激素敏感复发依赖肾病综合征指南课件

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1、单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,二级,,三级,,四级,,五级,,*,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,*,中华医学会儿科学分会肾脏病学组,,蒋小云* 高岩 林瑜 执笔,,激素敏感、复发/依赖肾病综合征,,诊治循证指南（试行）,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,前 言,★,循证指南的基本含义,,为协助临床医生和患者对于特定的疾病,,或临床问题恰当地选择医治和保健措施,,通过系统的工作形成的推荐意见,,★,目的：尽可能多的参考和借鉴他人的经验,,减少因技术不同带来的差异,,有利于患者、医疗机构检查,,医学教育和卫生政策的制定,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,前 言,

2、肾病综合征（NS)：原发性、继发性、先天性,,原发性NS：占小儿NS的90%,,年发病率：2～4/10万,,累计发病率：16/10万,,我国资料：占住院泌尿系疾病患儿21%～31%,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,前 言,★,口服GC：公认的一线治疗方法,,(20世纪50年代),,★,死亡率：严重感染所致的死亡率由35%降至3%,,★,病理: 85%为微小病变,,★,初治激素敏感：80%～90%,,,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,前 言,★,,复发：76%～93%,,★,,少复发：25%～30%,,★,FRNS或SDNS：45%～50%,,★,GC副作用：肥胖、生长抑制、高血压,,糖尿

3、病、骨质疏松、白内障,,临床常加用或改用免疫抑制剂,,免疫抑制剂也可能引起严重的副作用,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,,进一步规范儿童INS的诊断和治疗,,,2000.11:制定了NS诊断和治疗方案(珠海）,,●,NS初治时激素使用多大的剂量、多长的疗程,,能使患儿缓解并最大程度减少复发、同时,,减少激素的副作用,,●,应用何种免疫抑制剂在防、治肾病复发,,/依赖方面效果最好,,,前 言,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,前 言,,在原有诊疗常规的基础,,参考国内外最新研究成果,,按照循证医学的原则，制定了,,,激素敏感、复发/依赖肾病综合征,,诊断治疗循证指南（试行稿）,,,激素敏感复发

4、依赖肾病综合征指南,前 言,,目的：,提供符合我国国情的、可操作性,,中国儿童PNS规范化诊断和治疗,,,注意：,指南非强制性标准，不排除经验治疗,,认为治疗应注意个体化,,针对某一具体患儿时,,应充分了解本病的最佳临床证据，,,全面考虑患儿具体病情及其意愿的基础上,,医师根据自己的知识和经验,,采纳合适的诊疗方案,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,试行稿,,,激素敏感、复发/依赖肾病综合征,,诊治循证指南,,,,★,参照: 欧洲心血管病学会,,证据和推荐建议分级,,,★,推荐等级: I、IIa、IIb、III共4个等级,,,★,所依据的证据：A、B、C3个级别,,,★,表示：[证据水平/推荐

5、等级〕,,,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,证据分级水,平,,A级,：证据来自多中心随机对照试验或系统评价,,,B级,：证据来自单中心随机对照试验或大样本非,,随机研究,,,C级,：证据来自已达成共识的专家意见和/或小,,样本研究，回顾性研究及注册登记且尚未,,结束的研究,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,推荐等级,I级:,证据和/或共识对于诊断程序或治疗,,有确切的疗效、可实施且安全,,II级:,对治疗的有效性和安全性存在观点,,分歧和/或相互矛盾结论的证据,,IIa级:,偏重于有效的证据或观点,,IIb级:,疗效欠佳的证据或观点,,III级:,治疗无效甚至有害的证据与共识,,激素敏感

6、复发依赖肾病综合征指南,证据来源,,检索关键词,,,nephrotic syndrome , diagnosis,,therapy or treatment, guideline,,,randomized control trials (RCT),,systemic review, meta-analysis,,child or childhood,,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,,证据来源,外文数据库,,,Embase、Medline、PubMed,,偱证医学数据库,,（CDSR、DARE、CCTR 、ACP Journal Club）,,OVID平台数据库,,Sprin

