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1、新版,GMP,对制药企业提升的影响,中国药科大学 梁毅,目录,新版,GMP,的渊源,新版,GMP,的主要变化分析,对制药企业的微观影响分析,对制药企业的宏观影响分析,新版,GMP,的渊源,新版,GMP,的起草思路,新版,GMP,的修订历程,新版,GMP,的渊源,修订准备,2005,年开始国内外,GMP,标准对比调研,基本修订思路,新版,GMP,基本要求原则采用欧盟文本；原料药等同采用,ICH,标准；无菌药品、生物制品、血液和血液制品，基本采用欧盟文本，洁净区划分标准建议采用,WHO,标准；中药吸纳欧盟和日本,GMP,中值得借鉴部分,修订历程,2009,年,5,月调研,2009,年,7,月部分省
2、的企业讨论,2009,年,9,月颁布征求意见稿,2009,年,11,月讨论修订,2009,年,12,月颁布征求意见稿,2010,年,4,月的送审稿,2011,年,3,月,1,日实施,新版,GMP,的主要变化,基本框架的变化,各章节的变化,2,1,基本框架的变化,GMP,基本要求,附录,2,附录,5,附录,3,附录,4,附录,1,无菌药品,原料药,生物制品,中药制剂,血液制品,第二章 质量管理,引入质量保证与质量控制的概念,明确了药品质量管理、质量保证与质量控制的基本要求,引入了质量风险管理的理念，与,ICH Q9,接轨,第三章 机构与人员,关键人员的设置,企业负责人、质量受权人、质量管理负责人
3、以及生产管理负责人,明确企业负责人的职责,关键人员的资质与职责的明确,资质条件的细化：学历、经验和培训,职责的细化：各自职责与共同职责,第四章,厂房与设施,增加了厂房与设施的基本原则,最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错,针对性规定不同区域的基本要求,生产区共用厂房、设施、设备的限制,仓储区、质量控制区和辅助区的特定要求,洁净区的设计原则的变化,洁净等级划分的变化，引入,A,、,B,、,C,、,D,级标准,洁净区温湿度与所进行的药品生产操作相适应,不同洁净等级区域压差,5Pa,10Pa,扑尘装置硬性规定的取消,第五章 设备,强化了设备的清洗和存放要求,强化了计量校验的管理,校准的概念提出,失
4、效、失准的计量仪表的控制,制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求,注射水贮存方式的变化（,70,以上保温循环）,水系统的日常监测与趋势分析,第六章 物料与产品,物料管理的范围扩大,增加中间产品和待包装产品,物料管理基础管理的强化,物料代码,物料标识,物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致,物料的贮存管理,计算机化系统概念的引入,增加特殊物料的管理的细化要求,物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制,第七章 确认与验证,引入新概念,确认、验证状态维护、验证主计划,验证生命周期的控制,DQ-IQ-OQ-PQ,验证技术要求的提出,设备验证、工艺验证、清洁验证,第八章 文件管理,文件管
5、理的范围增加,增加记录和电子管理的要求,文件管理系统的严谨性控制,强调质量部对,GMP,文件管理的责任,文件和记录的保存时限规定,各类文件编写的具体内容的明确,质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录,第九章 生产管理,融入原卫生管理形成洁净生产管理,针对生产过程的质量风险提出控制要求,污染与交叉污染的预防,差错的预防,提出生产过程控制的要求,第十章质量控制与质量保证,强化实验室控制,规范实验室的流程,强调对实验室关键环节的控制,明确物料与产品放行的条件,对,持续稳定性考察,作出明确要求,引入质量保证的新理念,变更控制、偏差管理、纠正与预防措施（,CAPA,）、产品质量回顾分
