此胍非彼胍—原研品质年铸就经典

《此胍非彼胍—原研品质年铸就经典》由会员分享，可在线阅读，更多相关《此胍非彼胍—原研品质年铸就经典（39页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、,,‹#›,,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,,Insert slide title here (max. 2 lines | max. 1 line with Action Title),,,,‹#›,,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,,Insert slide title here (max. 2 lines | max. 1

2、 line with Action Title),,,,,,,,,‹#›,,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,,Insert slide title here (max. 2 lines | max. 1 line with Action Title),,,,此胍非彼胍,,——,原研品质，,60,年铸就经典,1,内容,2,01,,,,二甲双胍：一株植物的,60,年降糖经典,04,,,,原研药从研发生产到上市后安全性监测更完善,02,,,,国内仿制药品质的差异推动一

3、致性评价,03,,,,基于循证证据：格华止,®,优于其仿制药,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,,一株神奇草药开启糖尿病防治之门,3,,1.Hadden. J R Coll Physicians Edinb, 2005;(35): 258-260.;,2.Witter LA. J Clin Invest, 2001;108(8):1105-1107.,1550,年,，纸质记录植物,成分治疗糖尿病,1568,年,，英国开始种植山羊豆，早期用于治疗瘟疫发汗、奶牛的催奶,中世纪,，山羊豆可以减轻糖尿病的尿频症状,二甲双胍由山羊豆提取，降糖活性成分异戊烯胍

4、。早期在甲状旁腺功能减退患者中输注胍类可达到降低血糖效果,2,山羊豆,——,古老的神奇草药,1-2,山羊豆碱,NH,NH,2,H,2,N,NH,NH,2,H,2,N,胍,NH,N,H,H,2,N,NH,NH,2,双胍,苯乙双胍,N,H,N,H,H,2,N,NH,NH,丁双胍,N,H,H,2,N,NH,NH,N,H,,H,N,N,H,3,C,CH,3,NH,2,NH,NH,二甲双胍,,双胍中的两个胍环被发现对治疗糖尿病有效，,20,世纪,50,年代,三种双胍类药物,(,二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍,),用于糖尿病治疗。,因,苯乙双胍导致乳酸性酸中毒风险较高，双胍类药物一度退出市场。,1957,年，

5、在法国科学家的努力下，二甲双胍首次应用于临床，并发表了第一篇临床研究文章。,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,,1957,1959,1967,1995,1998,2000,2003,2004,2008,2017,20,世纪原研二甲双胍,——,格华止,®,在不同国家相继上市,,拥有,60,年临床应用经验,4,,Dr.Sterne,和,Aron,实验室,,,首次,将二甲双胍临床应用,,,美国上市,,,,500mg 750mg,格华止,®,XR,500mg 1000mg,格华止,®,,命名为,Glucophage,(,格华止,®,)”-,寓意,“,噬糖

6、者,",500mg,850mg,,中国上市,法国上市,格华止,®,500mg,,,,英国上市,格华止,®,XR,500mg,格华止,®,XR,(,德国进口,),中国上市,格华止,®,全球,临床应用,60,年,,智利上市,1000mg,格华止,®,XR,,*格华止,®,XR,为缓释剂,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,大型研究奠定二甲双胍一线首选地位,——,被全球各权威指南推荐为,T2DM,的治疗基石,5,,1995,1997,1998,2002 2005,2006,2010,,Defronzo,研究,1,:,二甲双胍治疗饮食,控制不佳

7、的,T2DM,患者,降,HbA1c,达,1.8%,,Garber,研究,2,:,格华止,®,,,2000mg,最佳有效剂量,,DPP,研究,4,:,二甲双胍,预防,IGT,向糖尿病转化,,,全球国际糖尿病联盟,(IDF),5,：,二甲双胍作为,T2DM,治疗,基石,欧美,ADA/EASD,指南,6,：,贯穿治疗全程的一线用药,,,中国,CDS,指南,7,:,二甲双胍为,新诊断患者,(,不论,BMI),的,一线首选用药,1.DeFronzo RA, et al. N Engl J Med. 1995;333(9):541-9.,; 2.,Garber AJ, et al., Am J Med.

