胃肠间质瘤治疗进展

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2、辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,*,胃肠间质肿瘤,(,GIST,),的治疗进展,,,胃肠间质肿瘤,,(gastrointestinal,stromal,tumors, GIST,),一、,概论,GIST,的概论,胃肠道,(GI),最常见的肉瘤,,间,叶源（结缔组织）性肿瘤,,占所有胃肠道肿瘤的,0.2%,，但占胃肠道肉瘤的,80%,,高发年龄为,40-60,岁,,男、女发病率相当，但有些报道提示男性发病率略高,,最近,GIST,被确认为具有,独立临床和组织病理学,特征的肿瘤,,以往曾误诊为平滑肌肉瘤,/,其他梭形细胞癌,,GIST,的年,

3、发病率,为,14.5/100,万（与慢性粒细胞性白血病相似）；,患病率,为,129/100,万。,Cancer Facts & Figures. 2003.,,Fletcher et al.,Hum Pathol.,2002;33:459.,,Miettinen et al.,Pol J Pathol.,2003;54:3.,,Joensuu,et al.,Lancet Oncol.,2002;3:655.,,,Kindblom et al.,Ann Oncol.,2002;13:157. Abstract 577O.,,Kindblom,. At:,http://www.asco.org,.

4、,GIST,的,研究历史,1960-1980,年发现胃肠道间质来源,梭形,及,上皮样,细胞的肿瘤，认为是平滑肌肿瘤。,,1983,年,(,Mazur,Clark),认定为,GIST.,此时发现其,不显示,典型平滑肌瘤免疫组化特点,(,desmin,,SMA,S-100,阴性,),。,,1993,年发现,CD34,为免疫组化标记物，,1998,年发现,CD117,为高特异性标记物，并发现,c-kit,基因突变。,GIST,的临床表现,肿瘤,较小时,通常,无症状,,肿瘤较大时可出现症状,,症状：体征,/,症状与肿瘤的,位置和大小,有关,,腹痛或腹部不适,,消化道出血,,贫血,,食欲减退、体重减轻、

5、恶心、疲劳及其他胃肠道不适,,急性腹腔内出血或穿孔,Miettinen et al.,Hum Pathol.,1999;30:1213.,GIST,的发生部位,GIST,可以发生在胃肠道的任何部位、腹腔内其他部位或后腹膜,Emory et al.,Am J Surg Pathol,. 1999;23:82.,50%,,胃,25%,,小肠,10%,15%,结肠,Colon,其他部位,,（直肠、食管、肠系膜、后腹膜）,细胞组成,,,GIST,由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞组成。,,细胞排列方式,,,常见,交叉束状或弥漫片状,,少见 栅栏状、巢状、花瓣状或假菊形团样、器官样,,（副神

6、经节瘤样）、假腺样、血管外皮瘤样、围,,绕血管呈古钱币样,,分类,,依据细胞形态可分为三类：,,,梭形细胞型,（多呈,束状）,70%,,,上皮样细胞型,（多呈,巢状 ）,20%,,,梭形细胞,/,上皮样细胞混合型,,10%,,组织学表现,GIST,的免疫表型,约,95%,的,GIST,KIT(CD117),阳性,,GIST,中,其他阳性的指标有,,CD34,,（,间叶,/,造血祖细胞标记物）,,阳性率,60-70%,,平滑肌动蛋白,,阳性率,15%-60%,,S-100,,阳性率,10%,,GIST,偶尔表达,结蛋白,GIST,中,KIT,的阳性染色,,(,膜和浆,,,浆,,,膜以及核旁点状浓

7、集,),Courtesy of Dr. C. Corless.,,Miettinen and Lasota.,Virchows Arch,. 2001;438:1.,GIST,免疫表型鉴别诊断,Fletcher.(2002),,CD117,CD34,SMA,S-100,Desmin,GIST,﹦,100%,60%-70%,30%-40%,5%,1%-2%,平滑肌肿瘤,－,10%-15%,＋,±,＋,许旺氏细胞瘤,－,＋,－,＋,－,神经鞘瘤,－,－,,－,－,GIST,：,曾经被归类于其他的软组织肉瘤,GIST,平滑肌瘤,平滑肌肉瘤,平滑肌母细胞瘤,其他,Kindblom et al.,An

8、n Oncol.,2002;13:157. Abstract 577O.,Kindblom,. At: HPF,,>10 cm,不论多少,,,>5 cm >5/50 HPF,,中危,,5-10 cm <5/50 HPF,,<5 cm 6-10/50 HPF,,低,危,2-5 cm <5/50 HPF,,极低,,<2 cm <5/50 HPF,GIST,：,恶性潜能的评估,HPF = high power fields.,,Reprinted from Fletcher et al.,Hum Pathol.,2002;33:459 with permission from Elsevier.,

9、然而，即便是恶性潜能低危的肿瘤也可能发生转移,GIST,：,不同恶性潜能组的,总生存期,研究,Kindblom. At: http://www.asco.org.,各风险组,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,估计生存比例,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,确诊后年限,正常人群,中危,高危,完全恶性,极低危,低危,二、,GIST,中酪氨酸激酶受体的突变,KIT,受体,酪氨酸激酶,(RTK),的正常生物功能,KIT,是以下功能所必需的,,造血,,皮肤色素,,生殖,,胃肠道自主运动（起搏细胞）,,