7、ger-Link,,Elsevier ScienceDirect电子期刊,,,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,证据来源,中文数据库,,中国生物医学文献数据库（CBM）,,中国期刊网全文数据库（CNKI）,,万方数据资源系统,,中文科技期刊全文数据库（VIP）,,检索起止时间：从建库至2008年6月,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,检索结果,,★,,阅读题目、摘要以及全文,,激素敏感、复发/依赖NS相关,,治疗指南5篇 系统评价3篇 Meta分析2篇,,2006.10以后：RCTs或quasi-RCTs共5篇,,回顾性研究6篇,,,★,改良Jada量表进行质量评价：,,高质量RCT（6

8、分）仅1篇,,其余为低质量quasi-RCTs（1～2分）,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,INS的诊断标准,●,大量蛋白尿：,,1周内3次尿蛋白定性3+～4+,,24h尿蛋白定量≥50mg/kg,,或随机或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0,,●,,低蛋白血症：血浆ALB<25g/L,25g/L,,●,,高脂血症：血总胆固醇＞5.7mmol/L,,●,不同程度的水肿,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,临床分型,,依据临床表现分型,,单纯型NS（Simple Type NS）,,肾炎型NS（Nephrotic Type NS）：四项之一,,①血尿：2周内分别3次以上离心尿检查,,RBC≥

9、10个/HPF,,并证实为肾小球源性血尿者,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,② 反复或持续高血压,,学龄儿童≥130/90mmHg,,学龄前儿≥120/80mmHg,,除外使用糖皮质激素等原因所致,,③ 肾功能不全,,排除由于血容量不足等因素所致,,④ 持续低补体血症,,临床分型,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,,按激素反应分型,,★,激素敏感型NS （Steroid-sensitive NS) ( SSNS）,,以泼尼松足量[2mg/(kg·d)或,,60mg/(m2·d)]治疗≤4周尿蛋白转阴者,,★,激素耐药型NS （Steroid-resistant NS) (SRNS）,,以泼

10、尼松足量治疗＞4周尿蛋白仍阳性者,,★,激素依赖型NS （Steroid-dependent NS) (SDNS）,,对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者,,,,,临床分型,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,复发的定义,,复发：,连续3次,,晨尿蛋白由阴性转为3+或4+,,或24h尿蛋白定量≥50mg/kg,,或尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0,,频复发：,肾病病程中,,半年内复发≥2次,,或1年内复发≥3次,,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,治疗转归,临床治愈：完全缓解，停止治疗＞3年无复发,,完全缓解（CR）：血生化及尿检查完全正常,,部分缓解（PR）：尿蛋白阳性,,（+

11、++）,,未缓解：尿蛋白≥（+++）,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,初发NS的治疗,（一）,,激素治疗,,诱导缓解阶段[A/I],,,泼尼松（泼尼松龙）,,60mg/（m,2,·d)或2mg/（kg·d) (按身高标准体重计算),,最大剂量80mg/d,,先分次口服，尿蛋白转阴后晨顿服,,总疗程6周,,,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,初发NS的治疗-,激素治疗,巩固维持阶段[A/I],,,●,,隔日晨顿服泼尼松,,1.5mg/kg或40mg/m,2,（最大剂量60mg/d），共6周,,●,然后,逐渐减量,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,初发NS的治疗,-,激素治疗,,应用激素时注意

12、,,●,,初发NS的激素用量和疗程影响复发率,,足量和足够的疗程是初治的关键,,可降低病后1～2年复发率 [A/I],,●,激素的疗程超过2个月，每增加1个月疗程，,,在停药的12～24个月内，复发的危险度降低11%,,可减少复发发生率7.5%,,此效应维持至7个月，同时不增加激素副作用,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,初发NS的治疗--激素治疗,应用激素时注意,,,●,延长激素治疗至1年并不能进一步降低复发率,,因此不建议激素的疗程过长,,国外研究建议不超过7个月[B/IIa],,2000.11珠海会议制定的《小儿肾小球疾病临床分类及,,肾病综合征治疗方案》主张9～12月,,激素敏感复发依

