[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件

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1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2012/7/31,,‹#›,肿瘤分子靶向药物,临床试验的重点、难点,,蔡绪柳,电话：,010-85806088,邮箱：,caixuliu@,北京经纬传奇医药科技有限公司,肿瘤分子靶向药物蔡绪柳,1,,全国人大常委会副委员长,桑国卫,2011,年底在“全国药物临床试验质量管理工作会议”上指出,:,,“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路”。,,[临床医

2、学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,2,ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsor's trial-related duties and functions to a CRO,,but the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the sponsor.,申办者可以将与试验有关的责任和任务部分或全部转移给一个,CRO,，,但是试验数据的质量和完整性的最终责

3、任永远在申办者。,ICH-GCP 5.2.1 A sponsor may,3,,,肿瘤分子靶向药物,的,申报现状,1,,,肿瘤分子靶向药物,临床试验设计,,2,,,肿瘤分子靶向药物,临床试验操作,3,,,规范临床试验质量势在必行,4,肿瘤分子靶向药物的申报现状1肿瘤分子靶向药物临床试验设计2肿,4,2005,年,1,月,1,日至,2011,年,7,月,31,日期间，国家食品药品监督管理局药品审评中心受理审评的国产注册分类,1.1,类抗肿瘤化学药品共,41,个,(,按化合物计,),。包括,:,① 传统细胞毒类药物,( 11,个,),，包括铂类、氮芥类烷化剂、喜树碱类、微管合成抑制剂、胸苷酸

4、合成酶抑制剂、叶酸拮抗剂、抗生素类等。,② 非细胞毒类，包括一些作用靶点较为明确的小分子酪氨酸激酶抑制剂,( TKI ),、组蛋白乙酰化酶,( HDAC),抑制剂、新生血管生成抑制剂、血管破坏剂等。这其中以酪酸激酶抑制剂为最多,( 19,个,),，而针对其他靶点的开发相对较少，这和国外在研抗肿瘤新化合物的分布趋势也是类似的。,2005,－,2010,年期间申报国际多中心临床的国外公司产品涉及新化合物,35,个，其中小分子酪氨酸激酶抑制剂,24,个。,③ 其他，包括一些光敏剂、反义核苷酸类、细胞凋亡诱导剂，以及一些作用靶点不十分清楚或尚难归类的化合物,.,2005 年1 月1 日至2011 年7

5、 月31 日期间，国,5,浙江贝达药业有限公司盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳），于,2011,年,7,月底正式获得国家一类新药批文，上市至今销售额已突破一个亿，这标志着我国小分子靶向抗肿瘤药完全依赖进口的状况已成为历史。,预计国内第二个上市的分子靶向药物是江苏恒瑞医药股份有限公司的阿帕替尼,。,浙江贝达药业有限公司盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳），于201,6,,,肿瘤分子靶向药物,的,申报现状,1,,,肿瘤分子靶向药物,临床试验设计,,2,,,肿瘤分子靶向药物,临床试验操作,3,,,规范临床试验质量势在必行,4,肿瘤分子靶向药物的申报现状1肿瘤分子靶向药物临床试验设计2肿,7,,抗肿瘤新药的开发

6、是当今国际上药物研究力量投入最多、投资最大的领域，把一个肿瘤药物从实验室带到临床一般需要花费,10,年及超过,10,亿美元的成本。抗肿瘤药临床试验的研究对象是标准治疗失败或复发的肿瘤患者。为达到延长生存期的目标,,,医护人员和患者可能接受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险,,,使得抗肿瘤药的风险效益权衡不同于非抗肿瘤药,,,其临床试验表现出相应的特殊性。,抗肿瘤新药的开发是当今国际上药物研究力量投入最多、投资最大,8,,对于分子靶向抗肿瘤药物,，,由于病例入组的困难,，,时间和费用上的投入,，,以及伦理学上的考虑,，,如何通过最少的病例获得最多的信息,，,是许多研发企业探寻的策略。,Ⅰ期当前采用更