8、1997 Dec;103(6):491-7.,;,3.UKPDS Group .Lancet 1998,9131(352):854-65.;,4. N Engl J Med. 2002;346:393-403.;,5.,IDF 2005, Global Guideline for T2DM,.,; 6.,Nathan DM, et al.,Diabetes Care. 2006;29(8):1963-7,2.;,7.,中华医学会糖尿病学分会,.,中国,2,型糖尿病防治指南,(2010,年版,).,UKPDS,研究,3,:,格华止,®,较单纯饮食控制、磺脲或胰岛素更具心血管保护作用,CHN/GL

9、UP/0517/0053 Valid until May.2018,直接作用：通过激活,AMPK,，抑制,mTOR,信号通路，减少蛋白合成和细胞增殖,2,间接作用：与改善胰岛素抵抗及降糖作用有关,2,对代谢综合征、多囊卵巢综合征（,PCOS,）、非酒精性脂肪肝（,NAFLD,）等疾病的效果与改善胰岛素抵抗相关,3,二甲双胍的抗衰老作用可能与,改善体能、增加,AMPK,活性和抗氧化效应,等相关,1,二甲双胍历久弥新，,降糖外,作用不断被发现,1. Martin-Montalvo A, et al. Nat Commun. 2013;4:2192.; 2. Dowling RJ, et al.

10、Breast Cancer Res. 2015;17:32.;,3.,贝利等著；余学锋译,.,二甲双胍金标准,[M].,上海,:,上海科学技术出版社,,2009:231-252.,,抗衰老,,抗癌,,其他,6,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,格华,止,®,作为,原研药，是全球二甲双胍市场的领导者,7,原研二甲双胍的速释剂型；,60,年

11、的临床应用，改善患者血糖控制的首选基础用药。,原研二甲双胍的缓释剂型；每日,1,次，显著改善胃肠耐受性，提高患者血糖管理依从性，更好控制血糖。,,,默克目前全球最大的,二甲双胍生产商,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,内容,8,01,,,,二甲双胍：一株植物的,60,年降糖经典,04,,,,原研药从研发生产到上市后安全性监测更完善,02,,,,国内仿制药品质的差异推动一致性评价,03,,,,基于循证证据：格华止,®,优于其仿制药,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,,中国有,1,个,格华止,®,和,190

12、,个,二甲双胍仿制药,注：,1.,表中的,“,盐酸二甲双胍,”,一栏为原料药，不,作为,国产仿制药,计数,;,2.,盐酸二甲双胍缓释片，进口药品,2,个均为格华止,®,缓释片的两种不同包装,9,,2,CHN/GLUP/0517/0053 Valid until May.2018,*,FDA,：,WhatAreGenericDrugs?,,与原研药的,有效成分相同,,生物等效,,适应证相同,,剂量、剂型、给药途径,必须与原研药一致,,按照与原研药,相同的,GMP,标准生产,,满足各批次中,对于一致性，,剂量、纯度和,质量的要求,FDA,要,求,求,：,：,仿,仿,制,制,药,药,必,必,须,须,

13、符,符,合,合,以,以,下,下,条,条,件,件,才,才,能,能,被,被,批,批,准,准,上,上,市,市,10,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,,,药学等效性,（,PE,）,生物学等效性,（,BE,）,治疗等效性,（,TE,）,,药代动力学,药效动力学,临床比较试验,体外试验,II,期临床试验,III,期临床试验,IV,期疗效及安全性试验,PMS(,上市后调查研究,),大规模临床药效及安全性试验,FDA,要,求,求,：,：,仿,仿,制,制,药,药,应,应,该,该,经,经,历,历,的,的,相,相,关,关,研,研,究,究,阶,阶,段,段,11,CHN/GLU

14、P/0517/0053ValiduntilMay.2018,我,国,国,早,早,期,期,对,对,仿,仿,制,制,品,品,的,的,要,要,求,求,相,相,对,对,宽,宽,松,松,12,中,国,国,药,药,典,典,标,标,准,准,与,与,国,国,外,外,药,药,典,典,标,标,准,准,存,存,在,在,明,明,显,显,差,差,异,异,1,：,临床试,验,验要求,相,相对“,宽,宽松”,临床试,验,验用药,的,的制备,不,不规范,参比制,剂,剂的不,统,统一,生物利,用,用度考,察,察不完,全,全,药品上,市,市后生,产,产过程,中,中存在,若,若干问,题,题,,2,,药品生产企业研发投入不足、创新能