13、赖肾病综合征指南,初发NS的治疗--激素治疗,,应用激素时注意,,●,有效的激素,激素用量有性别和年龄的差异,,初始的大剂量泼尼松对＞,4岁,男孩更有效,,男孩最大剂量可用至,80mg/d [B/I],,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,初发NS的治疗--激素治疗,,应用激素时注意,,●,对＜4岁的初发患儿,,长隔日疗法：每日泼尼松60 mg/m,2,4周,,然后改隔日60 mg/m,2,4周,,以后每4周减10 mg/m,2,至减完,,短隔日疗法：每日60 mg/m,2,6周,,然后改为隔日40 mg/m,2,6周,,长隔日疗法能减少患儿的复发率[B/I],,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,初

14、发NS的治疗--激素治疗,,应用激素时注意,,随访1年的结果显示,,诱导缓解时采用甲泼尼松龙冲击3次然后口服治疗,,与口服泼尼松治疗的缓解率无区别,,不建议初治时采用甲泼尼松龙冲击治疗[B/I],,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,初发NS的治疗--激素加环孢素治疗,,激素加环孢素治疗,,★,泼尼松（12周）：60mg/（m,2,·d）6周，隔日40mg/（m,2,·d）6周,,在尿蛋白转阴后3天加,,环孢素（8周）：150mg/m,2,·d治疗8周,,★,对部分年龄＜7岁、发病时血清总蛋白＜44g/L,,可采用12周泼尼松加8周CsA的疗法,,但不推荐所有初发患儿用此方案[B/IIa],,,激

15、素敏感复发依赖肾病综合征指南,非频复发NS的治疗,,●,寻找复发诱因，积极控制感染[C/I],,少数患者控制感染后可自发缓解,,●,激素治疗,,,★,,重新诱导缓解,,以初治的剂量分次或晨顿服,,直至尿蛋白连续转阴3天后,,改40mg/m,2,或1.5mg/kg隔日晨顿服4周,,然后用4周以上的时间逐渐减量,,[B/I],,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,非频复发NS的治疗,,●,激素治疗,,,★,,在感染时增加激素维持量,,患儿在巩固维持阶段患上呼吸道感染时,,改隔日口服激素为同剂量每日口服,,疗程1周，可降低复发率[B/I],,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗,（

16、一）,激素的应用,,●,拖尾疗法,,,同上诱导缓解后,,泼尼松每4周减量0.25mg/kg,,给予能维持缓解的最小有效激素量,,0.5～0.25mg/kg，隔日口服,,疗程9～18个月[C/IIa],,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗-- 激素的使用,●,在感染时增加激素维持量,,隔日口服泼尼松0.5mg/kg时出现上感时,,改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，,,连用7天，可降低2年后的复发率[B/I],,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗--激素的使用,●,,改善肾上腺皮质功能,,,肾上腺皮质功能减退,↓,，复发率,↑,,,氢化可的松7.

17、5～15mg/d 口服或ACTH静滴来预防复发,,SDNS：ACTH0.4U/(kg·d)(≯25U)静滴3-5天,,然后激素减量，减量后再用1次ACTH以防复发,,每次激素减量均按上述处理，直至停激素[B/I],,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗--,激素的使用,,●,更换激素种类,,,去氟可特（Deflazacort）与相等剂量泼尼松比较,,能维持约66%SDNS患儿缓解,,可降低FRNS和SDNS的复发次数,,副作用无明显增加,,对部分FRNS和SDNS患儿可改用去氟可特[B/IIa],,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗,（二）,,免疫

