警报素及其主要生物学作用

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1、 一、病原相关分子模式、警报素和损伤相关 分子模式基本概念 二、警报素的命名及其特性 三、几种公认的警报素及其主要作用 四、警报素和抗微生物免疫作用 五、结束语 1. 病原相关分子模式（pathogen-assosiated molecular patterns, PAMPs）是病原体或其产物所共有的某些高度保守的特定分子结构，是固有免疫细胞表面或胞内器室膜上模式识别受体（PRRs）识别结合的配体。 它们作为外源性危险因子与固有免疫细胞表面或胞内器室膜上相应PRR结合后，可使固有免疫细胞活化，释放多种细胞因子和炎性介质，介导炎症反应，发挥免疫或免疫调节作用。l 表达在微生物表面的PAMPs有G

2、-菌 表面的脂多糖、G+菌表面的肽聚糖/磷壁酸、分枝杆菌表面的脂蛋白、螺旋体表面的脂肽、细菌和真菌表面的甘露糖等。l 以游离形式存在的PAMPs有细菌/病毒非甲基化CPG序列和病毒双股/单股RNA等。 2. 警报素（alarmins）是一类与病原相关分子模式相似的对固有免疫细胞具有趋化和激活作用，可激发固有免疫应答和促进适应性免疫应答的内源性生物介质。 警报素作为内源性危险因子，通常在病原体入侵、各种理化和机械外力等作用下，导致组织细胞损伤和发生非程序性死亡时迅速释放；也可在PAMPs和促炎细胞因子等炎症介质刺激下，诱导固有免疫细胞合成分泌。 目前公认的警报素目前公认的警报素l 防御素家族成员

3、: 人/-防御素(human /-defensins) 小鼠-防御素( mouse -defensins)l Cathelicidins 家族成员： 人阳离子抗菌蛋白18（human cationic antimicrobial protein 18, hCAP18）及其酶解片段LL-37抗菌肽。 小鼠Cathelin相关的抗菌肽（cathelin related antimicrobial peptide, CRAMP） l 高迁移率族蛋白1（high mobility group box-1, HMGB1） l 嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素 (eosinophil-derived neuro

4、toxin, EDN) 3.损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）在2006年提出警报素一词之前，为区别病原相关分子模式（外源性危险因子），曾将内源性危险因子称为损伤相关分子模式。目前认为：外源性病原相关分子模式和内源性警报素共同构成损伤相关分子模式大家族。 l 2006年在意大利米兰举行的“固有危险信号和HMGB1”研讨会上首次由J.Oppenheim提出警报素（alarmins）一词。l 2007年Marco.E Bianchi在Journal of leukocyte Biology杂志（2007.Vol 83 1-5）上

5、对会议内容进行报道时采用了警报素一词。l 2009年D.Yang和J.Oppenheim在Medical Mycology（2009.Vol 47.5146-5153）杂志上对警报素的基本概念及其特点进行了综述性报道。 l 储存在白细胞（特别是粒细胞）和各种上皮细胞（包括角质形成细胞）中，在病原体感染、理化和机械性外力作用下，细胞损伤或发生非非程序性死亡时，迅速释放发挥报警作用。l 在PAMPs和促炎细胞因子作用下，诱导固有免疫细胞（包括粒细胞和上皮细胞）合成分泌警报素。l 凋亡细胞本身不释放也不能合成分泌警报素，它们被巨噬细胞吞噬后，可诱导巨噬细胞合成及分泌警报素。l 趋化和激活固有免疫细胞

6、介导和促进炎症反应趋化和激活固有免疫细胞介导和促进炎症反应 警报素能够募集和活化具有相应受体的固有免疫细胞（树突状细胞，巨噬细胞，肥大细胞，NK细胞和NKT细胞等），使其释放促炎细胞因子、趋化因子、组胺和前列腺素等炎性介质，引发和促进炎症反应，增强吞噬细胞和杀伤细胞功能。l 对适应性免疫应答的调节作用对适应性免疫应答的调节作用 （1）诱导 iDC成熟，上调DC表面MHC分子和共刺激分子，增强抗原提呈作用，启动和促进适应性免疫应答； （2）有些警报素可激发DC产生大量IL-12，诱导初始T细胞分化为Th1细胞，介导和促进细胞免疫应答； （3）有些警报素可激发DC产生大量IL-10、IL-4，诱导

7、初始T细胞分化为Th2细胞，介导和促进体液免疫应答。l抗感染作用及其与警示作用的关系抗感染作用及其与警示作用的关系 （1）警报素可直接杀伤细菌、真菌、单纯疱疹病毒和某些有胞膜的病毒；可抑制呼吸道合胞病毒（RSV）和HIV病毒感染。 （2）鉴于警报素趋化、激活固有免疫细胞所需的浓度以纳摩尔计算，而对病原体的抑杀作用以微摩尔计算。因此，推测警报素以警示作用为主，以直接抑杀病原体作用为辅。l 促进组织细胞再生促进组织细胞再生 警报素具有促进内皮细胞、上皮细胞增殖、血管生成、营养神经、使神经突触延伸、募集干细胞使其增殖分化等促进组织细胞再生的作用。 免疫细胞募集相关的警报素受体免疫细胞募集相关的警报素