7、多的策略是在同一研究中、在同一患者中尽可能多地采集信息,，,比如将药代和耐受性合并进行研究,，,单剂量和多剂量给药合并进行。,,[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,9,,,以辉瑞公司最近上市的小分子靶向药物舒尼替尼为例,，,在实体瘤患者中进行的一项Ⅰ期剂量爬坡试验中,，,同时研究了每天给药,1,次或隔天给药,1,次,，,连续给药,4,周、休息,2,周的,2,种方案的耐受性研究。,,在进行耐受性观察的同时,，,也进行了药代动力学研究,，,在第,1,天给药和第,28,天给药后采集血样,，,比较了单次给药和多次给药后的药代动力学参数变化。另外,，,还进行了体内血管内皮生长因子,(VEG

8、F),浓度水平和客观缓解率的观察,，,以评估舒尼替尼的生物学效应和临床活性,，,这样就可以评估药物浓度与药效及毒性的相关系,，,更好地指导后续剂量和方案的选择确定。,,[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,10,,,肿瘤患者给予很低剂量或单次给药,，,存在一定的伦理争议,，,因为可能使患者暴露在无效剂量下,，,而未能从试验药物中获益。所以研究方案中,，,往往,须,允许患者如果毒性可以耐受的话,，,接受重复给药,，,这势必影响单次给药研究的实施和评价。采用健康志愿者进行单剂量爬坡试验,，,可以为患者多剂量研究的起始剂量确定提供更多依据。国外近几年开发上市的一些小分子靶向药物,，,例如

9、舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等,，,均在Ⅰ期研究中纳入了健康志愿者。这类研究主要限于特定目的药代动力学研究,，,一般涉及非常有限的暴露人数,，,给药时间有限,(,多为单次给药,),，,采用较低的起始剂量,，,没有治疗的意图,,,并且在有充分的临床前数据支持、严格的安全性监测条件下进行。,,[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,11,,,一些非细胞毒类药物因为毒性较轻,，,在相对低的剂量下,，,可能不会对受试者产生明显毒性,，,基于临床前资料对耐受性和毒理学的结果,，,以及对其药理学作用的估计,，,如试验药物有良好的安全范围,，,其不良反应易于监测和控制,，,没有遗传毒性,、,生殖毒

10、性,；,Ⅰ期临床研究,，,选择健康志愿者进行也是可行的。健康受试者干扰因素少,，,能准确反映药物的特点,，,且易于观察和评估,，,显然比在晚期肿瘤患者中实施起来要方便得多,，,可以更有效地确定药物的特点。,,[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,12,,,Ⅱ期一般采用多阶段设计,，,其优点在于,：,多阶段设计有明确的早期终止研究的准则,，,当试验药的有效率较低时,，,可以在早期终止研究,，,避免更多的受试者接受无效的治疗。多阶段试验中,，,无论是否早期终止试验,，,都可能犯错误,：,继续研究时可能犯第一类错误,(,或称假阳性,，,误将无效药物当作有效,，,继续研究时才发现其无效,)

11、,，,早期终止时可能犯第二类错误,(,或假阴性,，,误将有效药物认为无效而将其放弃,),。,假阴性是更为严重的错误,，,一旦否决,，,该药将通常无进一步机会显示其作用,，,所以多数设计都致力于减少假阴性结果的可能性。,,[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,13,,,二阶段设计,( two stage design),是肿瘤新药Ⅱ期临床试验中应用比较广泛的一种设计。记第一、二阶段的样本含量为,n1,、,n2,，,总样本含量,N = n1 + n2,，,第一、第二阶段相应的临界值分别为,r1,、,r2,。二阶段设计的基本思路为,：,如果第一阶段,n1,例病人中如有,r1,例或更少的病

12、人对试验药有效,，,则终止研究,；,否则,，,另外,n2,例病人进入第二阶段,，,如在,N,例病人中共有,r2,例或更少的病人对试验药有效,，,则终止研究。,,[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,14,,,Ⅲ期临床试验是确证性试验,，,是研究药物获得上市批准的最关键的支持证据。由于试验结果意义重大和试验本身的复杂性,，,必须要有良好的设计、严格的实施和严谨的数据分析。,,[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,15,,,在靶向治疗药物的,Ⅲ,期临床试验中,，,是否将研究药物药理学治疗靶点的表达作为受试者的入选标准仍然是个困难的决定。在理想的情况下,，,如果将,Ⅲ,期临床