15、力不强,一些企业片面追求经济效益，牺牲,质量生产药品,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,我国仿,制,制药在,执,执行,WHO,标准仍,然,然存在,较,较大差,距,距,（问卷,调,调查）,13,选择国,内,内,50,家口服,固,固体化,学,学仿制,药,药物生,产,产企业,进,进行问,卷,卷调查,，,，回收,47,份有效,问,问卷（,回,回收率,94%,），以,了,了解中,国,国仿制,药,药执行,WHOGMP,标准的,差,差距。,被,被调查,企,企业从,地,地域分,布,布和年,销,销售收,入,入均代,表,表当前,中,中国药,品,品生产,企,企业特,点,点,黄

16、宝斌,等,等,,,中国新,药,药杂志,. 2015;24(7):725-9.,工厂布局,及配置,环境监测、,污染和,混淆控制,召回,和撤回,仓储,/,分发，,退货处理,水系统,过程控制,-,生产,/,包装,/,贴签和返工,/,重加工,验证,/,确认,过程统计学控制,预防与,纠正措施,风险管理,,(,质量控制工具的使用,),认为存,在,在差别,的,的技术,领,领域,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,,仿制药,申,申报明,确,确规定,在,在体外,至,至少要,进,进行,四种,pH,条件下,的溶出,度,度曲线,，,，只有,都,都与原,研,研药剂,相,相一致,方,

17、方可申,报,报。,各生产,企,企业严,格,格按照,《,医疗用,药,药品品,质,质情报,集,集,》,（又称,橙,橙皮书,）,）中收,列,列的药,品,品有效,成,成分、,制,制剂类,型,型、规,格,格、参,比,比制剂,的,的生产,厂,厂家、,溶,溶出参,数,数、四,条,条溶出,曲,曲线等,进,进行质,量,量控制,。,。,后期不,定,定期抽,查,查,仅要求,符,符合既,有,有质量,标,标准中,规,规定的,溶,溶出度,试,试验即,可,可,(,一个介,质,质、一,个,个时间,点,点、一,个,个限度,，且还往,往,往采用,了,了,高转速,溶出介,质,质中添,加,加,高浓度,表,表面活,性,性剂,、甚至,有

18、,有机溶,剂,剂,),造成目,前,前国内,部,部分固,体,体制剂,(,尤其难,溶,溶性药,物,物和缓,控,控释制,剂,剂,),仿制药,临,临床疗,效,效与进,口,口原研,品,品相比,差,差强人,意,意的结,果,果,谢沐风,，,，药品,评,评价，,2010,年第,7,卷第,14,期：,19-23,中国早,期,期规定,（,2002-2006,年）,日本规,定,定,我国早,期,期对仿,制,制药溶,出,出度的,规,规定比,较,较宽松,14,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,国家,/,地区,90% CI,,,C,max,%,AUC,0-t,%,美国,80-125,

19、80-125,欧盟,/,澳大利亚,80-125,80-125,加拿大,均值介于,80-125,80-125,南非,75-133,80-125,沙特,80-125,80-125,东盟,80-125,80-125,日本,80-125,80-125,中国,70-143,80-125,我国,早期,对于药,代,代动力,学,学参数,的,的规定,比较宽,松,松,,中国对,C,max,的规定过于宽松,C,max,过低可能影响疗效，过高则可能超出安全范围,*TamboliA M, TodkarP,Zope P, et al.AnOverviewonBioequivalence:RegulatoryConside

20、ration forGeneric DrugProducts. JBioequivAvailab2:086-092.doi: 10.4172/jbb.1000037[J].2010.;*,化学药,物,物制剂,人,人体生,物,物利用,度,度和生,物,物等效,性,性研究,技,技术指,导,导原则,2005,15,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,生物等效,=,临床等,效,效,原研药,物,物,vs.,仿制药,的,的差异,如仿制,药,药的生,物,物利用,度,度是原,研,研药的,85%,，而另,外,外一个,仿,仿制药,为,为,115%,，那么,此,此两种,药,药均可