6、析,第十一章 委托生产与委托检验,本规范仅规定技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法仍需进一步明确,在,GMP,规定了委托方、受托方的责任；,规范了委托生产、委托检验合同的内容。,对制药企业的微观影响分析,机遇,促进制药企业的质量管理体系的完善,更好享有产品质量提升的福利,挑战,实施将大幅提升制药企业的质量管理成本，产品的成本压力陡增,现有质量管理体系的现状与完善,系统,现状,完善策略,人员,风险意识和手段缺乏,系统意识缺乏,质量受权人的引入,培训,参观,厂房设施,工艺布局的缺陷,辅助生产区域的缺陷,洁净等级的转变,改造与扩建,概念设计,提前决策,设备,缺乏,SIP,和,CIP,装置,密闭性
7、设计,设备可靠性不足,验证的深度流于形式,计量管理技术缺乏,URS,的编制,完善验证系统（,URS-DQ-IQ-OQ-PQ),设备改造,建立科学的计量管理制度,现有质量管理体系的现状与对策,系统,现状,完善策略,清洁技术,清洁技术设计不科学,清洁验证不完善,清洁,SOP,不够严谨,QbD,理念的引入,设备选型,完善清洁验证,工艺和生产,缺乏工艺分析和理解,没有工艺转移控制,批生产记录与工艺验证的脱节，并缺乏深度,工艺参数的控制,工艺的分析与理解,关键质量属性指定,修订工艺验证策略,设备的选型与工艺参数控制,修订批生产记录,现有质量管理体系的现状与对策,系统,现状,完善策略,质量保证系统,质量保
8、证定位不清楚,没有建立质保系统的工作流程（变更控制、偏差处理）,质量信息系统（,KPI,系统、系统回顾）,CAPA,机制没有建立,无质量风险管理体系,关键流程的建立,QA,人员的补充与培训,质量信息数据库的建立,建立,CAPA,机制,质量风险管理体系的构建,实验室控制,取样管理严谨性不足,质量标准与方法学验证未能有效实施,OOS,未能有效实施,稳定性实验管理有效性不够,实验室控制的关键流程建立,取样管理,质量文件管理,方法学验证,OOS,管理,产品质量提升的福利,产品的市场竞争力更强,价格优势,销量优势,药害事故发生概率更低,避免因质量所致重大药害事故给制药企业带来的重创,更便于各类药品的注册
9、申报,实施成本分析与对策,成本提升分析,成本提升的应对策略,成本提升分析,人员成本,人员成本分析,人员质量与数量的增加。尤其对于质量管理控制人员，目前业内比率平均约为,5%,，距国际平均,15%,的水平相去甚远，因此每个企业的质量管控人员平均至少增加,1,倍。此外，质量管控人员的水平也需大幅提升。,培训成本的增加不容小视，尤其新版,GMP,的实施必将导致大范围、各层次的人员培训。,成本提升分析,人员成本,人员成本估算,人员质量与数量的增加必然导致人员平均成本和人员总成本的增加；,其中最为主要变化的是质量管控人员，随着新版,GMP,对其要求的大幅提升，其人员平均成本需上浮,30%-100%,；如
10、果质量管控人员的数量增加,100%,，那人员总成本需为原有的,260%-400%,；,关于培训成本，专业培训班为,2000-4000/,人,/,次，企业培训视内容、时间以及专家而定。,成本提升分析,改造成本,改造成本分析,厂房改造、扩建以及新建的成本,HAVC,系统改造成本,仓储区、质量控制区以及辅助生产区的改造成本,原有设备的改造成本,新设备的购置成本，并且相应的购置成本也将大幅增加（如某些设备必须具备,CIP,和,SIP,功能）,实验室设备、仪器和设备的改造与购置成本,成本提升分析,改造成本,改造成本估算,每个企业的改造成本与产品类型、原有基础、企业规模以及改造标准密切相关；,据,SFDA
