大连理工大学-DUTER队 化工原料药多功能车间初步设计【含CAD图纸+PDF文档】

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5 主要工艺设备选型主要工艺设备选型 . 134134 5.1 设备选材原则 . 134 5.2 设备选型原则 . 134 5.3 反应釜 . 135 5.3.1 2000 L 不锈钢反应釜 （R001A/B） . 135 5.3.2 2000 L 搪玻璃反应釜 （R002A/B） . 139 5.3.3 1000 L 不锈钢浓缩釜 （R003A/B） . 140 5.3.4 1000 L 不锈钢结晶釜 （R004A/B） . 142 5.3.5 1000 L 不锈钢脱色釜 （R005A/B） . 143 5.3.6 300 L 不锈钢配料釜 （R006、R009） . 144 5.3.7 500 L 搪玻璃配料釜 （R007） . 145 5.3.8 D 级洁净区内 1000 L 不锈钢结晶釜 （R008A/B） . 145 5.4 换热器 . 146 5.4.1 设计任务及设计条件 . 146 5.4.2 估算设备尺寸 . 147 5.4.2 传热系数的校核 . 147 5.5 萃取器 . 148 5.5.1 工艺情况 . 148 5.5.2 需求分析 . 148 5.5.3 设备选型 . 149 5.6 过滤器 . 152 5.6.1 工艺情况 . 152 5.6.2 需求分析 . 153 5.6.3 设备选型 . 153 5.7 三合一设备 . 155 5.7.1 工艺情况 . 155 5.7.2 设备选型 . 156 5.8 振动磨 . 158 化工原料药多功能车间初步设计说明书 IV 5.8.1 需求分析 . 158 5.8.2 设备选型 . 159 5.9 渗透汽化膜脱水装置 . 159 5.9.1 工艺情况 . 159 5.9.2 设备选型 . 160 5.10 储罐 . 161 5.10.1 工艺情况 . 161 5.10.2 设备需求及选型 . 164 5.11 计量罐选择 . 165 5.11.1 工艺情况 . 165 5.11.2 选型 . 166 5.12 真空上料机 . 167 5.12.1 工艺情况 . 167 5.12.2 选型 . 168 5.12.3 输送时间 . 169 5.13 共用系统设备的配置说明 . 170 6 6 主要原辅料和工艺用公用工程消耗量主要原辅料和工艺用公用工程消耗量 . 172172 6.1 原辅材料消耗量 . 172 6.1.1 硫辛酸原辅材料消耗一览表 . 172 6.1.2 依非韦伦原辅材料消耗一览表 . 173 6.1.3 缬沙坦原辅材料消耗一览表 . 174 6.2 公用工程消耗量 . 174 7 7 车间布置车间布置 . 175175 7.1 设计依据和规范 . 175 7.1.1 规范标准 . 175 7.1.2 基础资料 . 175 7.1.3 一般要求 . 176 7.1.4 布置原则 . 178 7.2 车间布置. 179 7.2.1 生产区布置总述 . 179 7.2.2 车间组成及区域划分 . 182 7.2.3 人流、物流以及人流物流净化 . 183 7.3 设备布置布局 . 185 7.4 管道布置. 185 7.5 公用系统布置 . 185 化工原料药多功能车间初步设计说明书 V 7.6 车间安全布置说明 . 188 8 8 设备布置设备布置 . 189189 8.1 设备布置规范标准 . 189 8.2 布置内容 . 189 8.3 设备布置要求概述 . 189 8.4 设备布置 . 192 8.4.1 设备布置概述 . 192 8.4.2 生产区设备布置 . 192 8.4.3 罐区储罐和膜分离器布置. 199 8.4.4 设备平面布置图 . 200 8.4.5 设备立面布置图 . 200 9 9 管路布置管路布置 . 201201 9.1 管路布置依据 . 201 9.2 管道材料选择 . 203 9.3 管路布置 . 205 10 10 消防安全专篇消防安全专篇 . 216216 10.1 设计依据 . 216 10.2 危险性分析 . 216 10.3 防火措施 . 217 10.3.1 防火基础设施 . 217 10.3.2 车间防火等级分区 . 217 10.3.3 车间设备消防措施 . 219 10.3.4 其它辅助设施 . 219 10.4 防爆措施 . 219 10.4.1 爆炸危险性分析 . 219 10.4.2 燃烧与爆炸的危险程度的指数计算（F.E 指数） . 220 10.4.3 防爆车间设计要求 . 224 10.4.4 加氢工序防爆区设计 . 224 10.4.5 防爆车间安全规范 . 225 10.5 防雷与防静电安全措施. 225 11 11 环境保护环境保护 . 227227 11.1 设计依据 . 227 11.1.1 法律法规 . 227 11.1.2 设计标准 . 227 11.2 污染源及污染物 . 227 化工原料药多功能车间初步设计说明书 VI 11.2.1 主要污染源 . 227 11.2.2 主要污染物 . 227 11.3 环境保护措施 . 229 12 12 劳动安全卫生劳动安全卫生 . 231231 12.1 设计依据 . 231 12.2 生产危害分析 . 231 12.3 劳动安全措施 . 232 12.3.1 设备安全： . 232 12.3.2 消防 . 232 12.3.3 自动报警系统 . 233 12.3.4 操作安全： . 233 12.4 劳动卫生措施 . 233 12.5 安全卫生教育 . 234 13 13 节能节能 . 235235 13.1 设计依据 . 235 13.2 工业专业节能措施（生产方案设置） . 235 13.3 电气专业节能措施 . 235 13.4 暖通专业节能措施 . 236 13.5 给排水专业节能措施 . 236 13.6 节水措施 . 236 14 GMP14 GMP 专篇专篇 . 237237 14.1 概述 . 237 14.2 GMP 与空气洁净 . 238 14.2.1GMP 标准. 238 14.2.2 设计依据. 238 14.2.3 洁净区划分 . 238 14.2.4 空调系统. 239 14.2.5 除尘及局部排风 . 240 14.2.6 气流流向平面图 . 240 14.3 人物流设施说明 . 240 14.4 GMP 与工艺设备选型 . 242 14.4.1 工艺设备选型的一般性原则： . 242 14.4.2 设备选型 . 242 14.5 GMP 与公用工程 . 243 14.5.1 厂房设施. 243 化工原料药多功能车间初步设计说明书 VII 14.5.2 辅助用室. 244 14.5.3 制药用水. 244 15 15 质量控制标准质量控制标准 . 245245 15.1 实现质量可控的手段 . 245 15.2 USP 药典标准 . 245 16 16 存在的问题及建议存在的问题及建议 . 246246 17 17 附件目录附件目录 . 247247 化工原料药多功能车间初步设计说明书 1 1 总论 1.1 项目概况： 近年来，医药行业飞速发展，发展趋势之一便是药品需求多样化。药品种类繁多，使得原料药交易呈现出年交易品种较多的特点。传统的原料药合成车间以单一的生产工艺流程为基础进行设计，设备管道的通用性差，一旦更换陈品，必须按新产品生产工艺流程重新进行改造， 设备、 管道等需要重新布置， 利用率低。而多功能车间可以方便的更换生产品种而不会产生交叉污染。 也可同时或分期生产多种原料药，不需要改造就能适应多种产品的工艺要求，满足多品种的生产要求。 本项目即为化学原料药多功能车间设计，年产原料药硫辛酸、依非韦伦、缬沙坦各二十五吨。采用分期生产方式，即生产完一种原料药后，生产下一种原料药，通过设备、管道共用优化实现多功能车间功能。同时在生产过程中，也可根据市场、订单以及其他因素等对原料药生产时间安排进行调整，提高自身在原料药市场当中的竞争地位。 1.2 设计依据和原则 本项目为化学原料药多功能车间，年 300 天生产原料药三种：硫辛酸、依非韦伦、缬沙坦，产品规格如下： 表 1.1 三种原料药产品规格和产量 产品名称 含量 产量（t/a） 包装规格 其他 硫辛酸 99.5% 25 纸板桶 25kg/桶 非无菌原料药 依非韦伦 99.5% 25 纸板桶 25kg/桶 非无菌原料药 缬沙坦 99.5% 25 纸板桶 25kg/桶 非无菌原料药 1.2.1 产品介绍 （1）硫辛酸硫辛酸 【分子式】 C8H14O2S2 【分子量】 206.33 化工原料药多功能车间初步设计说明书 2 【英文名称】 Thioctic acid 【CAS 号】 62-46-4 【熔点】 48-52 C 【质量标准】 淡黄色针状晶体，含量 99.5% 【产品用途】 硫辛酸（Thioctic Acid）又名二硫辛酸，属于维生素 B 类化合物，是人体内不可缺少的抗氧化剂，具有极高的医用价值及抗衰老潜能。其制剂在临床上主要用于治疗糖尿病的微血管病变。 自 1989 年硫辛酸作为一种高效的抗氧化剂被认识后，日益受到人们的青睐，成为提高生活质量、抵抗衰老、延长寿命不可或缺药品。 （2）依非韦伦依非韦伦 【分子式】 C14H9ClF3NO2 【分子量】 315.675 【英文名称】 Efavirenz 【CAS 号】 154598-52-4 【熔点】159.827.9 C 【溶解性】 溶于甲醇 【质量标准】 白色晶体，含量 99.5% 【用途】 依非韦伦(Efavirenz) 是抗艾滋病毒感染的药物，属人类免疫缺陷病毒-1 型（HIV-1）的选择性非核苷逆转录酶抑制剂。 （3）缬沙坦缬沙坦 【分子式】 C24H29N5O3 【分子量】 435.52 化工原料药多功能车间初步设计说明书 3 【英文名称】 Valsartan 【CAS 号】137862-53-4 【熔点】 116-117 【质量标准】 白色结晶体，含量 99.5% 【用途】 缬沙坦，是血管紧张素受体拮抗剂，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。 1.2.2 设计依据 （1）第四届“国药工程杯”全国大学生制药工程设计竞赛设计任务书 （2）第四届“国药工程杯”全国大学生制药工程设计竞赛设计说明书内容深度要求 （3）国家建设工程设计相关标准、规范。 国家污水综合排放标准GB 8978-2002 工业“三废”排放试行标准GBJ 4-73 化工企业总图运输设计规范GB50489-2009 厂矿道路设计规范GBJ 22-87 化工企业供电设计技术规定HG/T 20664-1999 爆炸和火灾危险环境电力装置设计规定GB 50058-92 采暖通风和空气调节设计规范GB50019-2003 工业企业噪声控制设计规范GB/T 50087-2013 工矿企业总平面设计规范GB 50187-2012 化工管道设计规范HGJ 8-87 建筑设计防火规范GB50016-2006 石油化工企业设计防火规范GB 50160-2008 化工企业安全卫生设计标准HG 20571-2014 洁净厂房设计规范GB50073-2013 （4） 中华人民共和国环境保护法和中华人民共和国劳动安全法等相关的国家法律、法规 （5） 药品生产质量管理规范（2010） 、 药品生产质量管理规范（2010）附录及有关专业国家标准 （6）相关文献 1 洪广峰,张建业,白延海等.-硫辛酸的合成工艺改进, 河南化工, 2006, 23(5): 19-22. 2 刘宇. 硫辛酸, 精细与专用化学品, 2005, 13(10) :18-19. 3 Chavan S.P., Shivsankar K., Pasupathy K., Simplistic ex-pedient and p ractical synthesis of ( ) - li poic acid. Synthesis, 2005, 8: 1297 - 1300. 4 Jiro T., Hideyuki Y., Tadakatsu M., Synthesis of dl-lipoic acid from a butadiene telomer. J . 化工原料药多功能车间初步设计说明书 4 Org . Chem. , 1978, 43 (18) : 3606 - 3607 . 5 Zhang S.J., Ge Q.F., Guo D.W., et al., Synthesis and anticancer evaluation of -lipoic acid derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20(10):3078-3083. 6 Salvi A., Maiorana S., PCT Int Appl, WO 2002030917, A2 20020418. 2002 7 Singh G.P., Mahjan P., Salunke et al., An improved process for preparation efavirenP WO2011007367A1. 2011 8 Madhra MK, Singh PK, Mukesh S, et al. Process for the perparation of efavirenzP WO2011071287A1,2011. 9 Chinkov N, Warm A, Carreira EM. Asymmetric autocatalysis enables an improved synthesis of efavirenz. Angew Chem Int Ed, 2011, 50( 13): 2957-61 10 Anusuya C., Moore J.R., Pierce M.E., et al., In situ recycling of chiral ligand and surplus nucleophile for a noncatalytic reaction: amplification of process throughput in the asymmetric addition step of efavirenz. Organic Process Research Development, 2003, 7(3) : 324-328 11 Jiang B., Feng Y., Enantioselective alkynylation of a prochiral ketone catalyzed by C2- symmetric diaminodiols. Tetrahedron Lett, 2002, 43(16) : 2975-2975. 12 许萌, 俞卫峰, 高建荣. 抗高血压药缬沙坦的合成方法研究进展. 广东化工, 2011, 38( 8) : 78-80 13 Kumar S., Reddy S.B., Sinha B.K, et al., New and improved manufacturing process for valsartan. Org Proc Res Dev, 2009, 13( 6) : 1185-1189 14 Xu. G, Wu J.P., Ai. X.M., et al., Microwave assisted Kornblum oxidation of organic halides. Chin Chem Lett, 2007, 18( 6) : 643-646 15 康彦龙, 曲峰. 一种抗高血压药洛沙坦的制备方法P. 中国, 1676523 A. 2005 16 邹江. 抗高血压药缬沙坦的新合成方法J. 化学试剂, 2009, 31( 4) : 303-304 17 Ivica. D., Process for production of ( S) - N- 2-( 1H- tetrazole- 5- yl )1,1- buphenyl - 4- ylmethyl-L- ValineP, WO 2005049586 A1. 2005. 1.2.3 设计原则 （1）“质量源于设计”是本多功能原料药生产车间设计所遵循的首要原则。在“质量可控”方面， 本设计对所有反应生产工序均采用红外实时在线反应分析技术，实时跟踪、记录和分析，对生产的各工序进行监测和控制；对结晶操作工序采用在线颗粒分析检测技术， 实现全程质量监管和可追溯性。 在“安全有效”方面，利用 aspen batch 对生产工艺进行全流程计算机模拟，确定初步设计方案，确保产品变更生产时设备和管道的通用性和兼容性。 产品质量指标符合设计任务书要求。 （2）严格执行国家药品监督管理局药品生产质量管理规范（2010） 、 药品生产质量管理规范（2010）附录 ， 医药工业洁净厂房设计规范 。 （3）严格执行现行防火、防爆、防尘、防腐、防雷、防震、防静电、安全、卫生、环境保护等国家颁布的规范、法规和标准。力求实现生产工艺安全经济可靠，安全生产。主要设备的装量系数阈值定为 0.8，利用软管连接设备，提高设备与管道的通用性。整个车间按防爆车间设计，设置防爆墙等一系列安全措施。化工原料药多功能车间初步设计说明书 5 在目前技术水平范围内，尽可能实现自动化设置，所有的阀门采用电动调节阀，尽量减少人员直接操作。所有反应设备采用氮气保护运行，压力装置均安装安全阀， 生产工艺过程采用安全联锁设置， 兼顾设备与管道通用性， 实现多功能车间。不仅试用于本次任务书要求的三种药物， 还能够满足类似单元操作的其它化学合成药物品种。 （4） 注重绿色环保、 节能减排。 对公用工程进行优化， 提高能源的利用率；对乙酸乙酯、 丙酮等溶剂进行回收套用； 对催化剂 Pd-C 和生物碱回收重复套用；对于生产中产生的“三废”集中处理，达标排放。公用工程载体能源梯级利用，废气排空集中处理后排放，冷却用水循环使用。 （5）最大幅度采用自动化控制水平，达到行业领先水平。在控制室内采用PLC智能控制系统对车间总体生产和安全进行监控， 在线红外实时监测反应状态，结晶过程采用实时在线颗粒分析检测技术。应用 aspen batch 软件模拟和优化生产流程；三维 3D 车间布置设计。 1.3 设计一览表 表 1.2 设计一览表 项目 具体指标 设计规模 生产能力： 产品名称 单位 指标 生产天数 年产量 硫辛酸 千克/天 249.2 102 25 吨 依非韦伦 千克/天 173 147 25 吨 缬沙坦 千克/天 502 51 25 吨 年工作日：300 天 生产班次：四班三倒、8 小时/班 主要原辅材料和包材消耗 主要原辅料消耗： 原料名称 年用量（kg） 原料名称 年用量(kg) 备注 6,8-二氯辛酸乙酯 60600 纯化水 445277 水合硫酸钠 66660 四丁基溴化铵 5454 硫磺 10302 95%乙醇 13200 溶剂套用 N-正戊酰基缬氨酸甲酯 29000 36%精制盐酸 33653 环丙基乙炔锂 9111 食盐 3030 无水硫酸镁 3030 活性炭 9688 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺 23200 丙酮 37834 溶剂套用 化工原料药多功能车间初步设计说明书 6 二乙基锌 10440 A（生物碱） 1595 回收利用 氯甲酸甲酯 15034 B（醇类物质） 11136 醋酸异丁酯 7976 乙酸乙酯 93308 溶剂套用 碳酸钠 26100 氢氧化钠 10908 5%Pd-C（钯-碳） 94 回收利用 无水硫酸镁 3030 总计重量 928660 公用工程消耗 公用工程消耗： 系统名称 计量单位 交界点规格参数 日最大消耗量 年最大消耗量 备注 压力（Mpa） 温度（） 自来水 kg 0.3 25 48640 9600 吨 纯化水 kg 0.20.3 25 21820 4500 吨 纯化水车间 0.3MPa 饱和蒸汽 kg 0.3 133 20864 3549 吨 循环水 kg 0.3 25 246850 30330 吨 室温 冷冻盐水 kg 0.3 -10 260214 49460 吨 进水-10 氮气 m 0.7 25 45 12000m 全过程氮气保护 冰水混合物 kg 0.3 0 160 25 吨 维持体系温度 电 kW 380V /220V 380 136800 工业用电 消防用水 m 储备水体积 V=2320m 设备统计 反应区 反应釜 4 换热器 4 配料釜 3 计量罐 10 萃取器 2 真空上料机 4 过滤器 2 制冰机 1 储罐 1 浓缩区 浓缩釜 2 换热器 2 计量罐 1 结晶区 结晶釜 2 三合一 2 计量罐 1 脱色区 脱色釜 2 真空上料机 1 过滤器 2 换热器 2 化工原料药多功能车间初步设计说明书 7 D 级洁净区 精滤器 2 结晶釜 2 计量罐 1 振动磨 2 三合一 2 罐区 储罐 9 乙醇渗透汽化膜脱水装置 1 乙酸乙酯渗透汽化膜脱水装置 1 三废排放量 三废排放量： 项目 污染源 排放量 处理 生产废水 硫辛酸 1189 kg/d 预处理后送至污水处理站 依非韦伦 1621 kg/d 缬沙坦 518 kg/d 有机废液（回收后） 硫辛酸 392 kg/d 集中送市政处理 依非韦伦 322 kg/d 缬沙坦 393 kg/d 生活污水 300 kg/d 预处理后送至污水处理站 有机废气 缬沙坦 70 kg/d 活性炭过滤袋 氮气 氮气保护 15m 排出 生产废渣 废包装材料 0.1t/a 分类回收 工艺废渣 8.4t/a 当地危废中心或由具有资质的专业回收公司收集处理 活性炭废渣 9.6t/a 生活垃圾 2t/a 分类回收 劳动定员 依非韦伦：12 月 1 日4 月 26 日（共生产 147 天） 硫辛酸：5 月 15 日8 月 25 日（共生产 102 天） 缬沙坦：9 月 15 日11 月 5 日（共生产 51 天） 岗位 人/班 班/日 岗位人数 车间操作人员 4 3 16 洁净室工作人员 2 3 8 检验人员 2 1 2 控制室 2 3 8 仓库保管员 1 3 4 物料输送员 1 3 4 QC 2 3 8 QA 2 3 8 车间主任 1 1 1 技术人员 2 1 2 维修动力 1 3 4 纯化水生产车间 1 1 1 共计：66 人 化工原料药多功能车间初步设计说明书 8 2 工艺说明 2.1 生产方法 2.1.1 工艺路线 （1）硫辛酸硫辛酸 环合环合： 图 2.1.1 硫辛酸环合工序工艺路线 在环合反应釜中加入纯化水、水合硫化钠搅拌升温至 60，分批加入硫磺粉，反应 1.5 小时； 分别加入乙醇和四丁基溴化铵，升温至 75，缓慢滴加 6,8-二氯辛酸乙酯 （约 2 小时） ， 加热回流， 反应 8 小时， 得环合液 （环合液比重约为 1000kg/m3） ，冷却至室温待用。 环合收率为 58%。 水解水解： 图 2.1.2 硫辛酸水解工序工艺路线 在上述环合液中，缓慢加入 20%的氢氧化钠溶液，升温至 60，反应 3小时； 将上述反应液减压浓缩除去乙醇，馏出液约为反应液体积的 1/2。将浓缩液降至室温。然后缓慢加入适量 2mol/L 盐酸，调节体系 pH 值至 2（加入过程耗时约 1.5 小时） ； 化工原料药多功能车间初步设计说明书 9 用乙酸乙酯萃取上述酸化液，有机相用饱和食盐水洗涤分层，再用无水硫酸镁干燥，过滤，水相经预处理后排至污水处理站。有机相减压浓缩，馏出液约为上述有机相体积的 1/2； 将浓缩液缓慢冷却至 10以下，结晶、离心，用乙酸乙酯淋洗，滤饼（含湿量为 20%）转移至干燥器，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得淡黄色针状粗品（粗品含量99%） 。 回收离心母液和馏出液中的溶剂套用，回收率为 90%，残留物送至市政处理。 水解收率为 90%。 精制精制： 在脱色釜中依次加入粗品、乙酸乙酯、活性炭，加热回流 2 小时，脱碳过滤； 将滤液转至结晶釜中，缓慢冷却至 10，结晶。经固液分离，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得淡黄色针状硫辛酸精品（含量99.5%） 。 回收母液中的乙酸乙酯套用，回收率为90%，残留物送至市政处理。 精制收率为94%。 粉碎包装粉碎包装： 按要求粉碎、待检。检验合格后，进行内包、外包、入库。 收率为99.5%。 （2）依非韦伦依非韦伦 加成加成： 图 2.1.3 依非韦伦加成工序工艺路线 将乙基锌和丙酮搅拌混合（约 0.5 小时） ，控制温度 30，制得混合溶液待用； 将环丙基乙炔锂和丙酮搅拌混合（约 0.5 小时） ，控制温度 30，制得混合溶液待用； 将 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺和丙酮搅拌混合 （约 0.5 小时） ， 控制温度 30，化工原料药多功能车间初步设计说明书 10 制得混合溶液待用； 将丙酮、生物碱 A、醇类物质 B 加入加成反应釜中，搅拌冷却至 0（约1 小时） ， 将混合溶液缓慢加入加成反应釜中 （约 2 小时） 。 维持体系温度 2-8以下，再将混合溶液缓慢加入到加成反应釜中（约 2 小时） ，并维持体系温度在 0-5，反应（约 1.5 小时） 。再将混合溶液缓慢加入加成反应釜中（约 3小时） ，并维持体系温度 40，反应（约 2 小时） ，得加成液（加成液比重约为950 kg/m3） ； 将加成液减压浓缩，馏出液约为加成液体积的 3/4，馏出液送厂外回收处理。加入乙酸乙酯，溶解浓缩物，再加入冰水，控制温度在 0-5淬灭反应（约1 小时） ； 加入纯化水洗涤静置分层， 水相经预处理后排至污水处理站， 有机相过滤、减压浓缩， 馏出液约为上述有机相总体积的 1/2。 浓缩液冷却至 10以下， 结晶、离心，用乙酸乙酯淋洗，滤饼（含湿量为 20%）转移至真空干燥器，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得加成物（加成物含量 99%） 。 注：回收离心母液和馏出液中的乙酸乙酯套用，回收率 90%，残留物送市政处理； 加成收率为 90%。 环合环合： 图 2.1.4 依非韦伦环合工序工艺路线 将加成物加入环合釜，再加入乙酸乙酯，搅拌溶解，加入氯甲酸甲酯、碳酸钠和纯化水制得的溶液，控制反应温度在 35，快速搅拌反应（约 6 小时） ； 用纯化水洗分层，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥（约 4 小时） ，过滤出硫酸钠后，滤液经减压浓缩（馏出液约为上述滤液总体积的 1/2） ，结晶、离心，用乙酸乙酯淋洗，滤饼（含湿量为 20%）转移至干燥器，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得环合粗品（环合粗品含量99%） 。 回收离心母液和馏出液中的乙酸乙酯套用，回收率 90%，残留物送市政处理。 环合收率为 85%。 化工原料药多功能车间初步设计说明书 11 精制精制： 向脱色釜中加入乙酸乙酯、环合粗品、活性炭，加热至回流 5 小时，脱碳过滤； 将滤液转移至结晶釜，缓慢冷却至 5结晶，经固液分离，用乙酸乙酯淋洗，滤饼（含湿量为 20%）在真空度0.08MPa 条件下干燥，得依非韦伦精品（依非韦伦精品含量99.5%） 。 回收精制母液中的乙酸乙酯套用。 精制收率为 95%。 粉碎包装粉碎包装： 按要求粉碎、待检。检验合格后，进行内包、外包、入库。 收率为99.5%。 （3）缬沙坦缬沙坦 氢化还原氢化还原： 图 2.1.5 缬沙坦氢化还原工序工艺路线 在氢化反应釜中，依次加入醋酸异丁酯、N-正戊酰基缬氨酸甲酯、Pd-C，加热至 70-75使其溶解（反应液比重约为 950kg/m3） ，降温通氢气，控制温度在 38、 压力 0.10.2MPa， 反应8小时， 停止搅拌， 降至常温， 压滤， 回收 Pd-C； 滤液转移至浓缩釜，减压浓缩至干，回收醋酸异丁酯套用，回收率 95%； 向浓缩釜中加入乙酸乙酯，溶解浓缩物，再加入水，进行水洗分层，水相用乙酸乙酯分三次提取，合并有机相。水相经预处理后排至污水处理站； 将有机相减压浓缩（馏出液约为上述有机相总体积的 1/4） 、冷却降温至5，结晶、离心，滤饼（含湿量为 20%）转移至干燥器，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得缬沙坦粗品（缬沙坦粗品95%） 。 回收母液和馏出液中乙酸乙酯套用，回收率 90%，残留物送至市政处理。氢化还原收率为92%。 精制精制： 化工原料药多功能车间初步设计说明书 12 在脱色釜中加入丙酮、 缬沙坦粗品、 活性炭， 加热回流 4 小时， 脱碳过滤； 将滤液转移至结晶釜中，缓慢冷却至 5结晶，经固液分离，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得缬沙坦精品（含量99.5%） 。 回收母液中的丙酮套用，回收率90%。 精制收率为94%。 粉碎包装粉碎包装： 按要求粉碎、待检。检验合格后，进行内包、外包、入库。 收率为99.5%。 2.1.2 工艺特点 （1）硫辛酸 工艺特点： 间歇、釜式。一釜多步合成。以硫磺、水合硫化钠和 6, 8 -二氯辛酸乙酯为原料，水和乙醇作溶剂，中间体硫辛酸乙酯无需分离，可直接进行水解、酸化，从而实现了相转移条件下一釜多步法合成硫辛酸。本工艺路线具有原料易得、操作简单等优点；以乙醇和水作溶剂绿色环保，采用相转移催化反应，缩短了反应时间；同时，水解反应结束后先蒸出乙醇再酸化，可以简化分离纯化操作。溶剂乙酸乙酯和乙醇回收循环使用。该方法反应操作简单、生产成本低、工艺先进。 实时在线监测，在反应釜中涉及到反应工序都采用在线红外监控技术。对结晶操作工序采用实时在线颗粒分析检测技术，做到质量可控。 所有管道阀门均采用电动调节阀，采用安全连锁装置，PLC 智能控制系统对生产过程进行集中监控。 （2）依非韦伦 工艺特点： 以环丙基乙炔锂和 4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺为起始原料，采用物质 A 构建手型源，诱导不对称加成。另外，物质 A 可以从废液中提取回收利用，降低成本。环合反应中氯甲酸甲酯的使用取代了其他工艺路线使用的剧毒物光气，安全性高、易操作、收率高、工艺先进。 （3）缬沙坦 工艺特点： 一步氢化反应制得缬沙坦，工艺简单。加氢还原反应，压力 0.1-0.2 MPa，温度 38，条件温和，安全性较好。加氢催化剂 Pd-C 和溶剂乙酸乙酯、醋酸异丁酯、丙酮都能够回收利用，体现了绿色生产的理念。工艺要求冷却结晶后未对滤饼进行淋洗操作，在本设计中，根据滤饼质量估算溶剂用量，在三合一设备中进行淋洗，完善本工艺。 化工原料药多功能车间初步设计说明书 13 2.1.3 工艺方框流程图 注：圆形是化学反应单元，方框是物理过程单元。 （1）硫辛酸 图 2.1.6 硫辛酸环合工序工艺方框流程图 图 2.1.7 硫辛酸水解工序工艺方框流程图 图 2.1.8 硫辛酸精烘包工艺方框流程图 化工原料药多功能车间初步设计说明书 14 （2）依非韦伦 图 2.1.9 依非韦伦加成工序工艺方框流程图 图 2.1.10 依非韦伦环合工序工艺方框流程图 化工原料药多功能车间初步设计说明书 15 图 2.1.11 依非韦伦精烘包工艺方框流程图 （3）缬沙坦 图 2.1.12 缬沙坦氢化还原工艺方框流程图 图 2.1.13 缬沙坦精烘包工艺方框流程图 化工原料药多功能车间初步设计说明书 16 2.2 工艺流程详述 2.2.1 硫辛酸 整个工艺流程都在氮气保护下进行。即生产前各设备抽空通氮三次，保证生产过程中在氮气保护下进行。 每批硫辛酸生产周期 48 h， 两套设备生产， 每天相隔 2 h投料， 每批生产 124.6 kg，102 天生产 202 批硫辛酸，总计 25 吨。两批物料工艺流程完全相同，工艺进程相差 2 h，两套设备分别对应设备尾号 A、B。以下流程叙述，时间以 A 为准。 (1)环合工序环合工序 图 2.2.1 环合工序主要化学反应方程式 表 2.2.1 环合工序每批产品对应物料投入量 原辅料名称 规格 投入量/kg 物料输送方式 备注 6,8-二氯辛酸乙酯 99% 300 泵、MT005 质量流量计 V006 液体 纯化水 符合药典标准 150 质量流量计 管路 液体 水合硫化钠 99% 330 FM001 固体 硫磺 99% 51 固体 四丁基溴化铵 99% 27 固体 95%乙醇 工业 600 泵、质量流量计 V009 液体 8时时： 整个系统抽空充氮，氮气吹扫，总耗时 15 分钟。 V006 物料出口阀打开，MT005 液体物料进口阀打开，用泵 P006 将 6,8-二氯辛酸乙酯从储罐 V006 打至 MT005，质量流量计控制加 300 kg(271 L)，耗时 5 分钟。 以下为上述工艺的以下为上述工艺的 Aspen batch 模拟操作程序模拟操作程序 化工原料药多功能车间初步设计说明书 17 （具体具体 Aspen batch 模拟程序及结果详细见附件模拟程序及结果详细见附件 3，下同下同） - 1.1. Start sweep in unit R001A(B). Use gas NITROGEN. The volumetric flow rate is 0.001 Cubic m/s. Set up a blanket to maintain 101325 Pa pressure in the unit. 1.2. Blow the line from V006 to MT005 for 5 min. The operating pressure is 101325 Pa. Blow the line using NITROGEN. 1.3. Transfer contents of unit V006 to MT005. Transfer 300 kg of vessel contents. The transfer time is 5 min. 上述工艺的上述工艺的 Aspen batch 模拟操作计算结果模拟操作计算结果 Operation 1.3. Charge Start Time (min) 0.00 End Time (min) 5.00 Total Time (min) 5.00 From Unit To Unit V006 Stream Type Input Total 300.0000 Ethyl-6,8-dichlorooctanote 241.14 300.0000 Total Mass (kg) 300.00 Total Volume (liter) 271.41 Mass Flowrate (kg/min) 60.00 Volume Flowrate (liter/h) 2,836.88 Temperature (C) 25.00 Average Density (kg/Cubic m) 1,269.00 Average Viscosity (cp) 0.92 Average Heat Capacity (kJ/kg-K) 1.64 Average Molecular Weight 241.14 8时时15分分： R001A 上的冷凝器 E001A 冷却水阀打开，在反应过程中常开。 开 R001A 的纯化水阀门，R001A 液体物料进口阀打开，质量流量计控制向环合反应釜 R001A 加入 150 kg 纯化水，耗时 2 分钟。 化工原料药多功能车间初步设计说明书 18 开动反应釜 R001A 搅拌。 用真空上料机 FM001 将 330 kg 水合硫化钠加至反应釜 R001A，耗时 2 分钟。 开 R001A 的夹套蒸汽控制阀门， TIC 控制夹套蒸汽温度使釜内温度至 60，耗时 10 分钟(计算约 7.6min)。 待温度达到 60，R001A 夹套蒸汽控制阀门关闭、冷却水进出口阀打开。用 FM001 进料，每 5min 加入硫磺粉约 10 kg，加料五次共 51 kg。 TIC 控制夹套冷却水进出口阀、蒸汽控制阀，使 R001A 温度维持在 60。 红外在线监测仪监测反应，反应 1.5 小时结束。 以下为上述工艺的以下为上述工艺的 Aspen batchAspen batch 模拟操作程序模拟操作程序 - 2.1. Charge R001A(B) with 150 kg of WATER. The charge time Is 2 min. 2.2. Charge R001A(B) with 330 kg of NA2S 9W. Material is charged using FM001. The charge time is 3 min. 2.3. Heat unit R001A(B) to 60 C. The heating time is 10 min. Use 131.5 C Steam (Low Pressure) on the Bottom Jacket. 2.4. Charge R001A(B) with 51 kg of SULFUR. Material is charged from Storage using FM001. The charge time is 25 min. 2.5. React in unit R001A(B) via Reaction 1. Reaction occurs over 1.5h. The final temperature of the batch is 60 C. Use 20 C WATER. 上述工艺的上述工艺的 Aspen batchAspen batch 模拟操作计算结果模拟操作计算结果 Operation 2.1. Charge 2.2.Charge 2.4. Charge Start Time (min) 15.00 17.00 20.00 End Time (min) 17.00 30.00 55.00 Total Time (min) 2.00 3.00 25.00 From Unit Storage Storage To Unit R001A(B) R001A(B) R001A(B) Stream Type Input Input Input Total 150.0000 330.0000 51.0000 SULFUR 32.07 51.0000 NA2S 9W 240.18 330.0000 化工原料药多功能车间初步设计说明书 19 WATER 18.02 150.0000 Total Mass (kg) 150.00 330.00 51.00 Total Volume (liter) 150.93 332.05 51.57 Mass Flowrate (kg/min) 75.00 110.00 2.56 Volume Flowrate (liter/h) 4,528.01 6,641.08 154.71 Composite Product Factor 1.09 2.39 0.37 Temperature (C) 25.00 25.00 25.00 Average Density (kg/Cubic m) 993.81 993.81 993.81 Average Viscosity (cp) 0.92 0.92 0.92 Average Heat Capacity (kJ/kg-K) 4.18 0.31 2.35 Average Molecular Weight 18.02 240.18 32.07 10时时： V009 物料出口阀打开，R001A 液体物料进口阀打开，用泵 P009 将乙醇从储罐 V009 打至 R001A，质量流量计控制加入 95%乙醇 600 kg，耗时 5 分钟。 用 FM001 将 27 kg 四丁基溴化铵通过人口加至 R001A，耗时 1 分钟。 TIC 控制夹套蒸汽温度（蒸汽压力）使 R001A 溶液升温至 75，耗时 10分钟(计算约 4.8 min)。 R001A 温度维持 75（处于回流状态） ，计量罐 MT005 出口阀打开，靠重力加入 6,8-二氯辛酸乙酯， 质量流量计控制以 2.3 L/min 流速滴加 271 L (300 kg)，耗时 2 小时。 以下为上述工艺的以下为上述工艺的 Aspen batchAspen batch 模拟操作程序模拟操作程序 - 2.6. Transfer contents of unit V009 to R001A(B). Transfer 600 kg of vessel contents. The transfer time is 5 min. 2.7. Charge R001A(B) with 27 kg of TBAB .Material is charged using FM001. The charge time is 1 min. 2.8. Heat unit R001A(B) to 75 C. The heating time is 10 min. Use 131.5 C Steam (Low Pressure). 2.9. Transfer contents of unit MT005 to R001A(B). The transfer time is 2 h. The transfer stream is named Ethyl-6,8-dichloroctanote. 以下为上述工艺的以下为上述工艺的 Aspen batchAspen batch 模拟操作计算结果模拟操作计算结果 化工原料药多功能车间初步设计说明书 20 Operation 2.6. Transfer 2.7. Charge 2.9. Transfer Start Time (min) 120.00 125.00 136.00 End Time (min) 125.00 126.00 256.00 Total Time (min) 5.00 1.00 120.00 From Unit V009 Storage MT005 To Unit R001A(B) R001A(B) R001A(B) Stream Type Intermediate Input Intermediate Total 600.0000 27.0000 300.0000 Ethyl-6,8-dichlorooctanote 241.14 300.0000 ETHANOL 46.07 600.0000 TETRABUTYLAMMONIUM-BROMIDE 322.37 27.0000 Total Mass (kg) 600.00 27.00 300.00 Total Volume (liter) 763.48 27.00 271.41 Mass Flowrate (kg/min) 120.00 27.00 2.50 Volume Flowrate (liter/h) 9,161.73 1,620.11 138.20 Composite Product Factor 4.34 0.20 2.17 Phase Liquid1 Solid Liquid1 Temperature (C) 25.00 25.00 25.00 Average Density (kg/Cubic m) 785.88 999.93 1,269.00 Average Viscosity (cp) 1.08 0.00 0.92 Average Heat Capacity (kJ/kg-K) 2.53 0.23 1.64 Average Molecular Weight 46.07 322.37 241.14 12时时16分分： TIC 控制 R001A 夹套蒸汽温度，维持反应液回流（75） 。 红外在线监测仪监测反应，反应 8 小时得环合液。 以下为上述工艺的以下为上述工艺的 Aspen batchAspen batch 模拟操作程序模拟操作程序 - 2.10. React in unit R001A(B) via Reaction 2. Reaction occurs over 8 h. The final temperature of the batch is 75 C. Use 131.5 C Steam (Low Pressure). 以下为上述工艺的以下为上述工艺的 Aspen batchAspen batch 模拟操作计算结果模拟操作计算结果 化工原料药多功能车间初步设计说明书 21 Equipment Unit R001A(B) R001A(B) State Initial Final Total 532.5524 532.5968 NA2S2 110.12 149.7871 SULFUR 32.07 51.0000 7.3833 NA2S 9W 240.18 330.0000 3.3000 WATER 18.02 150.0000 370.6001 Liquid+Solid Mass (kg) 531.00 531.07 Liquid+Solid Volume (liter) 550.65 553.55 Temperature (C) 55.07 60.00 Pressure (kPa) 101.33 101.33 Average Liq+Sol Density (kg/Cubic m) 964.32 959.39 Average Liq+Sol Viscosity (cp) 0.81 0.61 Average Liq+Sol Heat Capacity (kJ/kg-K) 1.60 3.14 Average Liq+Sol Molecular Weight 47.04 23.95 20时时16分分： TIC 控制 R001A 蒸汽阀门关闭、夹套冷却水进出水阀打开，冷却 R001A 至 30，耗时 30 分钟(计算约 27.7 min)，R001A 冷却水阀关闭。 20时时26分分： E001A 冷却水阀关闭。 以下为上述工艺的以下为上述工艺的