10、KIT,在不同细胞中的作用,,增殖,,分化,,凋亡,/,存活,,黏附,/,趋化作用,,家族性功能获得性,KIT,突变导致了,GIST,、,黑色素细胞功能障碍和皮肤肥大细胞增多症的发病率增高,。,Barker et al.,Am J Hum Genet,. 1985;37:A143.,Beghini,et al.,Cancer,. 2001;92:657.,,Hirota et al.,Science.,1998;279:577. Taylor and Metcalfe.,Hematol Oncol,,Clin North Am,. 200

11、0;14:517.,KIT,受体的结构,III,型酪氨酸激酶受体,,细胞外配体结合区：干细胞因子,,(SCF),,SCF,与,KIT,结合所产生的下游效应是细胞增殖和抗凋亡,,细胞内区包括,,2,个酪氨酸激酶区,,多个自身磷酸化位点,Taylor and Metcalfe.,Hematol Oncol Clin North Am,. 2000;14:517.,279:577-580, 1998,GIST,：,KIT,功能获得性突变的发现,49,例,GIST,中,46,例为,KIT,染色阳性（,94%,）,,6,例,GIST,中,,5,例有,KIT,基因突变,,突变型,KIT,基因具有,激活功

12、能,,提出,GIST,可能起源于,ICCs,,对,敲入,KIT,突变基因,的小鼠进行研究,,证实具有,KIT,信号转导,,,足够,诱发,GIST,,病理表现与具有相似,KIT,突变的家族性,GIST,相似，如肥大细胞增多症,Sommer et al.,Proc Natl Acad Sci U S A,. 2003;100:6706.,,Hirota et al.,Science,. 1998;279:577.,GIST:,血小板衍生生长因子受体,α (PDGFRα),突变,GIST,患者中,PDGFR,α,突变发生率为,5%-7%,,与,KIT,突变具有,互排性,,野生型,,KIT,的,GIS

13、T,中，,35%,,发生,PDGFRA,突变,,KIT,的下游信号蛋白,也能够,被,GIST,中,PDGRFA,的突变所激活,,AKT,,MAP,激酶,,STATs,,除,D,842,V,,大多数,PDGFRA,突变与,KIT,突变具有相同的伊马替尼敏感性,Heinrich et al.,Science.,2003;299:708.,Heinrich et al.,Hum Pathol.,2002;33:484.,Corless,et al.,Proc Am Assoc Cancer Res.,2003;44. Abstract R4447.,GIST,中,KIT,和,PDGFRA,突变,细胞

14、膜,细胞质,外显子,11 (67.5%),外显子,9 (11%),外显子,13 (0.9%),外显子,17 (0.5%),外显子,12 (0.9%),,外显子,18 (6.3%),KIT,PDGFRA,总突变率,: 87.4%,外显子,14 (0.3%),GIST,：,其它的细胞遗传学改变,染色体,14q,持续性缺失,,其他常见染色体,22q,缺失,,与疾病进展相关的染色体改变,,5p, 8q, 17q,,和,20q,获得,/,扩增,,9p,和,13q,缺失,,Chen et al.,J Biomed Sci,. 2004;11:65.,,El-Rifai et al.,Cancer Res.

15、,2000;60:3899.,,Heinrich et al.,Hum Pathol.,2002;33:484.,,,其他改变,22q,14q,肿瘤进展,/,浸润性,KIT,突变,,(4q),三、,GIST,的诊断,,,GIST,：,诊断团队,由多学科人员组成的团队是提供最优卫生保健所必须的,,病理学和放射学专家的参与确保了诊断和临床缓解评估的正确性,,针对,GIST,恶性潜能方面的患者教育对于保证随访的完全是关键的,PCP =,初级保健医生,.,,GI =,胃肠道专科医生,.,,Demetri et al.,JNCCN,. 2004;21(suppl 1):S1.,PCP,外科医生,GI,临

16、床肿瘤学专家,病理学专家,放射学专家,GIST,：,诊断程序,病史和体格检查,,腹部和盆腔,CT,或,MRI,（,造影剂对照），可考虑,18,FDG-PET,检查,,胸部,X,线检查,,内镜超声检查,,肝功能检查 、 全血计数,,病理学活检,（与其他恶性肿瘤鉴别）,,手术评估,,可手术,/,无法手术手术,,仅有原发性肿瘤,/,转移肿瘤,CT = computed tomography;,18,FDG-PET = positron emission tomography with,18,fluorodeoxyglucose.,,Demetri et al.,JNCCN,. 2004;21(sup

17、pl 1):S1.,GIST,：,检查方法,内镜和内镜下超声,(EUS),,CT,,MRI,,18,FDG-PET,Demetri et al.,JNCCN,. 2004;21(suppl 1):S1.,GIST,：,诊断发现的情况,接近,1/3,的,GIST,是无任何症状的,偶然发现,有症状,尸检,69%,21%,10%,Kindblom. At: http://www.asco.org.,,Miettinen et al.,Hum Pathol,. 1999;30:1213.,GIST,：,内镜 和,EUS,EUS = endoscopic ultrasound.,,Courtesy of