11、,估计，整个制药业的总的改造成本投入约在,300-500,亿；,粗略估计，企业平均需要投入,1000,万,2000,万元；,上述数据仅为粗略估算，每个企业可能相差甚远。,成本提升分析,质量管理成本,质量管理成本分析,验证成本提升,验证体系建立与完善成本,因验证要求提高而导致设备购置成本的增加,清洁验证的完善成本,工艺验证的完善成本,工艺与生产控制成本提升,工艺分析与理解成本,工艺控制提升的成本,成本提升分析,质量管理成本,质量管理成本分析,质量保证体系成本提升,质量信息数据库的建立与管理成本,变更控制、偏差控制、纠正与预防措施、质量风险管理等系统的建立与管理成本,设备、设施等日常管理成本增加（
12、如校验频率和深度的增加）,实验室控制成本提升,检验成本增加（如因检验频率、项目等增加所致）,质量研究与方法学验证成本,实验室控制流程的建立与管理成本,成本提升分析,质量管理成本,质量管理成本估算,质量管理成本与产品类型、原有基础、企业规模以及管理标准密切相关；,增加的检验成本并非成本提升的主要方面；,验证成本必将大幅提升,单从验证次数和范围的增加来看，保守估计相应验证成本至少增加,100%,；,因验证深度增加所致成本增加可能会更多。,工艺与生产控制成本可促进工艺改进从而降低生产成本；,各质量保证与管理制度的建立与运行成本为隐形成本，难以具体测算，但绝不容小视。,成本提升的应对策略,部分,成本压
13、力可自行缓解,迅速扩大产能，拓展市场份额,淘汰附加值低的产品,生产不断，改造分段,对制药企业的宏观影响分析,正面效应,利于制药行业的整合,加速制药行业国际化接轨,负面效应,对整个制药行业将形成一定冲击,可能导致高质量产量过剩,新版,GMP,的适用性有待考证,利于制药行业的整合,淘汰质量管理水平较低的中小型企业,新版,GMP,势必将提高行业门槛,基础差的中小型企业势必将被淘汰或兼并,有利于提高制药行业的产业集中度,新版,GMP,的实施利于大型企业收购中小型企业,将改善目前,多小散乱,的行业局面,加速制药行业国际化接轨,提升原料药出口的质量与数量,提升出口原料药的质量水平与价格,增加对规范市场的出
14、口数量,为国产制剂出口铺路,新版,GMP,等同借鉴,EU-GMP,，将提升国产制剂的质量水平和认可度，为走向规范市场打下基础,新版,GMP,对制药行业的冲击,新版,GMP,势必将对整个制药行业产生一定的冲击,但所产生的冲击将低于上一版,GMP,的实施,实施总体改造成本低于预期,3,年缓冲期的设置,本轮,GMP,的技改投入约在,300-500,亿元,低于上版,GMP,技改花费,1,500,亿元,更远低于先前业界预估的,2,500,亿元,对大型制药企业影响不大,大型制药企业质量管理水平相对较高，需改造的程度更低,大型制药企业完全可以承受实施成本,对中小型企业冲击大,高质量产能过剩,据不完全统计，全
15、国医药产业已有,2 000,亿元的过剩生产能力。,以新版,GMP,要求无菌制剂洁净级别改为,A,、,B,、,C,、,D,四级为例，全国,90%,以上无菌产品生产企业再次进行技术改造。,但是对于大部分过剩产能而言，新版,GMP,实施后形成的只是高质量产能的过剩。,解决思路：,开发新产品，扩大市场容量,对于过剩产能，理性改造,新版,GMP,的适用性,起草思路一直存在很大争议,完全套用,EU-GMP,未体现对多年,98,版,GMP,实施经验的总结,无菌药品洁净级别变革的必要性值得商榷,非无菌药品洁净级别的硬性规定的合理性存在问题,实施配套制度和理论有待建立,质量受权人的管理制度,质量风险管理的理论研究和推广,新版,GMP,对于中国国情的适用性还有待时间的考证,Thank You!,
新版GMP对制药企业提升的影响101123
