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1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ICU患者抗生素使用与肾功能障碍,2009年2月,一、药源性ARF损伤病理生理基础,二,、抗生素致ARF,三、患者药物性肾损害易患因素,四、抗生素致ARF的预防,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,一、药源性ARF损伤病理生理基础,、肾前性,、肾实质性,、肾后性,、肾前性,每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25%，而肾脏只占体重的0.4%，按重量计算肾脏是体内各器官中血流最丰富者。,正常肾脏需有充分的血流和氧供，耗氧量极大，缺血、缺氧情况下，增加了肾脏对药物毒的敏感性。,、肾前性,典型药物,有效循环血量不足,利尿药
2、,引起肾小动脉收缩的药物,两性霉素B、,非甾体类抗炎药,肾小球灌注压力下降,ACEI,、肾实质性损伤,剂量依赖性毒性作用,病理改变为肾间质水肿和肾小管退行性改变，如肾小管肿胀，刷状缘脱落，空泡形成，溶酶体肿胀破裂，细胞坏死和凋亡。,与剂量相关,AGs,跨膜蛋白,核内体,溶酶体,溶酶体体积膨大,溶酶体破裂,活性酶,磷脂质的蓄积和磷脂尿的产生是AGs肾损害的早期变化的表现。,尿磷脂的测定可作为AGs肾损害的指标之一，可信度较高。,、肾实质性损伤,、肾实质性损伤,剂量依赖性毒性作用典型药物：,氨基糖苷类抗生素,头孢菌素,两性霉素B,万古霉素,、肾实质性损伤,免疫机制,肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大
3、，约1.5平方米，增加了药物在体内形成的抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会。,药物通过刺激肾小球和小管细胞表达不同的抗原，产生自身抗体，激活白细胞，导致血管病变，药物性间质性肾炎导致的急性肾功衰。,、肾实质性损伤,免疫机制,病理改变为间质淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润。,表现为无菌性脓尿和(或)白细胞管型，嗜酸性粒细胞尿，血尿和轻到中度蛋白尿。,免疫炎症肾损伤,一般与药物剂量无关,，有时小剂量或一次用药后即可造成病变。,、肾实质性损伤,免疫机制典型药物,青霉素类抗生素,以半合成青霉素最常见：甲氧西林、苯唑西林、氨苄西林,头孢菌素,头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定,利福平,磺
4、胺,、肾后性损害,药物导致肾后性损害的主要原是梗阻，如结晶尿和肾结石导致的梗阻。促进结石形成的因素包括曾有肾结石史或现在有结石、尿量减少和尿pH减低或升高、高尿钙或低尿钙。,、肾后性损害,典型药物,磺胺类,喹诺酮类,一、药源性ARF损伤病理生理基础,二、抗生素致ARF,三、患者药物性肾损害易患因素,四、抗生素致ARF的预防,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,二、抗生素致ARF,氨基糖苷类,首次给药潜伏期2天 2月，80在3周内起病，再次给药潜伏期为35天。,早期仅表现为近端肾小管功能损害、尿酶NAG（N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶)增加。,光镜下见广泛肾小管上皮细胞坏死，以近端小管最为严重。电镜下
5、特征性改变为肾小管上皮细胞内初级与次级溶酶体明显增加。,二、抗生素致ARF,内酰胺类,大多数在9天内出现，一般不超过2周。,最早出现血尿、无菌性白细胞尿，嗜酸性粒细胞，也可表现为少量蛋白尿。,可出现全身过敏反应、溶血性贫血、肝功能损害、淋巴结肿大，甚至合并剥脱性皮炎、MODS等，可伴有发热、皮疹，关节疼痛等症状。血清IgE升高，末梢血嗜酸性粒细胞增多。,二、抗生素致ARF,头孢菌素类抗生素,肾损害机制多为直接肾毒性作用，其肾毒性与剂量有关，还可因过敏反应导致急性间质性肾炎。,二、抗生素致ARF,喹诺酮类抗生素,尿pH碱性时，溶解度差。,磺胺类,尿pH酸性时，溶解度差。,变态 过敏反应。,大环内
6、酯类抗生素,目前尚未发现大环内酯类抗生素对肾的损害，但有红霉素引起间质性肾炎的报道。,一、药源性ARF损伤病理生理基础,二,、抗生素致ARF,三、患者药物性肾损害易患因素,四、抗生素致ARF的预防,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,三、ICU患者药物性肾损害易患因素,、高龄,高龄容易出现肾动脉硬化，肾血流量减少，导致肾小球滤过率降低。,、过敏体质,、脱水或应用利尿剂,脱水或应用利尿剂会导致肾血流量不足，加重抗生素肾损害。,三、ICU患者药物性肾损害易患因素,4、各种原因引起的有效循环血容量减少,细菌感染引起的内毒素血症和其他原因引起的高粘滞综合症。,5、合并其它疾病,糖尿病、肝脏疾病、肥胖、低钠