18、 Dr. R. DeMatteo.,囊性,低危实体瘤,高危实体瘤,炎性,胃内粘膜下病变,Courtesy of Dr. W. Brugge.,钙化的胃,,GIST,基底部粘膜下不规则的肿物,包含多处钙化点的均匀低回声肿物,Courtesy of Dr. W. Brugge.,光滑的胃体粘膜下肿物,EUS,表现：圆形、,均匀的粘膜下肿物,有蒂的胃,GIST,Courtesy of Dr. W. Brugge.,GIST,的初诊影像学检查：,CT,诊断,,确定和描述肿物特征,,分期,,评估肿瘤的范围,,检测肿瘤转移,,评估肿瘤的可手术性,,技术,,包括增强和非增强影响学检查,,三相期,技术被推荐用

19、于基线和任何可能的随访中,Demetri et al.,JNCCN,. 2004;21(suppl 1):S1.,GIST,：,原发性疾病的,CT,检查结果,,胃周巨大而高密度的肿物，,,内镜下活检为阴性,,实体,,,起源于胃的外生性肿物,,,可见肿瘤小血管,,（绿色箭头 ）,Courtesy of Dr. H. Choi.,GIST,：,进展期疾病的,CT,影像,肝转移,:,,高密度或边缘增强的病变,肝转移和腹膜种植,:,,高密度肿物周围被增强的肿瘤结节或结节填充,,可见肿瘤小血管,,( ),腹膜种植和皮下肿物,:,,多发性高密度增强结节,Courtesy of Dr. H. Choi

20、.,PET,检查：初步检查,,诊断,,对于,代谢活跃的,GIST,，,18,FDG-PET,具有非特异的,高度敏感性,,分期,,评估肿瘤范围,,评估肿瘤转移,,Demetri et al.,JNCCN,. 2004;21(suppl 1):S1.,,Courtesy of Dr. A.D. Van den Abbeele.,,肝脏巨大转移灶,肝、腹部和盆腔广泛转移,GIST,：,18,FDG-PET,成像,GIST,的诊断方法：,CT,和,18,FDG-PET,的比较,,CT,18,FDG-PET,优势,应用广泛；技术成熟,,可提供肿瘤,大小、形态和生长方面,的信息,提供代谢和全身成像,,评估

21、葡萄糖,代谢活性,,可区别,肿瘤生长,和由于,出血或黏液样变导致的水肿,劣势,无法评估肿瘤的代谢特征,,信息解释对于正确诊断至关重要,设备昂贵，普及率不如,CT,但是正在增加,,相对,CT,分辨率较低；在判断肿瘤大小时也有一定的限制,GIST,：,CT,和,18,FDG-PET,比较,,CT,18,FDG-PET,信息,肿瘤的,解剖信息,肿瘤的,代谢信息,最初诊断,诊断、分期,分期,随访,疗效评估,,监督,疗效评估,(,早于,,CT,),,监督、解决问题,费用,/,可用性,普遍存在,,费用合理,不普及,,昂贵,CT,和,18,FDG-PET,不应该是取舍关系；每种检查都提供了诊断所必需的关键信

22、息,病理诊断,GIST,必须,依据组织学和免疫组织化学检测,（,NCCN,分类,2A,）,,对于,5%,组织学疑为,GIST,、而,CD117,阴性,的病例，需应用分子生物学手段检测,c-kit,或,PDGFRA,基因突变,来证实,GIST,病理诊断标准,四、,GIST,的治疗方案,,GIST,的治疗方法,（一）、手术治疗,,（二）、内科治疗,,（三）、其它治疗,（一）、手术治疗,手术方式与注意事项,局限期或可切除,GIST,标准治疗方法,是,手术,：,,手术,目标,是完整手术切除（连同假包膜一起完整切除）,,肿瘤脆弱，有破裂的危险,,出血,,散播,,行腹部检查，确认是否转移,,腹膜壁,,肝脏

23、,,GIST,肿瘤通常可与其邻近的器官分开,,一般,不需要,进行淋巴结清扫,,不建议,进行腹腔镜检查,Demetri et al.,JNCCN,. 2004;21(suppl 1):S1.,GIST,：,复发性或转移性肿瘤的手术,手术切除对复发性、转移性肿瘤,有一定的控制作用,,伊马替尼治疗达到,最大受益后,，可采用手术治疗,,伊马替尼耐药克隆,实行手术切除,(,正在研究中,),,对于,GIST,肝转移,的手术切除,,若肝脏中有多个病灶，通常不适用,,可考虑,RFA,或肝动脉栓塞术,RFA =,射频消融术,.,,Demetri et al.,JNCCN,. 2004;21(suppl 1):S