21、,被,被,FDA,批准，,但,但是它,们,们在体,内,内的过,程,程存在,30%,的差异,因此不建议治,疗,疗过程,中,中在两,种,种仿制,药,药之间,随,随意替,换,换,4,-20%,到,+25%,生物利,用,用度对,照,照,(,示意图,),原研药,仿制药,1,,仿制药以原研药为对照进行生物等效性对比研究，在,80%-125%,之内可认为两者具有生物等效性,1-3,仿制药的生物等效性符合法规要求，但是,生物等效性并不完全等于临床等效性,,1.黄,晓,晓龙.,关,关于药,学,学对比,研,研究的,几,几点要,求,求.,国,国家食,品,品药品,监,监督管,理,理局药,品,品审评,中,中心审,评,评

22、四部.,;,2.,赵,赵黎,力,力.,新,新,药,药与,临,临床,1993,12(6):373-374.,;,3.SFDA.,化,化学,药,药制,剂,剂人,体,体生,物,物利,用,用度,和,和生,物,物等,效,效性,研,研究,技,技术,指,指导,原,原则.2005.,;,4.,张,张程,亮,亮,,等,等.,药,药品,评,评价,2010,7(20):23-27.,16,仿制,药,药,2,115%,100%,85%,30%,？,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,提高,我,我国,仿,仿制,药,药质,量,量势,在,在必,行,行,——,十二,五,五规,划,划提,出

23、,出仿,制,制药,质,质量,与,与疗,效,效一,致,致性,评,评价,17,CFDA=,中国,食,食品,药,药品,监,监督,管,管理,总,总局,2015.2,CFDA,发布,口服固体制剂,溶出技术指导原则,2014.1,CFDA,就指导原则,征求意见,国务院,十二五规划,首提,一致性评价,2012.1.20,2015.8.18,国务院,关于审评审批,改革意见,2015.10.30,CFDA,征求意见口服固体参比制剂,2016.3.18,CFDA,发布,参比制剂等,3,个,技术指导原则,,,,,,,,,,,,2016.3.5,国务院发布,开展评价意见,2016.3.28,CFDA,征求,工作程序,

24、及申报资料,2016.4.1,CFDA,征求,落实国务院文件,2016.4.12,CFDA,征求,参比制剂,备案程序,2013.2,CFDA,正式发布通知,,2016.5.26,落实,国,国务,院,院公,告,告,(2016,年第,106,号,),发布,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,4,类盐,酸,酸二,甲,甲双,胍,胍仿,制,制药需在,2018,年底,前,前完,成,成一,致,致性,评,评价,18,序号,药品通用名称,剂型,规格,35,盐酸二甲双胍片,片剂,0.25g / 0.5g,180,盐酸二甲双胍肠溶片,肠溶片,0.25g,/,0.5g,221,盐

25、酸二甲双胍肠溶胶囊,肠溶胶囊,0.25g,/,0.5g,260,盐酸二甲双胍胶囊,胶囊,0.25g,/,0.5g,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,内容,19,01,,,,二甲双胍：一株植物的,60,年降糖经典,04,,,,原研药从研发生产到上市后安全性监测更完善,02,,,,国内仿制药品质的差异推动一致性评价,03,,,,基于循证证据：格华止,®,优于其仿制药,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,相比,格,格华,止,止,®,普通,片,片部分,国,国产,二,二甲,双,双胍不同,批,批次,的,的溶,出,出度,差,差异,

26、较,较大,3,批次,格,格华,止,止,®,（盐,酸,酸二,甲,甲双,胍,胍片,）,）,溶出,曲,曲线,3,批次,国,国内,某,某厂,盐,盐酸,二,二甲,双,双胍,片,片,溶出,曲,曲线,国内,样,样品,溶,溶出,曲,曲线,不,不规,律,律，,3,批次,样,样品,平,平行,性,性不,良,良，,曲,曲线,形,形状,与,与原,研,研厂,产,产品,差,差异,大,大，,提,提示,该,该厂,家,家的,制,制剂,工,工艺,较,较不,稳,稳定,。,。,20,薛晶,等,等,.,中国新药,杂,杂志,2011,20(3):274-279.,二甲双胍,普通片,CHN/GLUP/0517/0053 Validuntil