13、试验的目标人群限制在那些靶点阳性的患者,，,因为仅入组了最可能对研究药物有效的受试者,，,所以即能确保试验的成功,，,又能提高试验的效率。但是这样可能会使部分可能从治疗中获益但没有靶点表达的患者失去接受有效治疗的机会,，,甚至还可能会因为靶点选择不当而导致整个试验的失败,；,而如果不对靶点的表达进行选择,，,则可能因为入组了部分疗效不佳的受试者而使得试验整体的把握度不够,，,导致假阴性结果的出现。,,[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,16,,例如多个关于乳腺癌的,Ⅲ,期临床试验已证实曲妥珠单抗的治疗获益人群为有,HER2,高表达的患者,，,因此在最近进行曲妥珠单抗联合化疗治疗转

14、移性胃癌的,Ⅲ,期临床试验中,，,仅入选了有,HER2,高表达的患者,，,并获得了试验的成功。与之相反,，,在吉非替尼与安慰剂对照治疗化疗失败的,NSCLC,的,Ⅲ,期临床试验,(ISEL,研究,),中入选了一个广泛的人群,，,结果在试验的总人群中吉非替尼的疗效没有超过安慰剂,。,例如多个关于乳腺癌的Ⅲ期临床试验已证实曲妥,17,,,因此在决定靶向治疗药物,Ⅲ,期临床试验的目标人群时,，,应该结合临床前和早期临床试验的观察结果充分考虑。,故,将靶点表达作为入选标准必须满足三个前提条件,：,(1),要有证据表明研究药物与其治疗靶点表达之间有明确的相互作用,；,(2),必须在早期临床试验中观察到靶

15、点表达和药物临床疗效之间具有明显的关联性,；,(3),要有可行的,,,可靠的靶点检测方法。,[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,18,,根据不同的瘤种，有不同的入选排除标准。常见的入选标准,：,1.,经病理组织学或者细胞学检查确诊，至少有一个未经治疗,(,放疗、冷冻等局部治疗,),的可测量病灶,(,螺旋,CT,扫描长径≥,10mm,，淋巴结病灶,CT,扫描短径≥,15mm,，扫描层厚不大于,5mm,，符合,RESCIST 1.1,版标准的要求,),；,2.,接受过几个化疗方案，且最后一个化疗方案治疗失败的患者,(,治疗失败的定义：毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复

16、发,),；,3.,能够提供肿瘤组织蜡块或者病理切片,8-20,张；,,[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,19,4.,预计生存期≥,12,周；,5.,受试者自愿签署知情同意书，依从性好。,(,非肿瘤药物临床试验一般不存在知情同意书签署的问题。但较多的肿瘤患者家属采取对患者隐瞒全部或部分病情的做法，多数患者不知道病情演化的经过和结果。所以在处理知情同意过程中，医师应更多地注重与患者家属的交流、沟通，以争取患者家属的配合。在具体操作中，家属的选择更被研究者所重视，这在一定程度上构成对患者知情同意的限制。当然，多数情况下患者的利益是能够得到体现和维护的，但现实中确实存在患者的意愿被忽视

17、甚至是违背的情况,。,),4.预计生存期≥12周；,20,排除标准,:,1.,患有高血压且且经单一降压药物治疗无法获得良好控制者,(,收缩压,> 140 mmHg,，舒张压,> 90 mmHg),，患有Ｉ级以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常,(,包括,QTcF,：男性≥,450 ms,，女性≥,470 ms),及Ｉ级心功能不全，分级参考,NCI-CTC AE 3.0,；,2.,凝血功能异常,(PT,或,PT-INR > 1.5ULN,、,APTT >1.5ULN),，具有出血倾向,(,如活动性消化道溃疡,),或正在接受溶栓或抗凝治疗；,3.,尿常规提示尿蛋白,≥,++,，且证实,24,小时尿蛋白

18、定量,> 1.0 g,；,4.,四周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验。,排除标准:,21,,研究终点,无进展生存期,(,Progression Free Survival, PFS,),：,是指患者入组之日至任何有记录的肿瘤进展或任何原因的死亡之间的时间。,,客观缓解率,(,Objective response rate, ORR,),：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包含了完全缓解,(,CR,),和部分缓解,(,PR,),的病例。,,疾病控制率,(,Disease Control Rate, DCR,),：指经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定并持续4周以上的病例数在可评价疗