18、抑制剂治疗,,,●,环磷酰胺（CTX）,,,,★,,2～3mg/(kg·d) 分次口服8周,,,,★,,8～12mg/(kg·d)，静滴，每2周连用2d,,总剂量≤200mg/kg,,,★,,500mg/(m,2,·次)，静滴，每月1次共6次,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗-CTX治疗,,应用时注意,,★,口服CTX 8周，与单独应用激素比较,,可明显减少6～12个月时的复发率,,但无证据表明进一步延长疗程至12周,,能再减少12～24个月时的肾病复发[A/I],,,,建议：,口服CTX治疗的疗程为8周,,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗

19、-CTX治疗,★,,口服CTX 3mg/(kg·d)联合泼尼松治疗的效果,,较2mg/(kg·d)联合泼尼松的效果好[B/IIa],,,建议：,口服CTX治疗时剂量为3mg/(kg·d),,★,,静脉每月1次冲击治疗，与口服治疗相比,,两者有效率无差异,,WBC减少、脱发、感染等较口服法轻[A/I],,,建议：,有条件时用CTX每月1次冲击治疗,,,,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗-CTX治疗,,★,,年龄,＞5.5岁，缓解率为34%，效果较好,,＜5.5岁，缓解率为9%,,建议:,使用CTX时要考虑患儿的年龄因素,,,＞,6岁患儿使用，但要避免在青春使用[C/I

20、Ia],,,★,,CTX治疗FRNS效果优于SDNS,,FRNS 2年和5年缓解率为72%%和36%,,SDNS 2年和5年缓解率为40%和24%,,,建议：,对FRNS患儿可首先考虑选用CTX [A/I],,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗,(二）,,环孢素A（CsA）,,,3～7mg/(kg·d)或100～150mg/(m,2,·d)，分两次,,调整剂量使血药谷浓度维持在80-120ng/ml,,蛋白尿完全缓解后应减少剂量至最小维持剂量,,疗程1～2年,,,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗,★,,CsA治疗6个月时的疗效和CT

21、X相似,,CTX在2年时维持的缓解率明显高于CsA[A/I],,★,,CsA用药时能维持续缓解，,,停药或减量后即刻或90天内90%患儿复发,,30%的患儿重复使用时无效 [B/IIa],,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗,,★,,每日较小剂量单次服用CsA治疗,,可增加药物的峰浓度,对谷浓度无明显影响,,同样的治疗效果,少不良反应,,增加患儿的依从性,[C/IIa],,★,联合应用CsA和小剂量酮康唑（25-50mg/d）,,可提高CsA的血药浓度，减少CsA用量,,同样的疗效，肾损害的发生率,↓,，降低费用[B/IIa],,激素敏感复发依赖肾病综合征

22、指南,FRNS/SDNS的治疗-CsA,★,CsA治疗效果的预测[C/IIa],,尿蛋白程度：轻者效好,,好激素的效应：敏感者、SDNS效好,,病理类型：MCD、FSGS效好,,合并用药的影响：同时使用酮康唑者效好,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗,★,,发生环孢素肾毒性（CsAN）独立危险因素,[C/IIa],,CsA治疗时间＞36月,,CsA治疗时患儿年龄<5岁,,大量蛋白尿的持续时间（＞30天）,,发生CsAN的患儿其复发率明显高于无CsAN 的患儿,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗,★,应对连续长时间使用C

23、sA的患儿进行规律监测,,应每月复查血药浓度和肝肾功能、,,血肌酐水平较基础值增高30%，,,或出现明显肾小管损害，即应减少或停用,CSA,[A/I],,★,对使用2年以上的患儿进行肾活检检查,,明确有无肾毒性的组织学证据,,[A/I],,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗,（二）,,霉酚酸酯（MMF）,,剂量：20～30mg/(kg·d)或800～1200mg/（m,2,·d),,分两次口服（最大剂量1g Bid）,,维持Co-MPA 1.5-5meq/ml,,疗程12～24月,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗-MMF,★,,长疗程MMF治疗