27、 May.2018,相比格华,止,止,®,XR(,缓释片,),：,国产二甲,双,双胍缓释,片,片体外释放,度,度存在差,异,异，且低于,格,格华止,®,缓释片,21,不同国产,制,制剂对比,格,格华止,®,缓释片的,相,相似因子,：,：以不同,国,国产盐酸,二,二甲双胍,缓,缓释片与,格,格华止,®,缓释片的,释,释放度进,行,行比较，,因,因子值大,于,于,50,，可认为,该,该厂制剂,与,与格华止,®,缓释片的,释,释药行为,一,一致，且,与,与格华止,®,缓释片的,体,体外释药,行,行为具有,相,相似性。,提示：制,剂,剂工艺的,差,差异，导,致,致生物利,用,用度不足,，,，影响临,床

28、,床疗效,吴燕等,.,安徽医药,2014,18(6):1050-1052.,格华止,®,缓释片,A,剂型,B,剂型,C,剂型,E,剂型,D,剂型,F,剂型,G,剂型,以格华止,®,XR,体外释放度为,100,作参照,二甲双胍,缓释片,CHN/GLUP/0517/0053 Validuntil May.2018,二甲双胍,肠,肠溶片仅,在,在中国上,市,市,血糖,——,吸收少，,疗,疗效差,作用原理,：,：,通过改变,二,二甲双胍,释,释放部位,，,，即在小,肠,肠中才开,始,始崩裂溶,解,解，从而,降,降低胃肠,道,道反应,,临床疗效,：,：二甲双,胍,胍在吸收窗（胃肠,道,道上端）,被,被有

29、效吸收,大,大大降低,，,，严重影,响,响临床疗,效,效,二甲双胍,肠溶片,22,CHN/GLUP/0517/0053 Validuntil May.2018,相比二甲,双,双胍普通,片,片：肠溶片吸收不完,全,全，生物,利,利用度普,遍,遍低,23,张丹,,,等,.,中国药学,杂,杂志,2012,47(18):1565-1569.,二甲双胍,肠溶片,单剂量口服,500mg,C,max,（,μg/mL,）,T,max,（,h,）,普通片,(,格华止,®,),1.080±0.210,2.2±0.9,肠溶片,1,0.885±0.188,3.8±0.7,肠溶片,2,0.525±0.217,4.6±1

30、.3,,国内一项随机、开放、,3,制剂、,3,周期自身交叉研究,，,21,名健康,男性为,受试者，选择,2,个厂家的二甲双胍肠溶片作为受试制,剂,(,肠,溶片,1,和肠溶片,2),，,选择原研药格华止,®,作为参比,制剂,(,普通片,),。,21,名受试者随机分为,3,组，于,3,个周期交叉服用,3,种制剂，清洗期,3d,。,单剂量口,服,服三种盐,酸,酸二甲双,胍,胍制剂（,500mg,）的血药,浓,浓度,普通片,(,格华止,®,),肠溶片,1,肠溶片,2,CHN/GLUP/0517/0053 Validuntil May.2018,相比格华,止,止,®,普通片：,国产二甲,双,双胍肠溶,片

31、,片生物利用,度,度低，生,物,物不等效,性,性风险高,24,*,AUC,表示血药,浓,浓度,-,时间曲线,下,下面积，,它,它是评价,药,药物吸收,程,程度的一,个,个重要指,标,标，常用,于,于评价药,物,物的吸收,程,程度。,AUC,0-,∞,表示时间,从,从,0,到无穷大,时,时,,,期间的血,药,药浓度时,间,间曲线下,面,面积,张丹,.,盐酸二甲,双,双胍肠溶,片,片上市后,人,人体生物,等,等效性再,评,评价,.,中国药学,杂,杂志,. 2012,47(18):1565-1569.,®,,以原研药盐酸二甲双胍片,(,格华止,®,),为参比制剂,,,对已上市盐酸二甲双胍肠溶片人体生

32、物等效性进行再评价,,,结果显示,2,种肠溶片生物利用度显著低于二甲双胍片,(,格华止,®,),,盐酸二甲双胍肠溶片为,生物不等效风险高,的品种。,二甲双胍,肠溶片,CHN/GLUP/0517/0053 Validuntil May.2018,25,《,基于中文,文,文献的盐,酸,酸二甲双,胍,胍仿制药,一,一致性评,价,价,》,,CHN/GLUP/0517/0053 Validuntil May.2018,,,方法,了解盐酸,二,二甲双胍,仿,仿制药的,一,一致性，,以,以促进临,床,床用药选,择,择的有效,与,与安全,26,翟所迪，,《,临床药物,治,治疗杂志,》,第,14,卷第,4,期，

