ICH_Q3a_杂质(中文版)

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1、文件不 新原料药中的朵质分两个方面阐述 他们在用于安全性研究和临床研究 杂质产生的报告、建 产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 朵质可分为卜列类型。 新原料药屮的杂质 新原料药中的杂质 1.序言 本文件旨在为化学介成的新原料药（这些新原料药尚木在任似地 区或成员国注册）在注册屮请时，对其杂质的含量和界定的6 指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。 涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核背酸。放射性药物、发內殊1半合成 •化学方面：包括对杂质的金: 立规范以及对分析方渕l

2、杂质的阈值应确定，低于阈值 •有机杂质（与工艺和药物有关的） •无机杂质 •残留溶剂 新原料药中的杂质 有机朵质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增 加。这些杂质可能是确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性 的。它包括： •起始物 •试剂、配位体、催化剂 包括: •副产物 •中间体 •降解产物 •试剂、配位体、 •重金属 •无机盐 :过滤介质、活性炭等） 无机杂质可能来源于生产过程，它朮 炖的和确矩的。它 魁程中使用的有机或无机液体，由于它们-般具有已 烈嗷容易选择控制方法。 •其他物质 :包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物（

3、不应该存在于 新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型（•种新原料药的 I占I态性质）；（3）对映体杂质。 新原料药屮的杂质 3.杂质控制和报告的说明 3.1有机杂质 申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中故可能产生的那 些实际存在的和潜在的杂质进行概述。该描述应对合成中的化学反 应、由原材料引起的杂质及可能的降解产物进行合理的、科学的懑I, 这些讨论限制在那些根据化学反应以及相关条件下可能会 质。 此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究作进行 的试验结 的原料批次中的杂质概况进瓦比较，任何不同Z处均应加以讨论。 批产品正式上市。同 概述，其内

4、容包括对研制期间和模拟上市邸 果、以及为界定在储存期间可能产生的1 的结果。对模拟上市生产过程的评 时应对那些模拟上市的煤料 申报资料中还賊 等于0.1%的杂质 j进行人为降解试验 丁杂质概况和用于研制开发过程 殘在新原料药中实际存在的衣规量人于或 n：以原料药的响应因了计算）结构特征进行 第3页共13贞 描述。丿浚饯注意够在模拟上市生产的批次中，有反复出现的人于或等 f魁杂顶应予界定；也应同样界定在推荐的放置条件下的稳定 必帛发现的降解产物；当某个杂质无法界定时。申报资料中应包 括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定 0.1%以卜•的

5、朵质。那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。 通常没有必要对农观量0.1%以下的杂质进行鉴定。然而，对那 些含量低于0.1%,可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在朵质, 第5页共13贞 新原料药屮的杂质 则应力求鉴立他们。在所有情况下，应按照本原则后续章节中的要求 来鉴定杂质。尽管常规做法是将0.05%〜0.09%的结果修约到最接近 的值（例如0.1%）,但按照本原则的目的，这些值可不被修约到0.1%, 而且这些杂质可以不鉴定。 3.2无机杂质 X 3.3 溶剂 全性数据来制定。 无机杂质通常按药典或其他适出的方法来检测和定量。在济药的為 应对新原料药生产过程中所疝

6、植贷址控制进行讨论。采用 具有合适灵敏度的分析方法）!^飢$＞為能出现的任何溶剂加以定 量。应采用药典的媒巧傅金秽為去，其限度应该按照药典标准或把 剂量、治疗时间、朋驾宓虑在内的已知安全性数据来制定。应特 别注意对生产过』W疵用的有毒溶剂进行定量测定。 卩请应提供书面文件，证明分析方法是经过论证并适用于杂 麻熨W和左量，并对用于研制期间的产品和模拟上市产品的分析方法 中存在的不同之处进行讨论。 可用各种技术手段测定有机杂质的含量，这些技术手段包括把朵 质的响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应 值比较。在分析方法屮，用于控制杂质的参比标准品应按照其预期的 新原料药中的

7、杂质 用途进行定性和定量。可用原料药来估计杂质的量，如果原料药和杂 质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际 上的杂质量，该方法仍是可行的。用于测定已确定或木确定杂质的分 析方法和规范通常基于分析的假设（例如：相同的检测响应等），为 此，这些假设也应在注册申请中加以讨论。 5.各批次产品杂质含量的报告 J,分析方法发生了变化, 产品的分析结果以及用于模拟上市产品的分 方法，报告这些批次的新原料药中的每 杂质总暈，使用衣格形式更佳、各彷蜩 如：保留时间）表示。对才男I 质。可以不必报告人若在研 在报告测试结果1町“ 。範用指定的分析 成為）定的杂质量

8、及 和;•或以命适的参数（例 ，但其含量低于定量限度的杂 沏T用的分析方法。并提供相应的方法学论 证资料。应提供有Z性的色谱图。用经论证具有杂质分离度和检测 应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的新原料药所有批次 第7页共13贞 同」 淤例物I o加样试验）获得的具有代农性批次产品的色谱图、 常规杂质检测方法得到的结果，可以反映出有代衣性的杂 况。申报者应保证：如需要，可提供各个批次产品的完整的杂 质概况（例如；色谱图） 另外，申报者还应提供新原料药的每个批次与其应用在每个安全 性研究和临床研究相对应的农格。 新原料药中的杂质 对每批新原料药、报告应包括

9、: •批号与批量 •生产FI期 •生产地点 •生产工艺 •单个杂质含量和总杂质含量 •批次的用途 •所采用分析方法的参考文献 6・规范中杂质的限度 究、化学方面的 在新原料药的规范中应包括杂质P 开发研究以及口常批分析检验的辔 町能出现的朵质。在新丿為料药规范飄协 了断：预测在市售产品生产中 要检测的杂质应根据模拟上市 生产的批次所发现的杂力 务：在本指导原则中。列人新原料药规 范中所需检测的命城稀电尹足朵质。特定杂质可能是已确定的。也可 ?新原料药规范中逐个列人。 能是未确定的。於 第9页共13贞 全 淑范叫|这些朵质被列人和不被列人的理

10、由，包括对用于安 1研究中的批次中所发现杂质情况的讨论，以及对模拟上市 产的原料中杂质概况的考虑。特定的确定杂质应与屯复出现的 其含量估计人于或等于0.1%的未确定杂质•起考虑。对于那些貝•有 特殊功效或产生毒性或未料想到的药理作用的杂质，其分析方法的定 量限度或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当。对于未确定的杂 质，-应明确说明使用的方法和确定朵质量时采用的假设。在规范中, 新原料药中的杂质 未确定的朵质应采用适当的定性分析描述标记（例如。未确定杂质A, 其相对保留时间为0.9）。最后。对于任何一个非特定杂质应有一个不 人于0.1 %的总的规范限度。 除非安全性资料另有说明

11、；建立杂质限度不能馬于经安全资料论 证合理的水平，也不能低于生产工艺和分析能力所能达到的水 句话说，如果没有安全性方面的问题，杂质限度应根据实际 原料药批次测定的数据和其稳定性特征來建立，并应为霜卡 和分 析上的变杲留有足够的余地。尽管常规生产中的变化是可叹预料的， 鲁 〔料药的生产工 总Z,新原料药规范中的杂质 有机杂质: •每种特定的 •任何限度低字0i%的非特圧杂质. •各种特定邸 然而批与批Z间杂质水平的显著变化可能预云希. 艺尚未得到充分的控制和论证。 i寧『0.1 %的末确定杂质 供试品的含量测定值和杂质水平之和•般符介质量平衡的原理。 由于每

12、种分析方法都会带来分析误井。因此质量平衡并不要求恰好达 到100%,例如，当测定方法无专属性（如：电位滴定法）并口杂质 水平相对较高时，杂质量与含量的总和有可能会被误解。 新原料药屮的杂质 7.杂质的界定 杂质的界定是获得和评估数值的过程，单个或某一些杂质在这个 数量水平上是确保生物安全性的。申报者应提供基于安全性考虑所选 则 断其合理性。 且该限度超过了 界定阈值 每门摄人0.1 %或lmg （按严格的要求定） 0.05% 每H最大剂量 册 如果数据不能界定某-朵质拟定剋風 卜农所列的界定阈值时，则必须 定的杂质限度的依据和说明。对于一个通过充分的安全性研

13、究和临床 研究的新原料药，其中任何•个杂质的水平即被认为是已经通 定，对于同时也是动物或人体的乖要代谢物的那些杂质，可: 进•步界定。被界定的杂质限暈如果髙于药物本身所金的刁 同样可以根据对先前的安全性研究中服用的实际杂质量的分析来判 第13页共13贞 第#页共13贞 对古彰盟物，可以根据科学原理并考虑药物的类别和临床经 乂质界定阈值进行适当调整；例如：某些杂质在•些药物中 F类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常 重要的。在这种情况下，应制订更低的界定阈值，反乙 如果考虑相 似情况（病例、药物类别、临床悄况等）后，对安全性的顾虑比通常 情况小，那

14、么这些药物的界定阈值可以高•些。另外；技术因素（如 生产能力和检测方法学），也可以作为选择杂质限度的一个理由。建 新原料药屮的杂质 议改变限度应具体情况具体对待。 安全性研究判断图（附件1）描述了当杂质含量超过了界定阈值 时所应考虑到的事项。在•些情况卜降低杂质含量使其低于阈值要比 提供安全性数据来得简单，或者町以选择文献资料提供的充分数据来 界定某 杂质。如果两者均不可行，则应考虑增加安全性试验。 空制 一个杂质的研究将取决于许多因素。包括病例数、每H剂量厂?滋勺途 径、疗程。虽然可用分离岀来的杂质进行研究，但通常 的朵质的新原料药来进行研究。 8・新杂质 、工艺的优化

15、或放人 种情况下。除非杂质含址低于前面注 在新药的研制过程中。由于合 等，可能导致杂质悄况绪生 能是己确定的或未加磔职。祎 明的阈值，否则应対j 样质也町能出现。这些新杂质可 :J水平进行界定；如果一个新朵质的含量 超过了阈值，则应 安全性研究判断图的要求进行研究。虽然可使 第15页共13贞 力癞进行研究（这种研究不一定都有临床相关性），但 曙I•药进行比较。 血究中，应该用含有典型量的新朵质的原料药与以前界定过 9・术语 化学方面的开发研究 对新原料药介成工艺进行放人、优化以及 确证的研究。 第#页共13贞 新原料药屮的杂质 对映体 貝有相同

16、的分了式。但其分了中原了的空间排列不能够 镜像輕加的化介物。 外源物质 来源于生产工艺以外的杂质。 草药以植物材料为活性组分制成的药物制剂。在-些传统药 屮，无机物的材料或动物组织也作为药物的活性组分。 已确定的杂质 已确证了其结构特征的杂质。 杂质 存在于新原料药中，但其化学结构与新原料 何-•种成分。 :J任 中间体新原料药在化学合成的i 生的菜i成分，必须 力的试剂。 进•步进行结构改变才能成为新月 配位体对金属离G具 新原料药先血 的活性部分（或为眉^ y质情况的描述。 轻某，遍区或成员国注册的具有治疗作用 :体或新化学体）。它可以是某种已获批准

17、的 才单的酯或盐。 药物的•种复合协 多典公严•药物以不同晶型存在。 按照理论推测在生产过程中可能引人或产生的杂质。 新原料药中可能存在，也町能是不存在的。 界定是获得和评价数值的过程，单个杂质或某些杂质在这个数 值水平上可以确保生物安全性。 试剂 •种与起始物或溶剂不同的物质，在新原料药的生产中使 第17页共13页

18、 I 起始物在新药的合成中，作为•种成分结合到中柚 0对于杂质水 卜较咼的，则可能具有较高 卜水平为0.1%的杂质，其论证的定 色谱和对保留时间）來 结构。 已论证的定量眼厦、对 量限度应小于或等龙 新原料药中的杂质 安全性资料指对i个或某些朵质，在•定量的水平上进行生物 安全性评价的资料文件。 溶剂在新原料药合成小用于制备溶液或混悬液的无机或有机 液体。 特定杂质 在新药标准小规定要检测的那些已确定或未确鉅的 杂质，单个列出测定限度以保证新原料药的安全性和质量。 的物质。起始物通常市场上有供应，并具有确定的化学和銅I性质及 毒性杂质具有显著不良生物活土甲q伞 未

19、确定杂质 仅通过定性分陋 定义的杂质。 的定量限度。  新原料药中的杂质 10.附件I安全性研究判断图 需考虑： 1. 遗传毒性研究（点突变，染色体畸变） （2） 2. 常规毒性研究（单个种类，最少14天，最多90天） 3. 其他特定的毒性终点（酌性而定）  新原料药中的杂质 注： (1) 如需要，应进行最低限度的潜在遗传毒性筛选试验，得到认可 的该类试验包括：体外点突变和染色体畸变试验。 质毒性的动物种属。一般最短14犬，最长90犬。 如需进行一般毒理研究，应将未界定的物质与界定的物质进行 比较，研究时间应根据可用的相关信息而定，并使用故能反映思/杂 第21页共13页 第#页共13页 第#页共13页