24、可减少激素用量、降低复发率,,未见明显副作用[B/I],,★,对CsA抵抗、依赖或CsA治疗后频复发患儿,,MMF能有效减少泼尼松的用量和CsA的用量[B/I],,可替代CsA作为激素“休假”替代剂[C/IIa],,★,停药后，68.4％患儿出现频复发或重新激素依赖,,需其它药物治疗,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗(二）,,他克莫司（FK506）,,剂量：0.10-0.15mg/(kg·d)，维持血药浓度5～10ng/ml,,蛋白尿缓解后逐渐减量至最小维持剂量,,疗程12～24个月,,,★,FK506的生物学效应是CsA的10-100倍,,不良反应较CsA小，CsA

25、无效时应用仍有效,,★,对严重SDNS患儿，治疗效果并不优于CsA [C/IIa],,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗(二）,,利妥昔布（rituximab,RTX),,★,,剂量：375mg/(m,2,·次)，每周1次，用1～4次,,★,,严重SDNS患儿，RTX能有效地诱导完全缓解,,减少复发次数，能完全清除CD19细胞6个月或更长,,与其它免疫抑制剂合用有更好的疗效[B/I],,国内尚无报道，应慎重考虑其适应症,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗,（二）,,长春新碱（VCR）,,★,剂量：1mg/m,2,，每周1次，连用4周,,1.5mg/

26、m,2,，每月1次，连用4月,,★,,能诱导80% SDNS患儿缓解,,对部分使用CTX后仍FR的患儿,减少复发次数,,复发次数由4次降至1次[C/IIa],,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗,（二）,,苯丁酸氮芥(CHL）,,,★,剂量：0.2mg/ ( kg·d),分次口服，疗程8周,,,★,明显减少6个月、12个月时的复发，与CTX的疗效相似,,致死率、感染率、诱发肿瘤、惊厥发生率高于CTX,,性腺抑制剂量与治疗有效剂量十分相近。,,故目前已很少推荐用于临床,[A/,III,],,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗,(二）,硫唑嘌呤,,与单

27、纯激素治疗和安慰剂治疗相比,,硫唑嘌呤治疗在6个月时的复发率无差别,,现已不建议临床应用[A/,III,],,咪唑立宾,,与安慰剂治疗相比，咪唑立宾治疗的复发率无差别,,现已不建议临床应用[B/,III,],,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,FRNS/SDNS的治疗,（三）,免疫调节剂--左旋咪唑,,★,剂量：2.5mg/kg，隔日服用，疗程12～24月,,作为激素辅助治疗，适用于常伴感染的FRNS和SDNS,,★,,与激素相比，降低SDNS和FRNS复发风险,[A/I],,★,,治疗6个月以上，降复发效果相当于CTX 8周的效果,,可降低6月、12月、24月复发风险,[C/I],,★,,治疗

28、期间和治疗后1年均可降低复发率，减少激素的用量,,在某些患儿可诱导长期的缓解,[C/IIa],,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,小 结,◆,,CTX、CsA和左旋咪唑等有比较充分的证据,,能延长缓解期和减少复发,,可作为FRNS和SDNS患儿首选的非激素用药,,◆,,MMF、FK506、RTX等也显示出明显的效果,,但国内尚缺乏相关的研究证据,,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,小 结,◆,,对SDNS和FRDS患儿该使用那种药物,,应考虑免疫抑制剂的副作用（发生频率、性质）,,治疗的时间、费用、当地的经济水平和诊疗条件,,并结合患儿的个体差异和对药物的耐受情况,,由医生和患儿（和/或家属）来共同选择,,,◆,要避免过度和不恰当的使用,,以避免药物的滥用和不良反应,,,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,谢谢,,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,激素敏感复发依赖肾病综合征指南,