CYP2D6_10等位基因特性对临床用药安全性和有效性的影响

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6、代谢.进而影响临床用药的安全性和 冇效性。结论：鉴于中国人CYP2D6* 1()等位基因携帶频率 商•为了该基因携带者用药安全和有效•应重新审視 CYP2D6底物药物的使用模式. |关键词]CYP2D6： CYP2D6* 10;等位基因；合理用药 [中图分类号]R968; IW69. 3 [文献标识码| B [文章编号] 1001-5213( 2009) 2卜 188X)2 随着细胞色素P45O同T•酶对药物使用安全性和冇效性 彩响的深入的研究.P45(冶基因多态性导致种族、地区群体 及个体对药物代谢的差异现象也逐步被揭示。CYP2D6皋 因多态性研究结果农明，多态性圣因表达的不同酶蛋

7、白活性 最大可相差近千倍.所以.其棊因多态性对药物代谢可产生 显著的影响。CYP2D6* 10等位基因是中国人特有基因，频 率为51.6%小，其农达的齣蛋口活性低,11不稳定。因此，为 提高临床CYP2D6底物跖物临床用药安全和冇效.特从医院 药学视侑分析相关资料•为临床安全有效并合理地使用 CYP2D6底物药物提供参考。 1中国人CYI>2D6- 10等位基因突变情况与频率 CYP2D6是第一个被确定由单垄因控制的细胞色素 P450的・苴主要金肝脏中表达.CYP2D7p和2D«p的影响是 其基因多态性的主耍原M。CYP2D6基因突变引起酶活性 及数虽:的基异，#致对底物的

8、代谢呈现出显苕的个体星异。 中国人CYP2D6* 1()等位准因足CYP2D6外显子1和9分 别发生CIWT T和G4268" C突变，其表达的酶活性低，不 稳泄㈢。资料显示中国人CYP2D6* 1()等位基因频率为 48% ~ 70% ,不同地区有一定差异。 2 CYP2D6* 10等位基因对其底物药动学参数的影响 经CYP2D6代谢的底物药物.因其基因的多态性,不同 等位垄冈农达的酶蛋白活性签异很人，因此.携带CYP2D6 不同等泣垄因的患者.使川It底物药物时，药动学参数冇显 ”的棊因差异。如：去甲替林CYP2D6* 10等位甚因携带者 动力学参数AUC高于、清除率低于、半

9、衰期长于CYP2D6* 1等位基因携带者M；托英西汀CYP2D6* 10等位基因携带 者的淸除率低于CYP2D6快代谢(extensive metabolizes, EM) 50%141;美托洛尔11服剂量大约80%通过CYP2D6代 谢.CYP2D6* 1()可明显减慢矣托洛尔的体内代谢H。 3 CYP2D6* 10等位基因对其底物药物临床安全有效用药 的影响 由于CYP2D6* 1()等位基因表达的酶蛋白活性低且不 稳定，因此，携带该等位基因的患者使用CYP2D6底物药物 时.忽视其代谢特性，易使患者而临川药不安全的风险。如： 以扑尔敏研究CYP2D6* 10等位基因与H卜受体阳断剂嗜

10、睡 ADRs的相关性发现其促进TH1受体阻断剂嗜睡ADRs的 发生叫携带CYP2D6* 10等位基因的术后患者，其CYP2D6 *10等宜基因可减弱曲马多术后自控镇痛的早期效果，増加 术后早期镇痛药物的需S*p,;他莫昔酚体内经Cl P2D6代 谢为4疑基他萸背酚而发挥作丿IJ.研究发现使用他臾咅酚治 疗乳腺^CYP2D6*I()等位羞因携带妇女,Jt血浆4疑茶他 莫昔酚水平较低并影响其治疗效果鬧。 4 CYP2D6代谢的底物药物 CYP21)6代谢的底物药物上耍包括临床抗心率失常4 受体阳滞剂、抗髙血压、抗忧郁及抗耕神病等部分药物•这些 类药物临床使用中安全性和有效杵•与其血药浓度、淸除

11、率等 有极大的相关性，鉴于中国人携带CYP2D6* 10等位基因频 率高原冈,底物药物临床使川屮应考虑堆因特性对其安全性 和有效先的影响•临床常用CYP2D6底物药物见表1. 5 CYP2D6* 10等位基因对临床联合用药安全性有效性的 影响 因CYP2D6M0等位棊因表达的酶蛋门活性低.卅底物 药物与对CYP2D6有抑制作用的药物联合使用时.由于抑制 剂的介入，其对底物药物的代谢作用可能会进一步降低，进 而使C Y P2 D6 * 1()等位基因携带者而临更人的安全风险。 如:CYP2D6底物药物氟卡尼与抑制剂帕罗两汀联合应用任 CYP2D6*10等位基因携带者时•常出现药物相互作用反