24、1.,GIST,：,原发性,Courtesy of Dr. C. Corless.,原发性,GIST,的大体病理学特征（肉眼观察）,,,GIST,：,复发性和转移性肿瘤,Courtesy of Dr. C. Corless.,克隆,手术切除腹膜内转移的,GIST,GIST,：,原发性,GIST,手术治疗后的生存研究,,手术切除是治疗,GIST,的首选。,,5,年生存率约,50%~65%,,肿瘤的大小可用于预测患者生存期：患者肿瘤,>10 cm,的,5,年生存率为,20%,,DeMatteo et al.,Ann Surg,. 2000;231:51.,,,DeMatteo et al.,Hum

25、 Pathol,. 2002;33:466.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,年,,生存率（,%,）,>10 cm,P=0.01,5,-,10 cm,<5 cm,100,80,60,40,20,0,GIST,：,原发性,GIST,手术治疗后的无瘤生存期,,肿瘤体积和核分裂数可预示,无复发生存率,Singer et al.,J Clin Oncol.,2002;20:3898.,Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,GIST,：,术后复发,手术后复发,非常常见,,大约,85%

26、,原发,GIST,可,完整切除，,5,年生存率约,50%,；但,至少,50%,的患者完全切除后出现复发或转移，,,,大部分高危,患者手术后出现复发或转移。,,中位复发期在,7,个月到,2,年之间,,只有,10%,的患者在后续随访期中一直无疾病复发,DeMatteo,et al.,Ann,Surg,. 2000;231:51,,DeMatteo,et al.,Hum Pathol,. 2002;33:466.,,Buemming et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2003;22:818. Abstract 3289.,,Ng et al.,Cancer,. 1992

27、;69:1334.,,（二）、内科治疗,恶性,GIST,传统治疗方法结局,手术切除可能治愈，但复发转移率高,(55%-90%),。,,放射治疗不敏感，,RR,＜,5%.,,传统全身化疗：无效或,RR,＜,10%,，未,延长,OS.,,支持治疗不能控制病情进展。,,M GIST,mOS,,20mo,, A/M GIST,mOS,,9-12mo,.,A/M GIST,全身化疗结果,,化疗用药,n,RR(%),报告者,(,年代,),单药,ADM,,PCT,,GEM,,IFO(HD),27,,15,,17,,26,,0,%,,1,(7%),,0,%,,0,%-8%,LeCesne,(2000),

28、,Balcerzake,(1995),,Patel(2001),,Nielsen(2000),联合,AD,,AID,,VP-16 I,,EI,,AGCT,,AMPD,43,,71,,10,,13,,40,,21,,3,(7%),,13(18%),,0%,,0%,,4(10%),,1(5%),Zalupski,(1991),,Antman,(1993),Elias(1989),,Blair(1994),,Frustaci,(1993),,Goss(2000),,Edmondson(1999),A(ADM),D(DTIC),I(IFO),G(GEM),CT(CT2584),M(MMC),P(DDP

29、) ——,Dematteo,(2002),修改,伊马替尼治疗问世前,,,GIST,患者的生存率极低,Plaat et al.,J Clin Oncol,. 2000;18:3211.,Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,诊断后时间（月份）,生存 率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,12,24,36,48,60,GIST,平滑肌肉瘤,P<0.05,内科治疗的适应症,复发、转移性,GIST,,不能手术的,GIST(,包括肿瘤无法切除和不能耐受手术者,),,中、高度危险

30、并接受完全,切除术后的,GIST,,肿瘤体积巨大或特殊部位（如幽门口、贲门口或肛管周围）的,GIST,伊马替尼在,GIST,治疗中的应用,Imatinib,治疗,GIST,历史,,2000.3.,世界第一例,GIST,治疗,(,芬兰,),显效,,2000.7.,美,-,芬及欧洲,Ⅱ,期试验,(,B2222),,2001.,秋,.,美、欧,/,亚,Ⅲ,期试验,(,S0033,EORTC),,2002.2.,美,FDA,批准治疗,GIST,,2002.3.,中国第一例,GIST,治疗显效,1,、作用机制,P,P,P,P,ATP,表达,,伊马替尼,,激酶区,伊马替尼,占据了,ATP,在,KIT,激酶

31、区的结合位点,,从而阻止了底物磷酸化及信号转导,,信号缺失抑制了细胞的增殖和存活,,,,伊马替尼,作用靶点,除,KIT,外，还有,c-,Abl,、,Bcr,-,Abl,和,PDGFR,。,,,——,,KIT,的,酪氨酸激酶结构,与,PDGFR,和,Bcr,-,Abl,的,相同,Savage and,Antman,.,N,Engl,J Med.,2002;346:683.,,Scheijen and Griffin.,Oncogene,. 2002;21:3314.,2,、一线治疗,伊马替尼,,,是,复发、转移性,GIST,的,,,标准,一线治疗,伊马替尼治疗,GIST:,关键性,II,期临床试

32、验（,B2222,）,设计,,目的：,,主要：,伊马替尼治疗,GIST,的缓解率,,次要：,,药代动力学,,治疗失败时间,,生存期,,安全性和耐受性,,治疗：只要受益，持续给予伊马替尼每天,400mg,或,600mg,；,若疾病进展，允许从,400mg,剂量组转到,600 mg,剂量组,,入选原则,:,,病理学诊断,GIST,组织学特征,为,KIT,染色阳性,,不可手术和（或）转移性,GIST,,不同时接受其他方式治疗,Demetri et al.,N Engl J Med,. 2002;347:472.,伊马替尼治疗,GIST:,关键性试验,II,期临床试验（,B2222,）,结论,147

