定,Kidney international,vol.58,suppl.77,pp.s81-87,高糖对,MMP,活性影响简
5、图,表 达,纤溶酶,活 化,活 性,基 质 降 解,高 糖,基 质 积 聚,肾小球系膜细胞,MMP,的主要类型,MMP,类型,名称,酶作用底物,间质胶原酶,MMP-1,MMP-8,MMP-13,II,和,III,型胶原,IV,型胶原酶或明胶酶,MMP-2,MMP-9,IV,V,和,VI,型胶原、纤连蛋白、明胶,基质降解素,MMP-3,MMP-7,MMP-10,蛋白多糖，,laminin,，纤连蛋白，,III,IV,V,型胶原,膜型金属蛋白酶,MT1-MMP,MMP-2,Kidney international,vol.58,suppl.77,pp.s81-87,糖尿病肾病临床病理分期,期,高滤
6、过，肾小球体积增大,GFR,MAP(-),BP(-),肾小球肥大，,GBM,和系膜正常,期,正常白蛋白尿,/(-),应激后,/(-),GBM,增厚，,MC,增殖,期,微量白蛋白尿,大致,(-),GBM,增厚，,ECM,期,大量白蛋白尿,200ug/24h,GBM,增厚，,ECM,，小球荒废,期,ESRD,小球荒废面,硬化（广泛）,正常肾小球,糖尿病肾脏,KW,结节,局灶性节段性肾小球硬化,终末期肾病（硬化）,高糖环境下正常人类肾小球系膜细胞中,MMP,表达及肝素对其表达的影响,正常人类肾小球系膜细胞,(NHMC),培养基,(5mM DMEM,25mM DMEM),10%,小牛血清,(10%FC
7、S),青霉素,(100u/ml),链霉素,(100mg/ml),肝素,培养调节,:37,5%CO,2,95%,空气,细胞培养,材料与方法,细胞增殖测定,WST-1,法,(,波长,450/600nm),Western blot,分析,抗体,1:MMP1,2,3,9,抗体,2:,羊抗鼠,IgG,(,辣根过氧化物酶,),材料与方法,高糖对,NHMC,增殖的影响,结 果,肝素对,NHMC,增殖的影响,（,LG,）,结 果,结 果,肝素对,NHMC,增殖的影响,（,HG,）,52 kd,72 kd,a b,c d,a b,c d,92 kd,a b,c d,57 kd,a b,c d,MMP,1,MMP
8、,9,MMP,3,MMP,2,高糖对,NHMC,中,MMP1,2,3,9,表达的影响,结 果,高糖环境下肾小球系膜细胞的增殖明显增加，而肝素能明显抑制肾小球系膜细胞的增殖,高糖环境下肾小球系膜细胞,MMPs,的表达异常提示,MMPs,参与了细胞外基质的合成与降解的过程,肝素能影响肾小球系膜细胞,MMPs,的表达，从而提示肝素对糖尿病肾病的肾保护作用是通过非抗凝作用而实现,结 论,ACEI,与,ARB,在肾脏病中的应用,RAS,示意图及其与激肽系统的关系,血流动力学,非血流动力学,Angiotensin-(Ang,-),分类,非病因性治疗,非简单的症状性治疗,治疗目的,干扰,(,缓解,),疾病发
9、病机制,阻断疾病的进展,(,新概念,),抑制或阻断增加血管紧张素系统,(RAS),血压依赖,非血压依赖,ACEI,与,ARB,的作用机理,降低血压及肾内灌注压,消除蛋白尿,保护肾功能,防止肾硬化或延缓慢性肾衰进展,ACEI,与,ARB,作用及疗效,血压、蛋白尿与,GFR,下降速率的关系,ACEI ARB,作用在,ACE,水平面 作用在,Ang,-,受体水平,只阻断,Ang,-,增加的经典合成途径 同时阻断经典和非经典的途经,不影响,AT-2,受体 增加,AT-2,受体的作用,阻断缓激肽灭活 对缓激肽无作用,副作用 干咳,血管神经性水肿瘤 副作用少,ACEI,与,ARB,生理作用的区别,ACEI
10、 ARB,降低醛固酮,+,降低纤溶酶原活化抑制剂,-1,+,降低转化生长因子,+,增加缓激肽,+_,增加肾素水平,+,增加,Ang,-,水平,-+,ACEI,与,ARB,疗效的比较,Scr,265 umol/l(3mg/dl)or GFR 30%,时不用,ACEI,与,ARB,原因,:,疗效不佳,部分病人阻断,RAS,后可能发生,GFR,进一步下降,肾功能不全时,ACEI,与,ARB,应用时注意点,1.,用药初,2,月内,Scr,升高,但升高幅度,30%-50%,时为异常反应,应及时停药,.,肾功能不全者用,ACEI,与,ARB,后出现,Scr,升高后怎么办,?,常见原因,:,肾缺血 如脱水,肾综时有效血容量不 足,左心衰新搏量减少,肾动脉狭窄,ACEI,与其他降压药的协同作用,肾功能不全患者安全使用,ACEI,的流程图,Thanks,
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