蕲蛇酶注射液综述

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1、蕲蛇酶注射液综述 海峡药学2006年第18卷第2期 蕲蛇酶注射液综述 詹学雄(福建汇天生物药业有限公司三明365001) 摘要:综述蕲蛇酶注射液的开发过程,药物性质,药理作用,与同类产品的比较以及在临床上的应用等.为探讨蕲蛇酶注射液的临床应用提供 帮助 关键词:蕲蛇酶f药理作用f临床应用 中图分类号;R915;R969.4文献标识码;A文章编号:10063765(2006)02—0012-03 蕲蛇酶注射液0是福建汇天生物药业有限公司与福建医 科大学合作开发的防治血栓性疾病的生物酶制剂,属国家二 类新药(西药);是唯一按《新药审批办法》经卫生部批准进行 新药临床试验(

2、包括Ⅱ,Ⅲ期临床试验)的治疗血栓性疾病的 蛇毒类制剂,先后被列人国家经贸委1995年第一批技术开发 项目,1996年技术开发项目以及国家计委重点工业性试验项 目.公司从1992年开始与福建医科大学合作开发蕲蛇酶注射 液项目至2004年1月获得由国家食品药品监督管理局药典 会颁发的蕲蛇酶注射液标准,标志成功完成蕲蛇酶注射液药 品开发,福建汇天生物药业有限公司是蕲蛇酶注射液唯一生 产单位. 福建医科大学蛇毒研究所王晴川I,刘广芬教授从二十世 纪八十年代初开始对尖吻蝮(五步蛇,蕲蛇)毒进行研究,从中 分离纯化得到能防治血栓性疾病的凝血酶样酶,并命名药品 名称为蕲蛇酶.1992年

3、5月取得卫生部药政管理局颁发的蕲 蛇酶注射液新药临床研究申请批件.1992年至1996年期间, 进行了蕲蛇酶及其注射液的质量标准研究,完成了I期临床 研究,并在I期临床试验的基础上,制定了Ⅱ期临床研究方案 并进行了Ⅱ期临床试验,试验治疗病例309例,总有效率(基 本痊愈+显着进步+进步)为92.2oA.其中基本痊愈24.9, 显着进步48.0oA,进步19.3,无效7.8,无恶化.初步证明 该药对急性缺血性脑血管疾病疗效确切,无明显不良反应. 1996年12月获得由国家卫生部颁发的蕲蛇酶注射液新药证 书及生产批件.1997年至1999年期间,完成了蕲蛇酶往射液 Ⅲ期临床试验

4、.共治疗1346例,结果显示,蕲蛇酶注射液对急 性脑梗塞的神经功能缺损有明显疗效,基本痊愈l7.7,显 着进步57.9%.进步18.6,无效5.8;总有效率(基本痊愈 +显着进步+进步)为94.2.证明蕲蛇酶注射液是治疗急 性脑梗塞有效,安全的药物.1999年12月获得由国家药品监 督管理局颁发的蕲蛇酶注射液新药转正试生产批件.2002年 3月,蕲蛇酶生产车间通过国家GMP认证.2004年1月获得 由国家食品药品监督管理局药典会颁发的蕲蛇酶注射液药品 标准. 2蕲蛇酶的药物性质及药代动力学特点 蕲蛇酶系从尖吻蝮(五步蛇,蕲蛇)毒中提取纯化的一种 作者简介:詹学雄(1970

5、年出生).男.1992年毕业于南开大学生物系, 工程师,主要从事新药研发及生化药物纯化技术研究等工作联系电 话l0598--8300800● ? 12? 凝血酶样酶,相对分子质量为270003000,糖蛋白含量约 21～3O,1蕲蛇酶单位约相当于0.21凝血酶国际单位. 静脉滴注给药,具二室开放模型的一级动力学消除特征,其半 衰期为15.952.41～1.73士4.28h,药后4h排出高峰,药 后24h尿中检测不出. 3蕲蛇酶的药理作用 蕲蛇酶的药理作用主要表现在以下几个方面:1)降低血 浆纤维蛋白原含量;选择性作用于血液中纤维蛋白原纤肽的 A肽的精甘键,形成微纤,这

6、种微纤级易被体内纤溶系统分解 成FDP碎片或被网状内皮巨噬系统吞噬而排出体外,FDP又 能激活体内的纤溶酶原形成纤溶酶,进一步溶解血栓;2)溶解 血栓:全面改善纤溶系统各组分功能,诱导血管内皮细胞释放 t—PA.t—PA将纤维蛋白溶酶原变成纤溶酶,同时抑制PAl活 性,促进血栓溶解;3)抑制血栓形成;有很强的抗血小板聚 集作用,从而抑制血栓形成,对新鲜性,陈旧性及各种模型号, 静脉血栓具溶解和防栓作用.4)改善血液流变学,降低血液粘 度和血脂,增强红细胞的变形能力,改善微循环.5)减轻和预 防对脑缺血再灌注损伤的影响. 4蕲蛇酶注射液的临床应用 血栓性疾病是一种常见病,常

7、表现为心肌梗死,缺血性脑 梗死,静脉血栓栓塞等.每年每一千人中有一到三人发生不同 形式的血栓性疾病.另据WTO(世界卫生组织)调查,脑血栓 病在一些发展中国家居各种死亡原因的第一和第二位.我国 每年至少有200万人患脑血栓.血栓性疾病严重威胁着人类 的健康.我国非常重视血栓性疾病的治疗,一直是我国八,九, 十个五年卫生规划的重要课题.根据中国医药经济研究中心 的一份报告显示,近年来全球和我国抗血栓药市场都出了较 快的增长,2002年我国该类药物的销售总额接近1O亿元,而 且以每年接近2O的速度在增长.所以,研制开发和生产抗 血栓药有着深厚的社会基础和要求. 蕲蛇酶注射液上