33、,2016,年,7,月,,,目的,计算机检,索,索中国知,网,网,(CNKI),、中国生,物,物医学文,献,献数据库,(CBM),等数据库,，,，检索时,间,间从建库,至,至,2015,年,10,月，纳入,对,对比国产,制,制剂与格,华,华止,®,的体外溶出,试,试验、生,物,物等效性,试,试验和临,床,床有效性,与,与安全性,的,的随机对,照,照试验，按类型,进,进行定性,或,或定量分,析,析,CHN/GLUP/0517/0053 ValiduntilMay.2018,体外溶出度,和,和,(,或,),溶出参数：部分国产制,剂,剂与格华止,®,存在差异，,明,明显不一致,27,研究,被评价制剂

34、,测定方法,测定介质,溶出度差异评价方法,研究结果,王志强等,(2011),10,普通片,转篮法,纯化水,累积溶出百分率,，,Weibull,分布模型拟合,溶出参数存在明显差异，,溶出行为明显不一致,曹琳等,(2013),2,普通片和,1,缓释片,:,1,普通片为格华止,®,转篮法,蒸馏水,累积溶出百分率,，,溶出曲线,溶出曲线有较大差异，,溶出度明显不一致,马建国,(2014),2,普通片,桨法,纯化水,，,pH 1.2,、,4.0,、,6.8,缓冲液,累积溶出百分率,，,溶出曲线,，,f,2,相似因子,溶出度在部分条件下存在明显差异,薛晶等,(2011),5,普通片,转篮法,pH 6.8,

35、缓冲液,累积溶出百分率,，,溶出曲线,，,f,2,相似因子,1,种国产制剂的溶出曲线与格华止,®,较为相似，,2,种国产制剂的溶出速率低于格华止,®,，另有,1,国产制剂的溶出曲线不规律,祝德秋等,(2005),2,普通片,转篮法,纯化水,累积溶出百分率,，,Weibull,分布模型,溶出参数之间有显著性差异；,同厂家、不同批号的制剂的参数之间有时有显著性差异,共纳入7篇,溶,溶出试验，,其,其中,5,篇提示,国产普通和,缓,缓释制剂的,溶,溶出度和（,或,或）溶出参,数,数与格华止,®,相比存在显,著,著差异,。,翟所迪，,《,临床药物治,疗,疗杂志,》,第,14,卷第,4,期，,2016,

36、年,7,月,结论,CHN/GLUP/0517/0053 ValiduntilMay.2018,生物等效性,：,：部分国产制,剂,剂与格华止,®,不等效，有,显,显著差异,研究,制剂,分析,方法,给药剂量,(mg),相对,生物利用度,(%),C,max,90% CI,(%),AUC,0-t,90% CI (%),AUC,0-∞,90% CI (%),生物等效性,张丹等,(2012),T,:,2,种肠溶片,, 2,50mg,C,:,格华止,®,普通片,,,500mg,HPLC-MS,500,T1,:,72.8±9.7,T2,:,45.5±16.2,T1,:,71.6-92.8,T2,:,39.9-

37、51.7,T1,:,64.4-80.7,T2,:,38.1-47.8,T1,:,65.0-80.8,T2,:,39.0-48.5,均不等效,赵志刚等,(2006),T,:,缓释胶囊,,,250mg,C,:,格华止,®,普通片,,,500mg,HPLC-UV,1000,单剂量,109.62±26.81,多剂量,72.82±11.37,/,单剂量,100.5%-114.2%,单剂量,104.3%-119.2%,AUC,具有生物等效性，,C,max,和,T,max,有显著性差异,王岩,(2004),T,:,缓释片,,,500mg,C,:,格华止,®,普通片,,,500mg,HPLC-MS,500,单

38、剂量,100.6±35.2,多剂量,94.9±13.5,单剂量,60.7-74.8,单剂量,82.7-109.2,多剂量,(,稳态,),88.8-99.3,AUC,具有生物等效性，,C,max,和,T,max,有显著性差异,共纳入,7,篇有可比参,数,数的计算结,果,果，其中,3,篇提示国产,制,制剂在生物,等,等效性方面,与,与格华止,,不等效。,28,翟所迪，,《,临床药物治,疗,疗杂志,》,第,14,卷第,4,期，,2016,年,7,月,结论,CHN/GLUP/0517/0053 ValiduntilMay.2018,临床疗效：格华止,®,在部分有效,性,性指标上可,能,能优于国产,缓

