hedgehog信号通路
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1、hedgehog信号通路简介 命名由来:Nusslein-Volhard等人在筛选影响果蝇幼虫发育基因时,发现hedgehog基因突变会导致幼虫长满刚毛,因此称为hedgehog。 【1】主要功能 参与发育过程中的细胞分化。 1.作为体节极性基因,在果蝇幼虫体节形成过程中发挥作用。 Wg和en受pair-rule基因调控激活。en在even-skipped(Eve)或Fushi tarazu(Ftz)蛋白含量较高的细胞中表达,同时受到Odd-skipped, Runt,或Sloppy-paired的抑制。Wg在两者(Eve & Ftz)均不表达(表达sloppy-pa
2、ired基因)的细胞中表达。 Wg蛋白表达后扩散到周围细胞,在表达en的细胞中,Wg和Ftz/Lrp6结合,经Wg信号通路激活en的表达。en蛋白激活en自身及hh基因的表达,hh扩散到周围细胞,和Patch受体结合,增强Wg基因的表达。[正反馈] hh/wg浓度梯度确定了denticle表达的边界(hh浓度高不长毛,wg浓度高,长毛)。若Wg/Hh通路受影响,毛会布满整个体节。Hedgehog,Porcupine,Armadillo因此得名。 2.果蝇翅成虫盘的发育过程中参与AP方向的形态建成。 果蝇胚胎发生期到一龄幼虫初期,翅成虫盘完成AP区域分隔。具体过程如下:
3、 engrailed在翅膀dorsal part表达,促进hedgehog的表达,同时也抑制hedgehog在dorsal part的功能(?ptc只在anterior表达)。Hedgehog诱导下游dpp表达,然而作为短程信号蛋白,决定dpp的表达范围仅限于AP界线靠近anterior的位置。Dpp作为长程信号蛋白,沿AP方向扩散,形成浓度梯度,组织翅膀发育。 3.脊椎动物手的发育(六指性状) 在脊椎动物手的发育过程中,肢芽后端的ZPA(zone of polarizing activity)区分泌SHH,形成一个扩散的梯度。根据sonic hedgehog的浓度从高到低,分别
4、形成五到一指,这个过程中SHH主要以自分泌的形式发挥作用,细胞表面缺失dispatched表达。 4.细胞干性的维持及癌症相关。 Sonic hedgehog在成体干细胞的增殖过程中发挥重要作用。比如造血干细胞(primitive hematopoietic cells),乳腺细胞(mammary),神经干细胞(neural stem cells)等。同时,hedgehog信号通路还参与卵泡细胞进入生长阶段的转化过程。 Hedgehog信号通路发生突变会导致多种疾病。比如颜面畸形(Gorlin’s syndrome /basal-cell naevus syndrome),由pt
5、c突变导致,症状为骨骼缺陷,大个子宽脸。比如基底细胞癌(basal cell carcinoma)由hedgehog通路异常上调导致,此疾病往往伴随Patched功能缺失或smoothened功能上调。此外,sufu的功能缺失可导致成神经血管细胞瘤(medulloblastoma)。所以ptc和sufu是抑癌基因。 Hedgehog通路功能缺失的疾病包括Holoprosencephaly(前脑无裂畸形)。最有名的例子是Cyclopia(独眼畸形),它是由于怀孕的母体误服了Smo抑制剂cyclopamine导致的。 - hedgehog主要作为短程morphogen发挥功能,但是也可以长
6、程作用。这取决于hedgehog受到脂类修饰的情况。 - hedgehog与wnt信号通路在演化上可能存在一定的同源性。 【2】信号通路的成员 Takebe N, 2015 Hooper J E, 2005 Skinny hedgehog (Ski/Skn)(sightless) 功能:使得hedgehog信号肽的N端连上棕榈酸(palmitate)。 hedgehog C terminal 功能:有自剪接功能,使得完整的hedgehog释放出N端信号肽,且使得Hedgehog-N的C端共价地连上胆固醇(cholesterol)。 Dis
7、patched (DISP) ☆ 功能:协助hedgehog在组织中移动,可能促进hedgehog装配成多聚体。 类别:patched家族蛋白,跨膜蛋白 Dally and Dally like(Dlp) 功能:参与hedgehog受体细胞铆定hedgehog。可能协助脂修饰的hedgehog分泌, 类别:heparan sulfate proteoglycans 硫酸类肝素蛋白多糖 Shifted (Shf) 功能:防止分泌出的hedgehog降解(in flies),可能使hedgehog定位在细胞外基质。 类别:分
8、泌蛋白,含有EGF repeats,人wnt inhibitor factor的同源蛋白。 ----------------------------------分泌细胞↑---------------受体细胞↓-------------------------------------- hedgehog ★ 功能:和patched结合,解除patched对Smo的抑制。 类别:分泌蛋白,脂修饰 同源蛋白:Sonic hedgehog (SHH), desert hedgehog (DHH), Indian hedgehog (IHH) ←哺乳动物。 |
9、| 仅鱼类→ Echidna Hedgehog (EHH), Tiggywinkle Hedgehog (TwHH) Ptc(Patched) ★ 功能:在hh不存在时,阻止smo的表达和功能。hh和Ptc的结合可以抑制其功能,使得smo从endosomes移动到细胞表面[或在老鼠中,移动到初级纤毛上],并使Smo蛋白的C端尾部加上磷酸化修饰。 Ptc可能结合脂修饰的hedgehog,并且阻止其扩散。 Hedgehog信号通常能激活ptc的表达。 类别:膜蛋白,三聚体 同源蛋白:哺乳动物中ptc1,ptc2 HSPGs, and Gas1 功能:hedgehog