33、,例,患者随机分为两组，分别给予每日,400,或,600mg,伊马替尼治疗,,临床受益率,83%,,PR/CR,67%,,,SD,6%,,,中位随访时间,52,个月时,,中位总生存期（,OS,）,58,个月（,4.8,年）,Blanke et al. ASCO 2006. Abstract 9528,Imatinib,治疗,A/M GIST,结果,试验报告,n,RR%,TGC%,1yrTTP%,1yrOS%,EORTC,62001(Ⅰ)2001,36/40,52.7%,,,,美,-,芬多中心,(Ⅱ)2002,138/147,40.0%,81.0%,－,88%,SWOG,S0033(Ⅲ)2003

34、,716,49.0%,75.0%,70%-71%,85%-86%,EORTC, 400mg(Ⅲ)2003,298,50.3%,83.0%,67%,－,EORTC, 800mg(Ⅲ)2003,317,51.1%,84.4%,74%,－,国内报告,(Ⅱ)2003,33/36,57.6%,81.8%,－,86.4%,,2002,年,2,月,1,日,美国,FDA,批准伊马替尼用于,GIST,的治疗,,,2002,年,5,月通过,欧盟,相同审批,,,2002,年,12,月,中国,SFDA,批准伊马替尼用于,GIST,3,、初始剂量,,EORTC I,期临床试验,,,-,剂量范围,400-1000,mg/

35、d,,-,到,1000,mg/d,时出现,剂量限制性毒性,,,II,期临床试验（,B2222,）,,,,- 400mg/d,与,600,mg/d,两组,客观疗效没有差别,,,——,初始剂量推荐,为,400,mg /d,,,根据,最近的研究结果,,,-,如果,KIT,外显子,9,突变,，,初始剂量推荐,,800,mg /d,,,4,、持续治疗时间,对于,复发、转移性,GIST,,如果,伊马替尼治疗有效,,,,应该,持续治疗,,,,至,出现,疾病进展,或,毒副反应不能耐受,确认的客观缓解率,伊马替尼治疗,GIST,：,随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善,0,10,20,30,40,50,60,70,

36、49,58,9,,(Demetri et al),62,65,15,,(von Mehren et al),400 mg/d (n=73),600 mg,/,d,(n=74),%,患者,33,43,7,(Imatinib,mesylate,,处方信息,),67,66,34,,(Blanke et al),格列卫,®,(,伊马替尼,),处方信息,,Demetri,et al.,N Engl J Med,. 2002;347:472.,von Mehren et al.,Proc Am Soc Clin Oncol,. 2002;21:403a. Abstract 1608.,,Blanke et

37、 al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.,中位随访时间,,(,月,),伊马替尼治疗,GISTII,期临床试验（,B2222,）,,获得,SD,患者 获得,PR,患者,,,,4,年生存率,64% 62%,,Blanke et al. ASCO 2006. Abstract 9528,%,患者,随机分组后时间（月）,16,14,12,10,8,6,4,2,0,100,80,60,40,20,0,中止治疗,(n=25),,中位,PFS: 6,个月,持续治疗,

38、(n=23),P=0.0001,GIST,：,中止,伊马替尼的治疗,可能增加,疾病进展的危险,(BFR14,Ⅲ,期,),患者在接受治疗,12,个月后，获得临床受益的患者随机分组，,一组继续接受治疗，另一组停止治疗；,,该试验的随机分组已被取消。,Blay et al.,Proc A,m,,S,o,c,,C,l,i,n,,O,n,c,o,l,.,2004;23:815. Abstract 9006.,治疗时,中止治疗后,17,天,Courtesy of Dr. A.D. Van den Abbeele.,GIST,：,中止伊马替尼后,18,FDG-PET,吸收值激增,如果绝大部分肿瘤被控制，应该

39、继续伊马替尼治疗,,伊马替尼停药后,，,GIST,迅速出现弥漫性恶化,,伊马替尼治疗,GIST,患者，其,安全性可以接受,5,、,400,mg/d,治疗,无效或缓解后进展,,对于伊马替尼,400,mg /d,治疗无效或缓解后再 次,,进展,的,复发、转移性,GIST,，,,,——,增加剂量仍然可以使部分患者,再次从治,,疗中获益,。,,,,用药剂量可由,400,mg /d,增加到,600,mg /d,，,,再进展,增加到,800,mg /d,。,III,期临床试验,,(,EORTC 62005,,和,US Intergroup S0033,),：,试验设计,目的：,,主要：比较,400mg,剂

40、量组和,800mg,剂量组的,PFS,,次要：,,ORR,,安全性和耐受性,,治疗：给予伊马替尼,400mg/d,或,400mg bid (800mg/d),；,疾病进展,(PD),后,，,从,400mg/d,剂量组转到,800mg/d,剂量组,,入选原则,:,,不可手术或转移性,,KIT,阳性,GIST,,可测量或无法测量的肿瘤,,允许之前接受过化疗,Rankin et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2004;23:815. Abstract 9005.,,Verweij et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2003;22:814. Abs