19、效患者中的百分比。,,临床获益率,(CBR),：是指试验中疗效评价为,CR,、,PR,、,,SD(SD,稳定,24,周,),患者的比例。,,生活质量,(,Quality of Life, QoL,),：观察治疗前后肿瘤患者相关临床症状及客观检查结果的变化进行计分。按生活质量量表的内容，评估记录，按附件中的要求将量表各领域的打分结果记录在CRF表中。,,总生存期,(,Overall Survival, OS,),：指患者入组之日至任何原因引起的死亡之间的时间。,其他研究终点还有：,PK/PD,相关性研究；血清甲胎蛋白,(AFP),水平等。,[临床医学]分子靶向药物临床试验的重点和难点课件,22,

20、,癌症治疗已经开始从过去单纯追求生存率转变到生存率与生存质量并重，这是癌症治疗观的一个极其重要的转变。生存质量等概念的引入，循证肿瘤学的提出等有助于对肿瘤治疗的疗效评价更趋于客观和全面。目前采用的是《生活质量评分,EORTC QLQ-C30 (V3.0,中文版,),》,癌症治疗已经开始从过去单纯追求生存率转变到生存率与生,23,药物管理,,,药物的运输、保存及用药。如果是注射液，一般保存条件是,2-8,摄氏度，那么从药物出库到医院到患者，需要全程监控温度，必要时需要安装有报警装置。如果是进口药物，到国内必须重新检测并出具药检报告。,用药包括给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，更要

21、严格把关。给患者使用抗肿瘤药物前必须核对患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。特殊管理的抗肿瘤药物使用时必须由护师复核。,药物管理,24,,,肿瘤分子靶向药物,的,申报现状,1,,,肿瘤分子靶向药物,临床试验设计,,2,,,肿瘤分子靶向药物,临床试验操作,3,,,规范临床试验质量势在必行,4,肿瘤分子靶向药物的申报现状1肿瘤分子靶向药物临床试验设计2肿,25,,血液学毒性：包括白细胞下降、血小板下降、贫血、中性粒细胞下降等；,,非血液学毒性：包括高血压、转氨酶升高、口腔粘膜炎、乏力、手足综合症、疼痛、胆红素异常、感觉神经异常、腹泻、蛋白尿、色素减退、甲状腺异常、,r

22、-GT,升高、恶心、皮疹等。,已知的不良事件,已知的不良事件,26,,高血压是抗,VEGF/VEGFR,靶向药物最常见的不良反应之一，严重程度呈剂量相关性。有大量研究证明，抗VEGF /VEGFR靶向药物治疗后引起的高血压与疗效相关,,,即治疗后出现血压升高往往提示疗效良好。如果出现4度蛋白尿,(,肾病综合征,),，则永久性停药，退出本临床研究。,Österlund,等研究了,101,例使用贝伐单抗联合标准化疗治疗的转移性结直肠癌患者。发现治疗后高血压发生率为,56%,，发生高血压的病人较不发生的,ORR,更高,,(30 vs 20%; P=0.025),、,PFS,更长,,(10.5 vs

23、5.3 months; P=0.008),、,OS,更长,,(25.8 vs 11.7 months; P<0.001),。提示贝伐单抗治疗后血压升高与疗效良好相关。,(,British Journal of Cancer,(2011) 104, 599–604 ),高血压是抗VEGF/VEGFR靶向药物最常见的不良反,27,,为了防止药物持续作用产生较大的毒性导致受试者出现耐受较差的现象，可根据毒性的表现暂停药物使用，待毒性减轻后继续服药；也允许研究中对剂量进行下调；一般不允许进行剂量重新上调。最终研究报告应对给药的剂量强度和停药时间进行统计。,剂量调整,为了防止药物持续作用产生较大的毒性导

24、致受试者出现耐受,28,剂量下调的规定,NCI,毒性分级,下一周期治疗剂量水平的规定,给药周期内剂量暂停后重新服药时毒性恢复的规定,下一周期开始时毒性恢复的规定,I,度血液学毒性,维持原剂量水平,,,在给药周期内剂量暂停后，要求血液学毒性必须恢复到,II,度或,II,度以下，才应该重新开始给药 （如发生,IV,度毒性，本周期内即应该减量）,,,下周期开始时，血液学毒性必须恢复到,II,度或,II,度以下，方能开始下一周期的治疗,Ⅱ,度血液学毒性,维持原剂量水平,,,,,Ⅲ,度,血液学毒性,暂停用药，待毒性恢复到,II,度或以下，本周期内可按原剂量继续治疗，下周期降低剂量或由研究者决定是否降低剂

25、量,,,,,IV,度血液学毒性,暂停用药，待毒性恢复到,Ⅱ(,建议,I,度,),度或以下，本周期内降低一个剂量级继续治疗,,,剂量下调的规定NCI毒性分级下一周期治疗剂量水平的规定给药周,29,NCI,毒性分级,下一周期治疗剂量水平的规定,给药周期内剂量暂停后重新服药时毒性恢复的规定,下一周期开始时毒性恢复的规定,I,度非血液学毒性,维持原剂量水平,,,,,,,,,在给药周期内剂量暂停后，要求非血液学毒性必须恢复到,I,度或正常，才应该重新开始给药,,,,,,,下周期开始时，非血液学毒性必须恢复到,I,度或正常，方能开始下一周期的治疗,Ⅱ,度非血液学毒性,可视毒性反应的类型，暂停用药，对症治疗

26、；或继续用药，同时对症治疗，若,1,周后毒性恢复到,I,度则继续用药，下疗程维持原剂量水平；若毒性无改善或加重，则暂停，待毒性恢复到,I,度以下，再继续治疗；治疗期间两次出现,II,度或以上毒性，下周期降低剂量,,,Ⅲ,度非血液学毒性,暂停用药，待毒性恢复到,I,度以下，再继续治疗，下周期降低剂量,,,IV,度非血液学毒性,暂停用药，待毒性恢复到,I,度以下，可减量再继续治疗，下周期降低剂量（若出现,IV,度肾损害、神经毒性、心脏毒性、肝毒性等危急生命的不良反应，治疗终止，出组）,,,NCI毒性分级下一周期治疗剂量水平的规定给药周期内剂量暂停后,30,,,AE是指发生在临床受试者身上的任何不良

27、医疗事件，不一定与治疗有因果关系。因此AE可以是任何不好或非意向的体征、症状或一过性与药物相关的疾病，应该考虑是否与用药有关。,,,根据管理需要，从受试者入组开始直至研究结束都应该进行安全性监测（报告不良事件或严重不良事件），在签署知情同意书后和开始试验治疗期间发生的不良事件也被看作是AEs。,(1),不良事件（,Adverse event, AE,）,(1) 不良事件（Adverse event, AE）,31,,与任何剂量相关的，对药物产生的所有毒性和非意向的反应均应被看作是药物不良反应,(,ADRs,),。对药物的反应意味着药物与AE之间的因果关系至少有合理的可能性，也就是说这种关系不能

28、除外。,(,2,),药物不良反应,（,A,DR,）,与任何剂量相关的，对药物产生的所有毒性和非意向的反应均应,32,临床试验数据特别是不良事件的标准化可以借鉴和引用国际标准。,ICH,国际医学用语词典,(MedDRA),是在,ICH,主办下创建的国际医学术语集。,MedDRA,用于医疗产品整个研发与应用周期的行政管理,,,对医学信息进行分类、检索、报告与信息交流。其目标是提供一个全面的、特异的术语集,,,简化药事管理过程,,,促进管理过程的标准化。,,临床试验数据特别是不良事件的标准化可以借鉴和引用国际标准。,33,WHO,不良反应术语集,(WHOART),是由世界卫生组织,(WHO),于,1

29、969,年首次发布的专业的药品不良反应术语集，经过,40,年发展，在,WHO,各成员国和全球的制药企业和临床研究组织广泛使用，一直是不良反应术语合理编码的基础。,WHO,不良反应术语集,(WHOART),WHO不良反应术语集(WHOART)是由世界卫生组织(W,34,WHO-Drug,药物词典，简称,WHO DD,，是医药产品方面最综合的电子词典，为,WHO,国际药物检测项目的重要组成部分，是药物编码的最重要词典，自,1968,年发布以来已被制药公司、临床研究机构和药物监管部门广泛使用，用于编码和分析临床试验报告中的合并用药、上市后不良反应报告以及其他来源的报告中提及的药品。,WHO-Drug