39、,缓释片,研究,随访时间,,(w),病例数,干预措施,HbA1c,下降,(%),FPG,下降,(mmol/L),2h-PPG,下降,,(mmol/L),秦树森等,(2014),未报道,150,国产肠溶片,,750-2000mg/d,国产缓释片,,500mg-2000mg/d,格华止,®,速释片,1500mg/d,2.16±4.40,2.09±4.53,2.20±4.45,2.32±2.65,2.35±2.25,2.28±2.61,4.00±5.36,4.18±5.13,3.99±5.02,杨毅等,(2007),12,140,国产缓释片,,1500mg/d,格华止,®,速释片,,1500mg/d

40、,0.2±1.00,0.3±0.93,-0.2±1.42,0.1±1.42,-0.9±3.40,0.3±2.96,邓伟忠等,(2010),8,100,国产缓释片,1500mg/d,格华止,®,速释片,1500mg/d,0.3±1.12,0.6±0.93,0.2±1.37,0.2±1.28,0±3.40,0.2±2.85,共纳入5篇,随,随机对照试,验,验，其中,3,篇提示格华,止,止,,普通片在临,床,床疗效的数,值,值上优于国,产,产缓释片。,,29,翟所迪，,《,临床药物治,疗,疗杂志,》,第,14,卷第,4,期，,2016,年,7,月,,,结论,CHN/GLUP/0517/0053 V

41、aliduntilMay.2018,不良反应发,生,生率：格华止,®,比国产制剂,胃,胃肠道不良,反,反应和低血,糖,糖发生率低,30,研究设计：,纳,纳入,100,名既往未用,过,过双胍类降,糖,糖药物的初,诊,诊,2,型糖尿病患,者,者，年龄,28-65,岁，随机接,受,受格华止,®,（,n=50,）或国产二,甲,甲双胍（,n=50,）治疗,8,周。,研究结果：,两,两组在改善,血,血糖方面均,有,有明显疗效,（,（无统计学,差,差异，,P>0.05,），格华止,®,组胃肠道不,良,良反应和低,血,血糖发生人,次,次更少（有,统,统计学差异,，,，,P,均,<0.05,）。,李凌云,.,实

42、用中西医,结,结合临床,2009,9(3):37-38.,研究证据,P,<0.05,,格华止,®,(n=50),国产二甲双,胍,胍,(n=50),格华止,®,(n=50),国产二甲双,胍,胍,(n=50),P,<0.05,,CHN/GLUP/0517/0053 ValiduntilMay.2018,截止目前，,尚,尚无一个二,甲,甲双胍仿制,药,药通过一次,性,性评价格华止,®,原研品质，,60,年临床经验,铸,铸就经典,31,格华止,®,说明书,2013,年中国,2,型糖尿病防,治,治指南,,,,,,产品标准,格华止,®,,,安全性,唯一,经美国,FDA,、中国,CFDA,批准用于儿童,(1

43、0-16,岁,),的二甲双胍,唯一,获得美国,FDA,、中国,CFDA,、欧盟,EMA,全面批准上市的二甲双胍,国内外绝大多数临床研究采用的二甲双胍均为,格华止,®,(,如证明格华止具有心血管保护作用的,UKPDS,研究,),全面强效,降低,HbA1c,可达,1.0-1.5%(,摘自,2013,年中国,2,型糖尿病防治指南,),，同时强效降低,空腹血糖和餐后血糖,循证证据,降糖疗效,CHN/GLUP/0517/0053 ValiduntilMay.2018,内容,32,01,,,,二甲双胍：一株植物的,60,年降糖经典,04,,,,原研药从研发生产到上市后安全性监测更完善,02,,,,国内仿制

44、药品质的差异推动一致性评价,03,,,,基于循证证据：格华止,®,优于其仿制药,CHN/GLUP/0517/0053 ValiduntilMay.2018,1.,马郑等,,,中南药学,.2015;13(6):663-6.;2. 焦,玉,玉红等,科,技,技与企业.2015;4:227.,原研药与仿,制,制药在,生产体系,的,各环节,有,差别,33,,原料与,辅料环节,,生产工艺,及控制,生产体系,各环节,,生产线水平,,疗效与安全,标准宽松,来源不稳定,标准严格,来源稳定,控制严格,工艺先进,缺乏控制,仿制工艺,水平先进,残留物少,仿制水平,残留物少,是杂质、安全性、疗效的基础,决定药物的溶出度