41、tract 3272.,III,期临床试验：试验设计,(,续,),不可手术,,或转移性,GIST,随访,,PFS,伊马替尼,,(400 mg/d),伊马替尼,,(800 mg/d),PD,Benjamin et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2003;22:814. Abstract 3271.,,Rankin et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2004;23:815. Abstract 9005.,,Verweij et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2003;22:814. Abstract 3272.,,,I

42、II,期临床试验,,(EORTC 62005),：,评估,1,年,无疾病进展生存率,（,,PFS,）,64,69,0,20,40,60,80,100,PFS,%,患者,伊马替尼,400 mg/d (n=461),伊马替尼,800 mg/d (n=462),,Verweij et al.,Proc A,m,,S,o,c,,C,l,i,n,,O,n,c,o,l,.,2003;22:814. Abstract 3272.,,Verweij et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.as

43、p. Accessed July 2004.,PFS,差异的当前估计,,危险比 ＝,0.78,,推测两剂量组中位,PFS,的中位差＝,8%,（,50% vs 58%,）,III,期临床试验,,(EORTC 62005),：,临床疗效,(,中期分析,),5.6,44.7,32.7,9.8,3.9,47.2,33.3,6.9,0,10,20,30,40,50,60,CR,PR,SD,PD,%,患者,伊马替尼,400 mg/d (n=461),伊马替尼,800 mg/d (n=462),,Verweij et al.,Proc A,m,,S,o,c,,C,l,i,n,,O,n,c,o,l,.,200

44、3;22:814. Abstract 3272.,,Verweij et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004.,III,期临床试验,,(,EORTC 62005,),：,转到,800 mg/d,剂量组后的临床疗效,,0,2.5,30.3,66.4,0.8,0,10,20,30,40,50,60,70,CR,PR,SD,PD,不能评估,%,患者,Zalcberg et al.,Proc A,m,,S,o,c,,C,l,i,n,,O,n

45、,c,o,l,.,2004;23:815. Abstract 9004.,,Zalcberg et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010107,00.asp. Accessed July 2004.,n=119,III,期临床试验,,(US Intergroup S0033),：,评估,2,年,PFS,和,OS,47,76,52,72,0,20,40,60,80,100,PFS,OS,%,患者,伊马替尼,400 mg/d (n=350),伊马替尼,800 mg/d (n=351),P,=0.

46、13,P,=0.87,Rankin et al.,Proc A,m,,S,o,c,,C,l,i,n,,O,n,c,o,l,.,2004;23:815. Abstract 9005.,,Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004.,III,期临床试验,,(US Intergroup S0033),：,临床疗效,3,45,27,25,3,45,26,26,0,10,20,30,40,50,60,CR,PR,SD,NR,%,

47、患者,伊马替尼,400 mg/d (n=350),伊马替尼,800 mg/d (n=351),NR =,无应答,,Rankin et al.,Proc A,m,,S,o,c,,C,l,i,n,,O,n,c,o,l,.,2004;23:815. Abstract 9005.,,Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004.,III,期临床试验,(,US Intergroup S0033,),：,转到,800 mg/d,剂量

48、组后的临床疗效,0,6,32,48,13,0,10,20,30,40,50,60,CR,PR,SD,PD,评估不充分,%,患者,*,可评估患者数,.,,Rankin et al.,Proc A,m,,S,o,c,,C,l,i,n,,O,n,c,o,l,.,2004;23:815. Abstract 9005.,,Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004.,n=77*,伊马替尼治疗,GIST,：,III,期临床试验,受

49、试者为转移性,/,不可手术的,GIST,患者,,给予患者伊马替尼每天,400mg,或,800mg,,EORTC62005,试验结果,（,ASCO 2003,公布的结果,）,,,在总缓解率,（,ORR,）,方面，未发现两剂量组间有显著性差异（,50.3%,vs,51.1%,）,,800mg/d,剂量组的,PFS,显著好于,400mg/d,剂量组,(,P,=0.0216),，,提示高剂量组可能获益更大,,Intergroup,试验结果,,经确认两剂量组的,ORR,均为,48%,，,2,年,PFS,分别为,47%,和,52%,（,P=0.13,），,试验结果接近,Rankin et al.,Proc

50、 Am Soc Clin Oncol.,2004;23:815. Abstract 9005.,,Verweij et al.,Proc Am Soc Clin Oncol.,2003;22:814. Abstract 3272.,6,、,CD117,阴性,GIST,,大约,5%,的,GIST,为,CD117,阴性,，,,但这,部分,GIST,,伊马替尼治疗,也可能有效,。,,,,——,这肿瘤可能存在,PDGFRα,突变，伊马替尼,,对,PDGFRα,酪氨酸激酶也可能有抑制作用,,,,Heinrich et al,，,Science 2003,299:708-710,,,,,,Lackstei