30、,药物词典,WHO-Drug药物词典，简称WHO DD，是医药产品方面最,35,1)严重不良事件的定义,严重不良事件（Serious adverse event，SAE）是指临床试验过程中发生需要住院治疗或延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等的医学事件。包括以下非预期医学事件：,■,导致死亡的事件；,■,危及生命的事件（定义为受试者在事件发生时有死亡危险）；,■,需要住院治疗或延长住院时间的事件；,■,可导致永久性或严重残疾/功能不全的事件；,■,先天异常或出生缺陷,;,■,药物过量。,(,3,),严重,不良事件（,S,AE,）,1)严重不良事件的定义(3) 严重不

31、良事件（SAE）,36,2,)严重不良事件的,报告制度,,,严重不良事件的报告应自受试者签署知情同意书始，直至最后一次使用研究药物后的28天。试验期间，若发生严重不良事件必须在24小时内报告给临床监查员和主要研究者，同时填写《严重不良事件,(,SAE,),报告表》，签名及注明日期，并以传真的形式立即上报申办单位、组长单位、研究单位伦理委员会、国家食品药品监督管理局（SFDA）及研究者所在地区的（省或市）的食品药品监督管理局。,,研究结束后的继续供药期间，若发生严重不良事件必须在24小时内报告给申办单位。所有严重不良事件的信息需记录在严重不良事件表中。继续供药期间至末次给药后28天内发生的严重不

32、良事件都必须报告。末次给药28天后发生的严重不良事件，除非怀疑与研究药品有关，一般不予报告。,2)严重不良事件的报告制度,37,严重不良事件应详细记录症状、严重程度、发生时间、处理时间、采取措施、随访时间和方式以及转归情况。如果研究者认为某严重不良事件与试验药物无关，而与研究条件（例如终止原治疗，或试验过程中的合并症）潜在相关，则这种关系应在病历报告表的严重不良事件页的叙述部分详细说明。如果某种正在发生的严重不良事件的强度或其与受试药物的关系发生改变，应立即将严重不良事件随访报告送交申办者。所有的严重不良事件均应随访至恢复或稳定。,严重不良事件应详细记录症状、严重程度、发生时间、处理时间、采,

33、38,1,、干扰肝脏,P450,酶的药物，如奥美拉唑（因药物严重不良反应必须使用的情况除外）。慎用,CYP3A4,的诱导剂（卡他咪嗪、利福平及苯巴比妥）和抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、红霉素及克拉仙），慎用,CYP3A4,的底物（辛伐他汀、环孢素及哌咪清），慎用经,CYP3A4,代谢的其它药物（如苯二氮类、双氢吡啶、钙离子拮抗剂和,HMG-COA,还原酶抑制剂）。,研究期间禁止使用或慎用的药物,1、干扰肝脏P450酶的药物，如奥美拉唑（因药物严重不良反应,39,2,、引起心脏,QT,间期延长的药物，包括但不限于下面列出的几类药物：抗菌药（克拉霉素、阿奇霉素、红霉素、罗红霉素、甲硝唑、莫西沙星）；抗

34、心律失常药（奎尼丁、索他洛尔、胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺）；抗精神病药（利培酮、氟奋乃静、氟哌利多、氟哌啶醇、硫利达嗪、匹莫齐特、奥氮平、氯氮平）；抗真菌药（氟康唑、酮康唑）；抗疟药（甲氟喹、氯喹）；抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、度硫平、多塞平）。,2、引起心脏QT间期延长的药物，包括但不限于下面列出的几类药,40,3,、具有抗癌作用的现代中药制剂和免疫调节剂，如胸腺素、干扰素、白介素,-2,、紫龙金和香菇多糖等。中药制剂包括但不限于下面列出的几类药物：斑蝥、华蟾素、蟾酥、槐耳颗粒、莪术油葡萄糖注射液、康艾注射液、得力生注射液、康莱特注射液、肿节风注射液、鸦胆子油乳注射液、艾迪注射液、

35、阿魏化痞膏、化症回生片、抗癌平丸、消癌平、博生癌宁、复康胶囊、鸦胆子油软胶囊、平消胶囊、参丹散结胶囊、康力欣胶囊、安康欣胶囊、慈丹胶囊等。,3、具有抗癌作用的现代中药制剂和免疫调节剂，如胸腺素、干扰素,41,①,经过伦理委员会批准；,②试验结束后疗效确认为,CR,、,PR,、,SD,的患者；,③试验药的适应症目前没有更好的治疗方案；,④试验药物未出现重大安全问题；,⑤自愿签署“试验结束后继续供药知情同意书”,。,,如果同时满足以上几点可以考虑继续免费为患者提供试验用药直至获批上市。另外，申办方有责任关注其安全性，并提供研究期间方案中规定的各项检查费用，研究结束后的继续供药期间，若发生严重不良事

36、件必须在,24,小时内报告给申办单位。,试验结束后赠药,①经过伦理委员会批准；试验结束后赠药,42,,在临床试验中，知情同意需要受试者亲自签署。非肿瘤药物临床试验一般不存在知情同意书签署的问题。但较多的肿瘤患者家属采取对患者隐瞒全部或部分病情的做法，多数患者不知道病情演化的经过和结果。所以在处理知情同意过程中，医师应更多地注重与患者家属的交流、沟通，以争取患者家属的配合。在具体操作中，家属的选择更被研究者所重视，这在一定程度上构成对患者知情同意的限制。当然，多数情况下患者的利益是能够得到体现和维护的，但现实中确实存在患者的意愿被忽视甚至是违背的情况。,知情同意书签署的问题,在临床试验中，知情同

37、意需要受试者亲自签署。,43,,,肿瘤分子靶向药物,的,申报现状,1,,,肿瘤分子靶向药物,临床试验设计,,2,,,肿瘤分子靶向药物,临床试验操作,3,,,规范临床试验质量势在必行,4,肿瘤分子靶向药物的申报现状1肿瘤分子靶向药物临床试验设计2肿,44,沙利度胺事件（又称反应停，,“,海豹胎,”,事件）给人类社会造成了巨大灾难，在世界药品发展史上留下了深刻教训。,1956,年反应停进入市场至,1962,年撤药，全世界,30,多个国家和地区,(,包括我国台湾省,),共报告了,“,海豹胎,”,1,万余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关，在西德就引起至少,6000,例畸胎，英国出

38、生了,5500,个这样的畸胎，日本约,1000,余例，台湾省也至少有,69,例畸胎出生。,灾难性事件,沙利度胺事件（又称反应停，“海豹胎”事件）给人类社会造成了巨,45,,药物临床试验质量的不规范直接造成了这一世界性用药悲剧,，而在进行了真实全面的临床研究后，沙利度胺分别于,1998,年和,2006,年通过了美国,FDA,审查，应用于治疗麻风结节性红斑和,多发性骨髓瘤,，发挥了真正的药用价值。,规范药物临床试验质量势在必行，,在“十二五”规划开局之年，国家有关部门和先进的行业组织,也多次明确提出：必须规范药物临床试验。,,药物临床试验质量的不规范直接造成了这一世界性用药悲剧,46,事件一：卫生

39、部,SFDA,全国药物临床试验质量管理工作会议,,2011,年,12,月,6,日，由卫生部和国家食品药品监管局（,SFDA,）共同主办的“全国药物临床试验质量管理工作会议”在京召开，全国人大常委会副委员长桑国卫、国家局副局长吴浈出席会议并讲话。会议指出：“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路”。,,,事件一：卫生部 SFDA 全国药物临床试验质量管理工作会,47,事件二：温总理,,国家药品安全规划,,临床试验现场监督检查,,201

40、1,年,12,月,7,日，温总理主持召开国务院常务会议讨论通过《国家药品安全规划（,2011—2015,年）》，明确要求“强化药品和医疗器械全过程质量管理。完善药品研制规范，促进与国际接轨。提高临床试验现场监督检查覆盖率”。,,事件二：温总理 国家药品安全规划 临床试验现场监督检查,48,事件,三,：,SFDA,第一期临床试验稽查培训班,,2011,年,9,月,23,日，,SFDA,举办了“第一期临床试验稽查培训班”，,80,位从事临床试验质量控制的学员取得了稽查资格证书。,,事件三：SFDA 第一期临床试验稽查培训班,49,事件,四,：,100%,现场核查,SFDA,,,国家食品药品监

41、督管理局（,SFDA,）将对国内外上报的新药项目实行,100%,临床试验现场核查。,,事件四：100%现场核查 SFDA,50,,目前在国内出现了临床试验的细分市场，专业的第三方临床试验稽查。专业的稽查和培训团队，全面的,临床试验,标准操作规程,，,通过项目稽查、提供咨询和培训，确保参与临床试验的各个机构都按照,GCP,（或,ICH-GCP,）、标准操作规程（,SOPs,）和相关法规要求实施临床试验。,,专业的第三方临床试验稽查,目前在国内出现了临床试验的细分市场，专业的第三方临床,51,第三方临床试验稽查提供的专业服务,：,稽查代理,：对临床试验进行全面稽查，找出问题、分析问题，撰写稽查

42、报告。通过稽查、提供咨询和培训，确保参与临床试验的各个分支机构都能按照,GCP,（或,ICH-GCP,）、标准操作规程（,SOP,）和相关法规要求实施临床试验。,项目管理与培训,：建立目标项目的标准操作规程（,SOP,），对项目团队全方位培训，并提供完备的项目管理工具（软件），确保临床试验质量。,推广与咨询,：协助临床试验机构、,CRO,公司完善质量管理体系，促进商业能力发展，承接新项目；广阔的临床资源、丰富的稽查经验构成强大的顾问团队，通过向医药企业和研发机构提供临床研究与注册、项目评估、学术服务、研发投融资管理等专业咨询服务，帮助合作伙伴准确预测并有效降低新药投资风险，协助新药早日孵化上市

43、。,,第三方临床试验稽查提供的专业服务：,52,第三方临床试验,稽查为医药企业、,CRO,公司和临床试验机构,提供专业服务,。由于第三方的独立身份，可以凭借丰富的经验对临床试验过程进行监督管理，强大的顾问团队提供专业的咨询服务，帮助提高临床试验质量。,第三方临床试验稽查为医药企业、CRO公司和临床试验机,53,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,人脉,资质,数据库,团队,与全国百余家临床试验机构、医药企业、,CRO,公司及科研院所确立了良好的合作关系,参与并组织,GCP,及,ICH-GCP,的培训与学术研讨，参与国家食品药品监督管理局临床试验现场核查，对临床试验现场核查标准精确掌控,拥有国

44、内先进的临床试验数据库，涵盖了临床试验机构、临床科室、研究者、,CRO,、申办方的详细信息,稳定的高素质团队，汇集了医学、药学、统计学等专业人才，稽查队伍都有五年以上临床试验实践与管理经验，两年以上稽查与质控经验,经纬传奇,—,国内第一家专业的第三方稽查代理,人脉资质数据库团队与全国百余家临床试验机构、医药企业、CRO,54,1998,年以来，卫生部和国家局颁布了,《,药物临床试验质量管理规范,》,（,GCP,）以及一系列配套的规定，目前已有,333,家临床试验机构通过了资格认定，,208,人具有临床试验监查员资格。但是，国内临床试验却问题重重。,,■我国临床试验机构的专业化专职化研究团队建设

45、还滞后,;,■设施设备建设投入不足，技术支撑不到位，不能满足临床试验需要,;,■质量管理体系不健全，质量控制与质量保证措施落实不到位,;,伦理委员会的伦理审查能力不足。特别是在,I,期临床试验方面，对创新药物参与临床试验设计的能力和临床试验过程中的风险把控能力较弱，是当前最突出的问题。,1998年以来，卫生部和国家局颁布了《药物临床试验质,55,为了提高我国药物临床试验质量，一方面要努力打造一支充满创新意识、熟悉国际发展动态、掌握国内外规范要求的高水平的研究者团队，强化制度建设，强化临床试验机构硬件建设，大力扶植和促进民族医药创新。另一方面，要创新监管机制，全面提高监管水平。,,为了提高我国药物临床试验质量，一方面要努力打造一支充满,56,谢谢大家！,蔡绪柳,电话：,010-85806088,邮箱：,caixuliu@,北京经纬传奇医药科技有限公司,谢谢大家！蔡绪柳,57,