7、血症、低钾血症和,原有慢性肾脏病,，也会使得药物性肾损害易于发生或病情加重。,一、药源性ARF损伤病理生理基础,二,、抗生素致ARF,三、患者药物性肾损害易患因素,四、抗生素致ARF的预防,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,四、抗生素急性肾功能损伤的预防,氨基糖苷类,肾小管细胞对AGs摄取在一定时间内饱和而不再摄取，每日1次给药可明显减少肾小管细胞对AGs的摄取。,疗程5 d与5 d相比，疗效并不会进一步改善。,四、抗生素急性肾功能损伤的预防,氨基糖苷类,避免与强效利尿剂、肾毒性药物。,碱化尿液，存在肾损害高危因素的患者，应用氨基糖苷类药物时，可用碳酸氢钠碱化尿液，减少肾小管对药物的吸收。,有条
8、件作血药浓度监测。,四、抗生素急性肾功能损伤的预防,内酰胺类,使用前询问药物过敏史，宜分次给药,磺胺类药物,充分水化，同时碱化尿液,喹诺酮类药物,充分水化，但避免与碱性药物同服,四、抗生素急性肾功能损伤的预防,万古霉素,血药浓度监测，峰浓度2540mg/L，谷浓度510mg/L。,万古霉素对于多数老年患者是安全的。但是对于,APACHE评分40,的危重高龄老年患者，其肾毒性严重，甚至导致肾功能衰竭。,用药总疗程应短于2周(714d)。,四、抗生素急性肾功能损伤的预防,两性霉素B,静脉使用的药液浓度不可超过0.1mg/ml。,水化：0.9%氯化钠注射液1000ml，每次用药前都要用，但应防止引起
9、心衰。,避光，滴注时间大于6小时。,24h尿量2000ml，观察尿色、量、质。,一、药源性ARF损伤病理生理基础,二,、抗生素致ARF,三、患者药物性肾损害易患因素,四、抗生素致ARF的预防,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,用量维持原量,主要经肝脏代谢和排除的药物且对肾脏无明显毒性的抗生素。,大环内酯类,头孢曲松,哌拉西林,莫西沙星,头孢哌酮 棘白菌素类,伏立康唑,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,双通道排泄,莫西沙星,硫酸化物（38）经粪便排泄,葡萄糖醛酸化物（14）经肾脏排泄,原型排泄25经粪便，20经肾脏,头孢曲松,原型排泄4050经胆道，5060经肾脏,头
10、孢哌酮,原型排泄40%经胆道，60经肾脏,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,卡泊芬净,在肝脏和血浆中代谢，41%的代谢产物从肾脏中排泄，35%的代谢产物从粪便中排泄。10%原型从肾排泄。,米卡芬净,在肝脏代谢，75%从粪便排泄。,伏立康唑,在肝脏代谢，仅有2%原型药物从肾脏排泄。Ccr50ml/min的患者静脉使用伏立康唑时可能发生赋性剂,环糊精的蓄积，故此类患者宜口服给药。,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,用量适当调整,主要经肾脏排除的药物，但对肾脏无明显毒性的抗生素。,绝大多数的青霉素类和头孢类抗生素,左氧氟沙星,氟康唑,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,必须减量使用,有明显肾脏毒性且主要经肾
11、脏排泄的药物,氨基糖苷类,万古霉素,五、肾功能损伤患者抗生素的使用,透析患者的抗生素使用,影响药物可透析性的因素,透析方式对药物清除的影响,尿素 60,肌酐 113,2,一微球蛋白 11800,人血清白蛋白 67000,莫西沙星 401,左氧氟沙星 370,伏立康唑 349,氟康唑 306,利奈唑胺 337,美罗培南 437,亚胺培南 317,万古霉素 1435,卡泊芬净 1213,两性霉素B 924,硫酸阿米卡星 781,依替米星 722,阿奇霉素 748,头孢哌酮 645,头孢他啶 636,头孢曲松 576,头孢地嗪 584,哌拉西林 535,影响药物可透析性的因素,药物与蛋白结合特性,蛋白质结合率高的药物不易被透析清除，但可以通过吸附、灌流方式清除。,药物的分布容积(V,d,),V,d,大的药物，被血液透析清除的量小，反之V,d,少的药物可被移出的量较大。V,d,2Lkg则极少被透析清除。,透析方式对药物清除的影响,CRRT可清除物质包括,各种炎症介质、细胞因子、活化的补体成分、,2,一微球蛋白,、甲状旁腺激素、多种药物及毒物等、尿素氮、肌酐、胍类等小分子溶质。,“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱。”,黄帝内经,
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