10、co-receptors 类别:Ihog family members Smo(Smoothened) ★ (Hooper, 2003 from interactive gene) 功能:无hh信号,Smo功能受ptc抑制,Cos/Fu/Ci复合体固定在微管上,促进Ci降解。 低hh信号,Smo胞质尾部暴露出来,该位点抑制Cos功能,使得Ci调控复合体变构,招募Su(fu),聚集Ci,生成极少量CiR或CiA(类似无hh信号的情况)。 高hh信号,ptc不再抑制smo, smo被PKA, GSK3β, CK1等磷酸化。这使Smo聚集并移
11、动到细胞膜上,激活Fu和Cos使得Su(fu)失活,阻止Ci降解。 类别:七次跨膜膜蛋白 Costal-2 (Cos2) ☆ 功能:结合细胞质中的Ci,作为磷酸化酶的支架。 类别:kinesin-like protein 类驱动蛋白 protein kinase A (PKA) casein kinase I (CKI) glycogen synthase kinase 3 (GSK3) 功能:磷酸化Ci,促进其降解。 类别:激酶 Fu(Fused Kinase) ☆ 功能:结合Cos2,抑制Sufu。Fu和Suf
12、u轮流结合Ci,调控其含量。激活Ci。 类别:蛋白激酶 serine/threonine kinase Sufu(Suppressor of Fused) ☆ 功能:结合Ci,调控新生成的Ci在细胞内的位置。抑制hh信号激活。 (在果蝇中尚未发现明显地作用?) 类别:the Ci/Gli-binding protein Ci(Cubitus interruptus) ★ (Gli) 功能:和Cos、Su等形成复合体,在无hh信号的情况下被降解,形成CiR入核阻碍下游信号的表达。在有hh信号的情况下,形成CiA入核,激活下游信号的表达。
13、 类别:转录调控因子,C2H2型锌指蛋白。全长155 kD,CiR 75 kD 同源蛋白:哺乳动物中Gli1,Gli2,Gli3 Ci-R 功能:结合Sufu,抑制hedgehog靶基因的表达。 类别:被泛素化降解后的Ci (只有锌指DNA结合位点,无co-activator结合位点)。 CiA: 受到一定修饰的Ci,比完整的Ci活性更强。 CiR与CiA的对抗决定了不同基因对hh浓度的敏感度。 SCF complex ☆ 功能:识别磷酸化的Ci,通过蛋白酶体依赖途径降解Ci。 Slimb(Supernumerary limbs) ☆ 功
14、能:结合磷酸化的Ci,介导其泛素化,并最终使Ci降解为CiR 类别:F-BOX PROTEIN (SKP2 an F-box-containing protein) Cul1 功能:与Slimb组成Slimb-Cul1 E3复合体,促进Ci的部分降解 类别: SKP1, a member of the cullin family Cul3 功能:构成Rdx (Roadkill)-Cul3 E3复合体,降解Ci。 类别:a member of the cullin family Roc1a/RBX1 a RING finger-containing protein
15、 CBP (CREB-binding protein) 功能:结合Ci-A,共同激活hh信号通路下游基因的表达。 类别:co-activator 【3】成员之间的关系 signaling cascade 概述: with hh: hh ┤ ptc, smo(P) + Cos2 + Fu ┤ SUFU, Ci (CiA) → transcription without hh: ptc ┤ smo, Cos2 + Ci←(PKA, CK1, RAF, GSK3β) = Ci-P, Slimb + Ci-P = CiR, CiR ┤ transcript
16、ion 1.负反馈:hh的靶基因包括ptc,当hh信号通路激活,ptc的含量随之上升,抑制hh信号通路的活性。 2.在脊椎动物和无脊椎动物中 a.Ci与Gli的性能有区别。Ci, Gli3/Gli2两者比较类似,在PKA和SCF E3的作用下降解,作为co-repressor发挥作用。Gli2主要作为co-activator发挥作用。而Gli1只作为co-activator,被hh信号激活表达,作为正反馈信号发挥功能。 【4】主要调控手段 【5】信号通路的下游、与其他信号通路之间的交联 一、与Wg信号通路的交联 1.在胚胎早期发育过程中,hh信号通路与
17、Wg信号通路互相激活,决定体节的边界。随后通过浓度梯度,共同影响每一个体节内的发育过程(如denticle)。 Wg基因的上游有能结合Ci转录因子的位点。 二、与BMP信号通路的交联 1.hh信号通路被激活后,会表达dpp (decapentaplegic, BMP信号通路的成员) 【6】发现历史 1.1970s,Nusslein-Volhard等人通过饱和诱变手段,找到了一系列影响果蝇胚胎发育的基因,其中包括hedgehog基因。 2.果蝇的hh基因在1992年,被Jym Mohler等人分别独立克隆。 The fly hh gene was independ
18、ently cloned in 1992 by the labs of Jym Mohler, Philip Beachy, and Thomas B. Kornberg. 【参考资料】 1.wekipedia https://en.wikipedia.org/wiki/Hedgehog_signaling_pathway 2.snapshot 3.Hooper J E, Scott M P. Communicating with hedgehogs[J]. Nature reviews Molecular cell biology, 2005, 6(4): 306-317. 4.Takebe N, Miele L, Harris P J, et al. Targeting Notch, Hedgehog, and Wnt pathways in cancer stem cells: clinical update[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2015, 12(8): 445-464. 5.flybase interactive genes
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