45、,与临床疗效,决定终产物中杂质含量，影响药物疗效和安全性,,原研药,,仿制药,CHN/GLUP/0517/0053 ValiduntilMay.2018,默克原研药,物,物从研发到,上,上市始终重,视,视安全性,34,,,,,,,,,,,,,,,,,药品,上市,实验室研发,出,出一种,药物,药物,需要通过临,床,床试验的检,验,验,,从最初的,3,期临床试验,开,开始记录所,有,有,不良事件,不良事件,会纳入主要,产,产品特性总,结,结及包装说,明,明书,公司核心安,全,全信息数据,记,记录在研究,者,者手册中,,药品上市,上市后的,药品,还需要进行,其,其他观察性,研,研究，如上,市,市后安

46、全性,研,研究，,临床试验,4,期等,通过不同方,式,式筛选,不良事件,：,*DSUR/PSUR:,定期安全性,更,更新报告（,PSURs,）,*,信号检测：,基,基于临床评,价,价通过定量,(“,自动化,”,或,“,数据挖掘技,术,术,”),技术和定性,方,方法来监测,非,非预期的发,现,现,3%,的药品可能,撤市,，其原因为,上,上市后发现,的,的产品副作,用,用。,,,,,超过,50%,的,CCSI,(,公司核心安,全,全信息,),以及包装说,明,明书会在产,品,品上市后进,行,行相应更改,。,。,,不同时期临,床,床试验参与,的,的患者人数,0,期,10,至,15,1,期,20,至,8

47、0,2,期,50,至,200,3,期,200,至,1,万,4,期～,1,千,至,至,1,百,万,万,,,上,市,市,前,前,,上,市,市,后,后,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,《,药,药,师,师,对,对,二,二,甲,甲,双,双,胍,胍,原,原,研,研,药,药,与,与,仿,仿,制,制,药,药,态,态,度,度,的,的,调,调,查,查,》,》,显,示,示,：,：,65%,的,药,药,师,师,会,会,向,向,家,家,人,人,推,推,荐,荐,原,原,研,研,药,药,35,Dataonfile,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.20

48、18,36,Dataonfile,《,药,药,师,师,对,对,二,二,甲,甲,双,双,胍,胍,原,原,研,研,药,药,与,与,仿,仿,制,制,药,药,态,态,度,度,的,的,调,调,查,查,》,》,显,示,示,：,：二,甲,甲,双,双,胍,胍,原,原,研,研,药,药,疗,疗,效,效,更,更,优,优,，,，,安,安,全,全,性,性,更,更,好,好,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,总,结,结,37,历,经,经,60,年,，,，,格,格,华,华,止,止,®,在,生,生,产,产,体,体,系,系,、,、,安,安,全,全,性,性,监,监,测,测,上,上,确,确,保

49、,保,了,了,原,原,研,研,品,品,质,质,；,；,截,止,止,目,目,前,前,，,，,我,我,国,国,尚,尚,无,无,二,二,甲,甲,双,双,胍,胍,仿,仿,制,制,药,物,物,通,过,过,一,致,致,性评,价,价,，,，,还,还,未,未,被,被,证,证,明,明,与,与,原,原,研,研,药,药,格,格,华,华,止,止,®,在,生,生,物,物,等,等,效,效,性,性,、,临,床,床,疗,疗,效,效,与,与,安,安,全,全,性,性,的,的,一,一,致,致,；,仿,制,制,药,药,一,一,致,致,性,性,评,评,价,价,制,制,度,度,有,有,利,利,于,于,提,提,高,高,我,我,国,国,仿,

50、仿,制,制,药,药,的,的,质,质,量,量,。,。,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,谢,谢,谢,！,！,原,研,研,品,品,质,质,，,，,60,年,铸,铸,就,就,经,经,典,典,CHN/GLUP/0517/0053ValiduntilMay.2018,,谢,谢,谢,观,观,看,看,/,欢,迎,迎,下,下,载,载,BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH,