阿加曲班与低分子肝素在连续性血液净化治疗抗凝中的对比研究

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1、 阿加曲班与低分子肝素在连续性血液净化治疗抗凝中的对比研究 2006 阿加曲班与低分子肝素在连续 抗凝中的对比研 实用医学杂志2010年第26卷簦I1期 性血液净化治疗 究 赵志权磨红蒙洁英何联义赵奇胜徐瑾宁燕虹唐喜宁 摘要目的:探讨阿加曲班在连续性血液净化(CBP)治疗抗凝中的疗效及安全性.方法:将30例多器官 功能障碍综合征(MODS)患者分成实验组和对照组,每组各15例,在行CBP治疗时,实验组采用阿加曲班 注射液抗凝,对照组采用低分子肝素钙抗凝.CBP治疗中监测患者活化部分凝血活酶时间(AP'rr),血管路动 脉压,静脉压变化;观察管路,滤器凝血情况;观察患者有

2、无组织器官出血等不良反应.结果:阿加曲班组治 疗后4h及8h静脉端AP11r明显增高.动脉端Ap1也增高,但不如静脉端明显,而且治疗后恢复接近治疗 前水平低分子肝素组滤器及或管路凝血发生率26.7%;阿加曲班组滤器及或管路凝血发生率6.7%.阿加曲 班组滤器及或管路凝血或器官出血发生率有下降趋势,但无统计学差异(P>0.05).结论:本研究已观察到阿 加曲班的体外抗凝效果有优于低分子肝素的趋势,而很少并发出血,可应用于伴有出血倾向的MODS患者 行CBP治疗时的抗凝. 关键词肾透析:阿加曲班;低分子肝素钙;连续性血液净化;抗凝 Comparativeresearchonan

3、ticoagulativeefficacyofargatrobanandlowmolecularweighthepaHnin continuousbloodpurificationtherapyZHA0Zhi—quan,MOHong,MENGe—ying,HELian—yi,ZHA0Qi— sheng,XUJin,NINGYah—hong,TANGXi—ning.DepartmentofNephrology,theThirdAffili~edHospitalof GuangxiMedicalUniversity,Nanning530031,China 【Abstract】objecti

4、veToinvestigatetheanticoagulativeefficacyandsaltyofargatrobanincontinuous bloodpurification(CBP)therapy.MethodsThirtypatientswithmultipleorgandysfunctionsyndrome(MODS) wererandomlydividedintotheexperimentalgroup(argatrobangroup)andthecontrolgroup(LMWHgroup),15 patientsineachgroup.DuringtheCBPther

5、apy,patientsintheargatrobangroupwereassignedtoreceive argatrobaninjectionforanticoagulation,andthoseintheLMWHgroupwereassignedtoreceivelowmolecular weighthepafin(LMWH)calciumforanticoagulation.Changesofactivatedpartialthromboplastintime(AP1Tr)and pressurewithinthepipelinesofthearterialandvenousen

6、dsweremonitoredduringtheCBPtherapy.Besides,the statesofcoagulationwithinthepipelineandfilterwereobserved;andadverseeffectssuchashemorrhagesof tissuesororgansofthepatientswerealsoobserved.ResultsAPTI'softheblooddrawnfromthepipelineofthe venousendweremarkedlyprolongedintheexperimentalgroupfourandei

7、ghthoursafterthetreatment,italso prolongedasofarterialend,butnotmarkedly.Theywerenearlyrestoredtolevelsbeforethetreatment.The incidenceofcoagulationwithinthefilterand/orthepipelineintheLMWHgroupwas26.7%.whilethatinthe argatrohangroupwas6.7%.Theincidenceofcoagulationwithinthefilterand/orthepipelin

8、eorthatoforganic hemorrhagesshoweddownwardtendencyintheargatrobangroup,butwithoutstatisticaldifference(P>0.05). ConclusionThisstudyhasrevealedthattheextracorporealantieoagulativeefficacyofargatrobantendstobe betterthanthatofLMWH,andargatrobanisverylittlecomplicatedwithhemorrhages.Soargatrobanc

9、ouldbe usedforanticoagulationinCBPtherapyforthosepatientswhohaveahemorrhagictendencywithMODS. 【Keywords】Renaldialysis;Argatroban;Lowmolecularweightheparincalcium;Continuousblood purification;Anticoagulation 连续性血液净化(CBP)治疗现已逐渐成为多 器官功能障碍综合征(MODS)的一种主要治疗方 doi:10.39696.issn.1006—5725.2010.11.057

10、基金项目:南宁市科学研究与技术开发计划课题(编号 2008021t3c) 作者单位:530031南宁市,广西医科大学第三附属医院肾内科 法,但作为一种体外循环技术.实施CBP时绝大 多数情况下需要应用抗凝剂.一方面应充分抗凝, 避免体外循环血液凝固和凝血激活的炎症反应: 另一方面要避免过度抗凝诱发或加重出血事件的 发生[1-33.而MODS患者大部分存在出血倾向.CBP 治疗的时间较长,因此如何合理选择抗凝剂.成为 CBP治疗中的一个研究热点.阿加曲班是一种化学 实用医学杂志2010年第26卷第11期 合成药物,为直接凝血酶抑制剂.与通常所用的肝 素和低分子肝素不同,其

11、发挥作用不依赖于抗凝血 酶Ⅲ.本研究采用随机对照方法观察阿加曲班在 CBP治疗抗凝中的疗效及安全性.现报告如下. 1资料与方法 1.1病例纳人标准(1)MODS的诊断符合1995 年全国危重病急救医学学术会议制定的MODS病 情分期诊断标准及严重程度评分标准;(2)伴有出 血倾向,即符合下列条件之一者:①患者存在组织 器官出血;②手术,严重创伤后少于3d;③血小板 少于80×10/L;④凝血活酶时间(AgVF)延长(我 院正常参考范围为28～43S);(3)获得医院伦理委 员会同意,患者在人组前签署知情同意书.排除标 准:(1)脑干出血;(2)休克;(3)APTT大于7

12、0S; (4)对低分子肝素钙或阿加曲班过敏者;(5)孕妇及 哺乳期妇女.符合上述标准的患者30例,分成两 组:实验组和对照组,每组各15例.实验组男10 例,女5例,平均(49.5±16.2)岁;对照组男9例, 女6例,平均(49.8±15.9)岁. 1.2CBP方法全部病例均使用B.BRAUN DiapactCRRT机,血滤器为FrseniudAN600S.血管 通路采用颈内或股静脉留置管,行CVVH治疗.血 流量120～200mL/min,置换液使用改良的Port配 方.采用前稀释法,置换液流量4200mL/h,超滤量 0～600mL/h. 1.3抗凝方法(1)实验

13、组:在行CBP治疗时,采 用阿加曲班注射液(日本三菱制药株式会社生产, 商品名:诺保思泰)动脉壶注射抗凝.初始剂量60 ～ 120~g/kg,追加剂量20～60~g/(kg?h),依据 AP,丌即时监测以及血管路动静脉压变化,管路,滤 器凝血情况调整剂量,治疗结束前20min停用; (2)对照组:在行CBP治疗时,采用低:分子肝素钙 注射液(海南通用同盟药业有限公司生产,商品名: 尤尼舒)动脉壶注射抗凝,初始剂量15～20U/kg, 追加剂量7.5～10U/(kg?h),依据AT即时监测 以及血管路动静脉压变化,管路,滤器凝血情况调 整剂量,治疗结束前1～2h停用.

14、1.4临床观察评估指标(1)CBP治疗前后监测 血常规,肝肾功能,电解质,治疗中每隔4h复查1 次;(2)APTT监测:治疗前在血液净化管路动脉端, 治疗中每隔2h在动脉端,静脉端各抽血送检 Am:(3)CBP治疗中监测血管路动脉压,静脉压 变化,观察管路,滤器凝血情况(分为三级:0级:管 路,滤器无凝血;I级:滤器凝血;Ⅱ级:管路凝血); (4)观察患者组织器官出血情况:原有出血是否加 重,有无并发新的出血病灶;(5)观察患者临床症状 2007 改善情况;(6)观察患者有无应用上述药物的其他 不良反应. 1.5统计学方法结果以均数±标准差表示,采 用SPSS13.0

15、统计软件包对计量资料作t检验,组间 比较分别采用方差分析或x检验. 2结果 低分子肝素组CBP治疗前后以及动静脉端 AfyITr变化差异无显着性:阿加曲班组治疗后4h 及8h静脉端Am1明显增高,动脉端AP1Tr也增 高,但不如静脉端明显,而且治疗后恢复接近治疗 前水平.详见表1.低分子肝素组出现滤器凝血3 例.滤器和管路凝血1例:凝血发生率26.7%;阿加 曲班出现滤器凝血1例,无管路凝血,凝血发生率 6.7%.低分子肝素组有1例并发上消化道出血,有 1例血尿加重,发生率13.3%,阿加曲班组无并发 组织器官出血或原有出血加重,发生率0%.阿加 曲班组滤器凝血或器官

16、出血发生率有下降趋势,但 无统计学差异(P>0.05). 表1两组APTI"变化比较(n=15)±5,S 注:与治疗前比较.AP<0.001:与静脉端比较,P<0.001;与低 分子肝素组比较.#P<0.001 3讨论 CBP治疗现已逐渐成为MODS的一种主要治 疗方法.但作为一种体外循环技术,实施CBP时也 像普通血透一样需要抗凝治疗,但CBP循环血流 量,血路压力,抗凝药物药代动力学,治疗时间等与 常规血液透析有较大不同,因此抗凝要求也不同. 抗凝有两个主要目标:一是尽量减轻血滤器的膜和 血路对凝血系统的激活作用,长时间维持血滤器和 血路的

17、有效性:二是尽量减少全身出血的发生率. 但是由于CBP对凝血系统的激活时间较常规间歇 性血透更长,同时不少CBP患者存在外伤,毒血 症,凝血因子缺乏,血小板减少等基础疾病,有明显 的出血倾向,因此抗凝方法成为CBP治疗中的一 个研究热点和难点.普通肝素抗凝,出血发生率文 献报道为10%～50%,出血造成的病死率为15%, 管路,滤器凝血发生率也较高,目前主要应用低分 子肝素抗凝,上述并发症发生率下降,但随着患者 CBP治疗时间的延长,上述并发症发生率上升,而 如果低分子肝素应用过量并发出血后.硫酸鱼精蛋 白不能充分中和.因此,低分子肝素仍然不是理想 的抗凝剂,对于伴有出

18、血倾向的MODS患者仍需寻 求更理想的抗凝药物. 阿加曲班是日本菱制药株式会社等首先合 成的精氨酸衍生物.可直接与凝血酶催化活性位点 可逆性结合,灭活凝血酶,有效抑制纤维蛋白的形 成,血小板聚集,凝血因子V,Ⅷ和Ⅻ和蛋白C的 活性[5].阿加曲班还有调节内皮细胞功能.抑制血 管收缩,下调各种导致炎症因子的作用l6_.长期使 用阿加曲班不会导致抗血小板抗体或其他与阿加 曲班结合的抗体生成.阿加曲班对凝血酶具有高 度的亲和性,静脉持续给药后1—3h可达到稳定 的抗凝水平,半衰期40～50min,停药后1～3h, AP1Tr即可恢复正常水平,且不受年龄,性别和肾功 能的影响

19、.阿加曲班具有良好的剂量耐受性.在相 当宽的剂量或浓度范围内无出血等不良反应,无明 显的副作用l8].这些独特的作用机制和良好的药代 动力学特点决定了阿加曲班可以克服肝素和低分 子肝素的许多不足,为急性或慢性肾功能不全需血 液透析患者治疗提供安全,充分的抗凝_9l阿加曲 班由血液净化管路动脉端输入,可达到滤器充分 抗凝,回输人体内后可快速代谢,对体内的凝血过 程没有影响,透析器对其清除有限,不需频繁调整 剂量¨1...其疗效和安全性在常规血透中得到了证 实[川,可以作为HIT患者和AT～Ⅲ缺乏患者抗凝 治疗的又一种选择12-13],但是在CBP治疗中还缺乏 足够的临床资

20、料对其进行评估.Tang等对5名发 生或可疑HIT的患者(4名IHD和1名CVVH)采 用阿加曲班抗凝治疗,结果没有发生出血和透析器 凝血的并发症,同时Tang等认为在IHD和CVVH 中高通透性膜对于阿加曲班的清除率无明显增加, 因此不需要调整抗凝剂量].但目前在CBP中采 用阿加曲班抗凝的报道还很少,对于其有效性和安 全性,以及CBP过程中剂量控制和凝血指标的监 测等还需要大量的f临床实践来证实.本研究提示持 续的阿加曲班动脉壶给药,在动脉端和静脉端的 AP1Tr值存在统计学差异,有类似体外局部抗凝效 果,虽然低分子肝素对AP1Tr影响少,但在体内的 抗凝活性大于体

21、外,容易导致组织器官出血,本研 实用医学杂志2010年第26卷第1l期 究已观察到阿加曲班的体外抗凝效果有优于低分 子肝素的趋势,而很少并发出血,可应用于伴有出 血倾向的MODS患者行CBP治疗时的抗凝.但本 研究例数较少,还有待于大样本,多中心研究进一 步证实其疗效. 4参考文献 [1]王质刚.血液净化学[M].2版.北京:北京科学技术出版 社,2003:88—98. [2]ReddyBV.Argatrobanuesindialysispatients[Jj.Semin Dial,2004,17(1):73. [3]黄少华,粱慧屏.连续性血液净化治疗的安全防范[J].

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