51、n,et al, ASCO 2005,,Abstract 9010,,7,、新辅助治疗,,不能切除或转移性,GIST,应用伊马替尼治疗后，如,肿瘤缩小,,,,-,可获得,手术甚至完整切除,的机会，,,,-,可达到,延长生存期,的目的。,,,Putkowski,,报道：,,,16,例不能手术或转移性,GIST,,,平均应用伊马替尼治疗,14,个月后,获得,CR/PR,的患者,,接受手术治疗后,可获得疾病缓解时间,。,,,Andtbacka,报道：,,46,例,GIST,接受伊马替尼新辅助治疗：,,其中,11,例,局部进展期，新辅助治疗,11.9,月,(,中位,),后均获得完整切除,,,35,例,

52、为发复或转移性,,,11,例新辅助治疗后获得完整切除,新辅助治疗,II,期临床试验（,RTOG S-0132,）：,试验设计,目的：,,主要：伊马替尼在辅助治疗中对,PFS,的影响,,次要：,,新辅助治疗中疾病的缓解率,,比较新辅助治疗中通过,PET,和,CT,检查反映疾病缓解的情况新辅助治疗的安全性,,治疗：伊马替尼,600 mg/d,,入选原则,:,,KIT,阳性的恶性,GIST,,未服用过伊马替尼,,入组前,28,天没有接受过治疗,At: http://www.rtog.org/members/protocols/S0132/S0132.pdf.,新辅助治疗试验（,RTOG S-0132

53、,）：,试验设计,(,续,),可手术原发性或转移性,,GIST,伊马替尼新辅助治疗,,(600 mg/d,，,持续,8,周,),SD/PR,PD,随访,,PFS,继续服用伊马替尼,,(600 mg/d,，,持续,2,年,),手术切除,手术切除,研究终止,At: http://www.rtog.org/members/protocols/S0132/S0132.pdf.,新辅助治疗,注意事项,,在考虑伊马替尼新辅助治疗前,必须进行活检,,,手术最佳时机,:,内、外科医师商讨决定,,一般需要伊马替尼治疗,3,～,6,个月（最大效应时）,,,新辅助治疗后获得完整切除的,GIST,，,术后应,继,,续

54、伊马替尼治疗,至病情进展或毒副反应不能耐,,受。,,8,、辅助治疗,,手术后复发非常常见,,至少,50%,完全切除的,GIST,出现复发或转移，,,,大部分,高危患者手术后出现复发或转移。,,,中位复发期,在,7,个月到,2,年之间,,只有,10%,的患者在后续随访期中一直无疾病复,,以,减少术后,GIST,复发,为目的，术后给于伊马替,,尼辅助治疗的一些临床研究正在进行中。,,目前已有,阳性结果,报道,II,期临床试验（,ACOSOG Z9000,）：,试验设计,目的：,,主要：伊马替尼辅助治疗,对,OS,的影响,,次要：,,2,年和,5,年复发率,,伊马替尼辅助治疗的毒性,,治疗：服用伊马

55、替尼,400 mg/d,,入选原则,:,,高危,GIST,,患者在登记,前,70,天内接受手术切除,,KIT,阳性,,GIST,,未服用过伊马替尼,,之前没有接受过辅助治疗,At: http://www.acosog.org/studies/synopses/Z9000_Synopsis.pdf.,III,期临床试验,（,ACOSOG Z9001,）：,试验设计,目的：,,主要：服用伊马替尼与安慰剂比较对,OS,的影响,,次要：,,无复发生存期,,辅助治疗的安全性和疗效,,治疗：服用伊马替,尼,400 mg/d,,入选原则,:,,GIST,肿瘤直径,,3 cm,,患者在登记入组前,70,天内

56、接受手术切除,,KIT,阳性,GIST,,未服用过伊马替尼,,之前没有接受过辅助治疗,At: http://www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.,III,期临床试验（,ACOSOG Z9001,）：,试验设计,(,续,),原发性,,,GIST,手术切除,伊马替尼,,(400 mg/d,),随访,OS,安慰剂,,(,持续,1,年,),伊马替尼,,(400 mg/d,，,持续,1,年,),复发,复发,At: http://www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.,III,

57、期临床试验,（,ACOSOG Z9001,）：,中期分析结果,,伊马替尼 安慰剂,,,400,mg/d,,,1,年无复发生存率,,97% 83%,,HR 0.325,,,,,p=0.0000014,,,复发风险下降,,67.5%,,,,,,DeMatteo,et al.,ASCO 2007,,Abstract 10079,9,、分子生物学特征与疗效,KIT,突变,可预测,对,伊马替尼的反应性,GIST,：,KIT,突变位点对伊马替尼敏感性的预测,KIT,突变可预测对伊马替尼的反应性,,外显子,,11,突变伊马替尼反应性最佳,Blanke et al.

58、 ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.,0,20,40,60,80,100,%,占总数,KIT,外显子,,11,(n=85),KIT,外显子,,9,(n=23),无突变,,(n=9),PD,疾病进展,/,无作用,SD,疾病稳定,PR,部分缓解,GIST,：,KIT,和,PDGFRA,突变,预测无事件生存时间,（率）,KIT,外显子,11,比 外显子,9 (P<0.0001),,KIT,外显子,11,比 无突变,(P<0.0001),,KIT,外显子,9,比 无突变,(P=0.1428),0,100,200,300,4

59、00,500,600,700,800,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,日,无事件生存率,,(%),KIT,外显子,,9 (n=23),无激酶 突变,,(n=9),KIT,外显子,,11 (n=85),Heinrich et al.,J Clin Oncol,. 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,GIST,：,KIT,和,PDGFRA,突变,预测总生存期,（率）,Heinrich et al.,J Clin Oncol,.