8、受体 细胞趋化因子受体-CCR6 Gai PCR ：Gai protein-coupled receptor （Gai蛋白偶联受体） FPRL-1 ：Gai PCR formyl peptide receptor-like 1 （Gai蛋白偶联受体甲酰肽样受体1 ） mFPR2：mouse formyl peptide receptor 2 （小鼠甲酰肽受体2 ） RAGE：Receptor for advanced glycation end-products （糖基化终产物受体）免疫细胞激活相关的警报素受体免疫细胞激活相关的警报素受体 TLR1/2 、TLR2、TLR4、 TLR9、TLR

9、2/4/9 ionotrophic purinergic receptor P2X7（嘌呤能受体P2X7？ ） RAGE（糖基化终产物受体） 来源来源/作用作用警报素警报素细胞细胞损伤损伤死亡死亡释放释放诱导诱导细胞细胞合成合成分泌分泌免疫细胞募集免疫细胞募集免疫细胞激活免疫细胞激活免疫调节免疫调节抗感染抗感染组织细胞组织细胞再生再生细胞细胞受体受体细胞细胞受体受体/防御素防御素 +DC MCCR6 GaiPCRDC MTLR2/1 TLR4诱导DC产生IL-12 ， 使初始T分化为Th1杀伤细菌真菌有包膜病毒？人阳离子抗人阳离子抗菌蛋白菌蛋白18 (hCAP18)IL-37CRAMP+DC

10、MFPRL-1 mFPR2DC MTLR9 P2X7上调DC表面MHC和共刺激分子启动适应性免疫应答杀伤细菌和单纯疱疹病毒、 中和内毒素促进内皮上皮细胞增生和血管生成高迁移率族高迁移率族蛋白蛋白-1 (HMGB1)+DC MRAGEGaiPCRDC MRAGETLR2/4/9促进DC成熟；诱导DC产生IL-12 ， 使初始T分化为Th1？促进血管生成和神经突出延伸；促进心肌组织再生嗜酸性粒细嗜酸性粒细胞衍生的神胞衍生的神经毒素经毒素（END）+DC MGaiPCR？DC MTLR2？诱导DC产生IL-10 ， 使初始T分化为Th2抑制RSV和HIV病毒感染？改编自：D. Yang a; J.

11、J. Oppenheim. Alarmins and antimicrobial immunity, Med Mycol. 2009;47 Suppl 1:S146-53. Epub 2009 Feb 27 病原体侵入可使感染局部的上皮细胞和白细胞损伤死亡、释放警报素；病原体侵入可使感染局部的上皮细胞和白细胞损伤死亡、释放警报素； 直接杀伤病原体直接杀伤病原体，以减少病原体给机体造成的损害；，以减少病原体给机体造成的损害； 募集激活感染组织周围的巨噬细胞和中性粒细胞募集激活感染组织周围的巨噬细胞和中性粒细胞，增强其吞噬杀菌活，增强其吞噬杀菌活性，合成分泌促炎细胞因子和警报素，引起炎症反应；性，

12、合成分泌促炎细胞因子和警报素，引起炎症反应； 募集感染局部组织血管中的单核细胞、粒细胞、募集感染局部组织血管中的单核细胞、粒细胞、NKNK细胞、细胞、 NK TNK T细胞，细胞，进而激活吞噬细胞和局部上皮细胞使之释放促炎细胞因子、趋化因子、组进而激活吞噬细胞和局部上皮细胞使之释放促炎细胞因子、趋化因子、组胺、前列腺素等炎症介质和警报素，扩大局部固有免疫炎症反应，遏制病胺、前列腺素等炎症介质和警报素，扩大局部固有免疫炎症反应，遏制病原微生物在体内的感染。原微生物在体内的感染。同时募集未成熟树突状细胞（同时募集未成熟树突状细胞（iDCiDC）到感染部位）到感染部位，促进促进iDCiDC对病原体的

13、加工处理和抗原体呈。对病原体的加工处理和抗原体呈。 诱导诱导iDCiDC发育成熟，发育成熟，使其高表达使其高表达MHCMHC分子和共刺激分子，增强其抗原分子和共刺激分子，增强其抗原提呈能力。当成熟提呈能力。当成熟DCDC进入二级淋巴器官后，可有效激活初始进入二级淋巴器官后，可有效激活初始T T细胞，启动细胞，启动适应性免疫应答。适应性免疫应答。 诱导诱导DCDC产生不同类型的细胞因子，影响免疫应答的类型。产生不同类型的细胞因子，影响免疫应答的类型。例如例如MBDMBD和和HMGB1HMGB1可诱导可诱导DCDC产生产生IL-12IL-12，促进初始，促进初始T T细胞分化为细胞分化为Th1Th1细胞，介导特异细胞，介导特异性抗感染细胞免疫应答；性抗感染细胞免疫应答；EDNEDN可诱导可诱导DCDC产生产生IL-10IL-10，促进初始，促进初始T T细胞分化为细胞分化为Th2Th2细胞，介导特异性抗感染体液免疫应答。细胞，介导特异性抗感染体液免疫应答。