第2章生物制药技术的新方法课件

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1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,生物制药技术,第二章,生物制药技术的新方法,你知道这些英文吗？,Leading compounds,High throughput screening,Virtual screening,Combinatorial chemistry,Combinatorial biosynthesis,Gene blocks,Unnatural natural products,Surface display technology,Bioch

2、ips,Improved chemical entities,Rational drug design,2024/12/13,2,2024/12/13,3,2024/12/13,4,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,5,高通量筛选,筛选新药的一般过程,寻找先导化合物,构效关系研究,分子修饰,临床前研究,2024/12/13,6,传统药物筛选模型,整体细胞水平,病原微生物,肿瘤细胞株,模型实验动物,2024/12

3、/13,7,High Throughput Screening,细胞水平分子水平,酶,受体,通道,信号转导因子,特殊细胞,特殊微生物,2024/12/13,8,High Throughput Screening,技术基础,人类基因组测序,微生物基因组测序,蛋白质组学,生物信息学,分子药理学,细胞药理学,微电子技术,特点,快速（自动化）,高效,经济（微型化）,高特异性,2024/12/13,9,高通量筛选分析方法,1,）受体结合分析法,2,）酶活性测定法,3,）细胞因子测定法,4,）细胞活性测定法,5,）代谢物质测定法,6,）基因产物测定法,2024/12/13,10,Virtual Scree

4、ning,利用各种计算方法，以某一设定的,靶酶或靶受体活性部位的三维结构主要参数,为依据，对生物分子或化合物进行“定向”筛选，确定潜在有效的先导生物分子或化合物。,计算机辅助药物设计,生物信息学,结构生物学,2024/12/13,11,新颖的新药筛选技术,药物靶标开发技术,使用技术的公司,反义寡核苷酸技术,Eli Lilly,，,Abbott,，,Merck,，,Amgen,，,Roche,锌脂蛋白技术,Zeneca,Baxter,Pfier,Bayer,Dupont,Merck,核酶技术,Pfier,Vertex,Norvatis,核糖核酸干扰技术,寡核苷酸芯片技术,生物信息技术,2024/

5、12/13,12,FMAT 8100 HTS,荧光高通量筛选系统（美国,AB,公司）,FMAT8100,系统是全世界第一台全自动,Macro-Confocal,共聚焦式高通量荧光筛选系统，由,Appliedbiosystems,公司和,Becton Dickinson(BD,公司,),共同合作研制。具有样品量大（最多,60,块,96,孔或,384,孔,/,板）、筛选速度快（,75000,样品,/,天）、操作简便、无需进行放射性标记等特点。待测样品与荧光分析试剂自动混合后直接分析荧光强度，不必洗脱，并可自动机械传送样品板，对每一样品孔进行准确的定量检测。,2024/12/13,13,生物制药技术

6、的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,14,从微生物、海洋中开拓药物新来源,人类分离且认识的微生物种类未超过天然总量的,5%,在已报道的微生物药物中，超过总数,60%,的产生菌属于放线菌科,分离,稀有放线菌,和,超级稀有放线菌,极端环境微生物,土壤微生物的总,DNA,克隆,植物内生菌（,Plant endophyte,）,海洋生物占全球生物物种的,2/3,以上,海洋环境千差万别（生物和化学多样性）,2024/12/13,15,

7、Novel Bioactive Compound-Producing Microorganisms,1939-1996,TaxonNumber of novel antibiotic-producing microorganisms,Actinomycetes4,528(70.1%),(Streptomyces/Rare actinomycetes)(3,739/789),Fungi1,243(19.2%),Bacteria688(10.7%),Total 6,459(100,）,2024/12/13,16,微生物（,真菌、放线菌和细菌,）,土壤样品,植物样品,海洋样品,动物样品,分离培养,提

8、取物,发酵,生物活性分析,生物活性提取物,活性化合物单体,化合物结构与活性,大规模发酵、提取、纯化,MS/IR/UV/NMR,图谱,微生物分类,培养优化、放大,2024/12/13,17,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,18,组合化学,：采用化学、生物学或生物合成方法，把诸如核苷酸、氨基酸、单糖以及各种小分子，系统地装配成不同的组合，高效自动化合成结构多样性，具有多种特征的大量分子，建立可供筛选的化学物质库。

9、,组合化学是一项新型化学技术，利用一系列合成、测试技术，在短时间内合成数目庞大的有机化合物，经过高效生物活性筛选，从中发现一批具有活性的药物前体。,组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生的。,Combinatorial chemistry,组合化学,2024/12/13,19,2024/12/13,20,五肽的合成,用,20,种天然氨基酸合成的五肽，组合起来有以下数量：,二聚体,20,2,=400,三聚体,20,3,=8000,四聚体,20,4,=160,000,五聚体,20,5,=3200,000,2024/12/13,21,组合生物合成,在体外对微生物的生物合成、调节等基