60、 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.,10,、疗效评估,伊马替尼,治疗反应特点,,,伊马替尼治疗,GIST,可迅速起效,，治疗,几天（,8,天）,即可看到早期代谢显像变化（,PET,扫描）*,,B2222,研究显示：,平均起效时间,为,13,周,（影象学检查）,#,,伊马替尼治疗,GIST,最大效应时间,为,3-6,个月,。,,伊马替尼治疗,GIST,的,早期阶段,尽管,PET,扫描显示,FDG,摄取量减少,，但,肿瘤体积增大,现象不少见,,,——,这种现

61、象可能是由于,瘤内出血、水肿或粘液样变,,性,引起。,,,,,,,*,Stroobants,et al.,Eur,J Cancer 2003,39:2012-2020,,,,,# George et al. N,Engl,J Med 2002,347:472-479,.,,疗效评估,传统实体瘤的客观缓解,的,评价标准,基于,肿瘤大小,,RECIST:,伊马替尼治疗,GIST,的,I,和,III,期临床试验中使用,,SWOG,标准,:,伊马替尼治疗,GIST,的关键性临床试验中使用,,(B2222),,,,,,van,Oosterom,et al.,Lancet.,2001;358:1421;,

62、,,Demetri,et al.,N,Engl,J Med,. 2002;347:472;,,Rankin et al.,Proc Am Soc,Clin Oncol,.,,2004;23:815. Abstract 9005;,,,,Verweij,et al.,Proc Am Soc,Clin Oncol,.,2003;22:814. Abstract 3272.,,GIST,：,传统缓解评估方法存在的问题,RECIST,标准,在应用于,GIST,评估,存在的问题,,肿瘤缩小缓慢,,,达到,RECIST,标准规定的疾病缓解可能需要,4-6,个月,,伊马替尼,治疗的早期,，,肿瘤大小可能不变

63、甚至会增大,，但,肿瘤密度,(CT,值,HU),降低,(,肿瘤血管减少,),、,肿瘤代谢活性,(PET SUV,值,),下降,，研究显示,肿瘤密度降低和代谢活性下降,与,长期生存时间相关,。,,伊马替尼治疗,达到稳定,（肿瘤大小不变）,仍获得长期生存,,常规,造影增强,CT,检查,GIST,肝脏转移灶，在,门静脉期,，转移灶因血管丰富而得到增强，其密度与增强的肝实质相似，不易被觉察；病灶对治疗有反应时密度降低，易被误认为“新”病灶或肿瘤进展。,,即便,绝大多数肿瘤有缓解,，,GIST,仍可表现为,局灶性进展,,,RECIST,标准,不能很好,地评估伊马替尼治疗,GIST,的,效果,对比增强,非

64、增强,如果在基线检查中仅用单相对比增强,CT,扫描可能会漏掉转移病变,,转移病变在非增强,CT,扫描中可清晰地观察到,,Courtesy of Dr. H. Choi.,GIST,：,CT,检查的相关问题,基线,伊马替尼治疗后,,疾病得到控制,GIST,：,CT,检查的相关问题,伊马替尼治疗后肿瘤,密度降低,提示,缓解,Courtesy of Dr. G.D. Demetri.,GIST,：三期,CT,影像学检查,动脉早期,动脉晚期,门静脉期,在门静脉期影像中可能会漏掉肝内血管丰富的病变,,三期显像可以提高了病变的检出率，但是成像时机是关键,,非增强扫描可以作为在不能进行三期显像时的替代方案,

65、Courtesy of Dr. H. Choi.,伊马替尼治疗,GIST,：,肝转移病变的迅速缓解,Courtesy of Dr. G.D. Demetri and Dr. A.D. Van den Abbeele.,伊马替尼治疗,4,周后,CT,18,FDG-PET,伊马替尼治疗前,GIST:,18,FDG-PET,检查评估伊马替尼的疗效,治疗前,治疗后,1,个月,18,FDG-PET,检查比,CT,更早地观测到肿瘤对格列卫治疗的反应。,Courtesy of Dr. A.D. Van den Abbeele.,伊马替尼治疗,GIST,：,关键性临床研究,,—,,最佳缓解率的生存研究,7,位

66、以,SWOG,标准确定为,SD,的患者，在伊马替尼治疗后有较长的生存期,Blanke et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2004. Abstract 2.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,可能性,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,120,128,136,144,152,周,CR,,PR,,SD,,PD,GIST,：,新的客观缓解评估标准,CT,肿瘤密度,和,18,FDG-PET,检查能,较好地、早期预测,GIST,的肿瘤缓解情况,,18,FDG-PET,检查,比,CT,更早地观测到肿瘤对格列卫治疗的反应,,,目前,不主张,根据,