8、市后.通过许多医院的扩大临床应用,除 了Ⅱ,Ⅲ期临床确定的主治病症急性脑梗塞外,许多医生对各 种血栓性心脏血管疾病,各种血栓性周围血管疾病,高粘高血 脂症以及糖尿病相关疾病等进行了探讨性应用,均取得了良 好的疗效并对蕲蛇酶注射液的探讨应用情况进行了大量的 报道和交流,对蕲蛇酶的临床应用提供了大量宝贵经验和建 议河南中医学院第一附属医院的崔公让教授等长期探讨蕲 蛇酶注射液治疗各种血栓性疾病特别是周围血管疾病,脉管 炎,高血脂症和糖尿病相关疾病等,积累了丰富的临床经验, StraitPharmaceuticalJournalVol18No+22006 也做了大量的报道.现将

9、近年来发表于各种医药学期刊杂志 的有关蕲蛇酶临床应用的文章目录(见参考文献)分类如下, 供临床研究查阅参考.1)主治病症急性脑梗塞的治疗”; 2)各种心脑血管疾病”:脑动脉硬化症,冠心病,不稳定性 心绞痛,慢性肺心病等;3)各种周围血管疾病”:闭塞性周 围血管病,血栓闭塞性脉管炎,下肢深静脉血栓,动脉硬化闭 塞症等;4)高粘,高血脂症及脂肪肝等;5)各种糖尿病相 关疾病”:糖尿病性肢端坏疽,继发性磺脲类药失效2型 糖尿病,无症状期2型糖尿病等. 5蕲蛇酶与降纤酶,东菱克栓酶的比较 衰l蕲蛇酶与降纤酶,东菱克栓酶的比较 裹2蕲蛇酶与尿激酶,链激酶,蚓激酶及t—pA的来源,作

10、用机制,优 缺点等的比较 名称蕲蛇酶尿激酶链激酶tpA蚓激酶 来源五步蛇毒尿中提取,型溶血性重组技术特种蚯蚓提 纯化提取组织培养链球菌产制成取及分子重 人肾细胞生提取组 提取 机理详见前页直接激活选择性激 纤溶酶原,活附着在 使其成有纤维蛋白 活性的纤表面的纤 溶酶而溶溶酶原,从 解纤维蛋而溶解纤 白维蛋白 半衰期l5～20hlO～15minl8～83rain2～8min 优点活性高,能作用幅度作用幅度 降低纤维大大,直接溶 蛋白原浓解血栓 度,激活纤 溶系统,降 低血小板 粘附力和 凝聚力,改 善血液流 变学 缺点须做皮试,低纤维蛋易引起出

11、 个别病例白亲和办血倾向,危 存在J衄小引起的机险性较大 板计数下体广泛出,因产生抗 降尤其是颅原反应而 内出皿危不能长期 险大使用 对纤维蛋 白的作用 选择性较 高,在症状 发作短时 间内给药 对恢复阻 塞血管的 再灌流有 明显的作 用 半衰期较 短(1～ 5min),短 时间内需 大量给药, 有潜在颅 内出血的 危险价格 昂贵 毒性低,不引 发全身溶血 和凝血亢进 生物利用度 低,物理化学 稳定性差,作 用比较缓慢 从蛇毒中提取纯化的用于治疗血栓性疾病的酶制剂有安 可乐,巴曲酶,东菱克栓酶,降纤酶,蕲蛇酶等.目前我国临床

12、 应用的主要有降纤酶,蕲蛇酶以及东菱克栓酶.它们都是从蛇 毒中提取纯化的具凝血酶样酶活性的物质,主要作用机制基 本相同,都是以TLE的活性单位来评定其去纤作用.我们对 蕲蛇酶和降纤酶的生活活性进行了比较”“,它们的来源,分 子量,剂型,生产厂家以及质量等有各自的特点(见表1),以 及比较了蕲蛇酶和东菱克栓酶在治疗急性脑梗塞临床应用的 情况,显示两者在治疗急性脑梗塞的疗效和不良反应没有 显着差异. 6蕲蛇酶与其它抗栓药的比较 目前市场上常用的抗血栓药基本上分成抗血小板聚集 药,抗凝血药,促纤维蛋白溶解药以及降纤维蛋白原药.蛇毒 类抗血栓制剂属于降纤维蛋白原药,在临床上和促纤

13、维蛋白 溶解药都能溶栓,但机理不同促纤维蛋白溶解药主要有尿激 酶,链激酶,蚓激酶以及近年来比较热门研究t-pA和重组型 t-pA等.以下主要比较蕲蛇酶,尿激酶,链激酶,蚓激酶以及 t—pAt的来源,作用机理以及其它优缺点(见表二)通过比 较,我们认为蕲蛇酶对降纤,抗栓,溶栓疗效显着,半衰期长及 出血副作用低等特点,应积极进行临床研究. 参考文献 [1]王晴川,刘广芬.抗血栓新药蕲蛇酶[J].中国新药杂志,2000,9 (4):27O～272. E23许云禄,等.蕲蛇酶对血管内皮细胞纤维蛋白溶解功能的影响EJ] . 中国药理学通报,2003,l9(7):8l4～8l8.

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