10、因进行删除、添加、取代及重组，再导入到适当的微生物宿主中进行,定向合成,，获得所需的生物活性物质。,生物合成基因块（,Gene block,）,人工设计非天然的天然化合物（,Unnatural natural products,）,聚酮生物合成途径（,Polyketide biosynthesis pathway,）,2024/12/13,22,2024/12/13,23,表面展示技术,将,cDNA,按组合方式合成的寡核苷酸或基因组中的某基因片段，克隆在特定的表达载体中，使外源肽（或蛋白质的结构域）以融合表达方式展现在噬菌体、微生物细胞或核糖体表面。,用于：构建抗体库、开发亚单位疫苗、筛选先导

11、化合物多肽,特点：便捷、费用小、建库容量大,2024/12/13,24,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,25,生物芯片技术,种类,：,DNA,芯片、,RNA,芯片、蛋白质芯片、抗体芯片、细胞芯片、药物传输芯片、,PCR,扩增芯片、集成芯片,用于,：基因序列测定、分析基因组突变、测定基因表达水平、比较同源基因的表达差异、发现新基因、疫苗及药物设计研发、疾病诊断,2024/12/13,26,生物制药技术的新方法,

12、一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,27,微生物基因组研究,对人的致病菌：如幽门螺旋杆菌、肺炎链球菌,美国科学家测定了一种感染性肺炎链球菌的基因组序列，发现该菌株有,2236,个基因，比一般的链球菌多,10%,的基因，这些多出的基因可能参与了感染过程。,2024/12/13,28,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,

13、六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,29,生物转化,Microbial transformation,Microbial conversion,Biotransformation,Bioconversion,Biocatalysis,Enzymation,2024/12/13,30,生物转化,微生物转化,植物细胞转化,酶转化,/,酶催化,2024/12/13,31,生物手性合成,药物的异构体具有不同的生物活性,用生物合成技术制备手性化合物,酶促反应,/,微生物转化,消旋药物的二次开发,/,改良的化学实体（,Improved chemical entities,）,例

14、：减肥药右旋芬氟拉明、非甾体抗炎药,(,S,)-,酮基布洛芬、抗抑郁药物,(,S,)-,氟西汀,2024/12/13,32,一些药物异构体的不同特性,药名,构型,生物效应,Thalidomide,（沙利度胺）,R,催眠镇静,S,强致畸作用,Chlonamphenicol,（氯霉素）,R,，,R,抗菌,S,，,S,无活性,Propanolol,（心得安，萘氧丙醇胺）,R,无活性,S,阻滞剂,Sotalol,（索他洛尔）,D,型抗心率失常,L,阻滞剂,Ethambutol,（已胺丁醇）,R,，,R,致盲,S,，,R,抗结核,Tamoxifen,（他莫昔芬）,E,雌激素,Z,抗雌激素活性，治疗乳腺癌

15、,Naproxen(,萘普生）,R,肝脏毒性,S,抗炎,Ketoprofen,（酮洛芬）,R,解热镇痛,S,镇痛抗炎,Amlodipine,（氨氯地平）,S,（,-,）,抗心绞痛、高血压、充血性心力衰竭,R,（,+,）,治疗和预防动脉粥样硬化,2024/12/13,33,生物制药技术的新方法,一、高通量筛选与虚拟筛选,二、从微生物、海洋中开拓药物新来源,三、组合生物合成与表面展示技术,四、生物芯片技术,五、微生物基因组研究,六、生物转化与手性合成,七、合理药物设计,2024/12/13,34,合理药物设计（,Rational Drug Design,）,以某一疾病发生的分子机制为基础，进一步确

16、定药物作用的靶物质，阐明靶分子的结构与功能，再以靶分子为对象设计药物分子，使其能专一结合于靶分子的活性部分，从而能改变靶分子的活性以发挥药物分子的治疗作用。,靶物质,：酶、受体、离子通道、核酸,直接设计,/,间接设计,计算机模拟与图形设计,2024/12/13,35,2024/12/13,36,思考题,你还知道其它生物制药新技术吗？,2024/12/13,37,树立质量法制观念、提高全员质量意识。,12月-24,12月-24,Friday,December 13,2024,人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。,04:43:52,04:43:52,04:43,12/13/2024 4:43:52 AM,安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦绷。,12月-24,04:43:52,04:43,Dec-24,13-Dec-24,加强交通建设管理，确保工程建设质量。,04:43:52,04:43:52,04:43,Friday,December 13,2024,安全在于心细，事故出在麻痹。,12月-24,12月-24,04:43:52,04:43:52,December 13,2024,踏实肯