12、应"I：体外以CYP2D6* 1为对照.右矣沙酚为底物测左 CYP2D6抑制剂对CYP2D6* 10的抑制作用，抑制剂Ki值 仲初4魁尹讳鹽叹勰常鈣牒甜勰矗號阳贓耀魄・知rights reserved, ・ 1884 • 中国医院药学杂志 2009 年第 29 卷第 21 期 Chin Hosp Pharm J. 2(KW Nov, Vol 29. No.21 (CYP2D6* 10/CYP2D6* 1)布地品、金备花碱、异哇脈、氟西 汀、去中氟西汀及帕罗西汀分别为1.3, 1.6, 8. 1. 16.3()及14 I叭 表1部分CY P2D6底物药物 Tab

13、1 Part of CY P206 sulistrate drugs 部分临床常用CYP2IM底物药物 忙维地洛 美洛托尔~~J•咲咯尔 普奈洛尔 恩£尼 美西律 普罗帕削 氯丙眯瘫甲氯丙咪燃 帕罗西汀 度罗两汀 氟哌唳醉 命乃静 利哌酮 安非他明 阿立哌咋 町待因 芬氟拉明甲氣氯普胺昂丹司琼苯乙双弧斥丙嗦英沙 嗣 比索洛尔 氯丙噪 氯氮平 美托洛尔 紫杉醉 多耶平 西洛他惟 奈法瞠删 西醮普兰 那非那韦 £甲替林 奥丹 西隆奥英拉醴环苯扎林右苯丙胺右黄沙芬阿米勞林 卡托普利 氟桂利嗦 甲基笨丙胺 云甲丙咪嵯 躱甲丙脯酸 吗啡 曲马多 马來酸艮苯那緻 他克咅酚 托莫西汀

14、 非那 西「利多卡因金雀花緘 6对CYP2D6具有抑制剂作用的药品或成分 临床使用药品对CYP2D6貝•有抑制作用的主要为化学 药品、中药及中药化学成分。部分对CYP2D6W抑制作用的 药品或成分见表2。 表2部分对CY P2D6有抑制作用的药品或成分 T ab 2 Drugs or i ng red ients w it h in h ibitory effect on CYP2D6 ~对CYP2D6冇抑制作用的药品或成分 化学药品 氛酋汀帕罗西汀 卩§咪替丁胺碘酗 苯海拉明 舍曲林 奎尼丁 特比奈芬 屮药 肉桂 「否黄连 麻黄勾榛 羌活 厚扑丹皮

15、 黄柏大黄苏木 防(2山俶 淫羊從 中药成分 阿马碱蛇根碱 五味烯(： 7讨论 CYP2D6* 1()是中国人特有髙频率携带的CYP2D6等位 基因，临床使用中CYP2D6底物药物主要为抗心率失常、& 盘体阻滞剂、抗忧郁及抗粘神病等约物，LM这些约物的女全 性和冇效性与苴血药浓度、淸除率冇较髙程度的相关性，治 疗窗口窄•所以.CYP2D6 «因表达的酶馈白活性和稳定ft・ 将影响这些底物药物临床使用中的安全性和有效性。随着 药物堆因组学的快速发展，逐步越來越多地揭示了 CYP2D6 棊因多态性对其底物药物临床使用中安全性和冇效性的影 响•并引起了

16、相关专业人员的高度重视，由于研究成果转为 服务临床冇一个过程•同时I I前我国根据患者棊因情况制定 药物治疗计划的观点还处于萌芳阶段.大部分医院医生仍然 按延续膜式制定患者的治疗方案。因此，我国医院医药&业 人员应重视中国人CYP2D6* 1()等位呈因携带高频率因素 对CYP2D6底物药物临床使用中安全性和有效性的影响.雨 新审视送些药物的使用模式。 参考文献： [11 J i L. Pan SX. Wu JM, fl al. G en rt ic polymorphisms of CYP2D6 in Chinese mainlaiid | J |. Chinese Medica

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22、87. [收稿日 WJ2009-0M2 欢迎订阅2010年《中国医院药学杂志》 《中国医院药学杂志》系中国科协主管、中国药学会主办的综介性医院药学业性学术核心期刊。木刊为湖北省优秀期 刊,2006年中国科协梢品科技期刊工程资助期刊,中国梢品科技期刊。主要而向全国医院药学工作者、医务人员和广大药学 1••作者，主婆介绍国内外保院药学创新性成果、药学先进技术、临床合理用药、中艸药制剂、药剂科的科学管理与改革、药学垂 础知识及理论等。 本刊为半月刊，大16开,每期为80页，定价12元，全年288元.每月15,30号出版,国内邮发代号38-5(),国外代号:SM 693&欢迎广大读者订阅. 本刊现已开通网上在线投稿•欢迎广大作者踊跃投税网址：htt p: //www. ) <»编辑部地址：武汉市胜利街155 号■邮编:430014;电话/传宾：027-82836596; &mail: pharmacy@vip. 163. como © 1994-2012 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved,