《克莱恩费尔特综合征诊断治疗的专家共识》（2021）要点汇总

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1、《克莱恩费尔特综合征诊断治疗的专家共识》（2021）要点    克莱恩费尔特综合征(简称克氏综合征) 是男性最常见的性染色体异常疾病，也是男性原发性性腺功能减退症的最常见病因。   本共识采用国际上通用的表述推荐强度及证据质量的方法。强推荐使用“推荐”和数字1表示，弱推荐使用“建议”和数字2表示。证据质量：●○○○，表示极低质量证据；●●○○，表示低质量证据；●●●○，表示中等质量证据；●●●●，表示高质量证据。通常按照“强推荐”规范进行处理利大于弊，“弱推荐”则需要依据患者个体情况来决定最佳方案。 克氏综合征概况 一、 定义 克氏综合征又称先天性曲细精管发育不全、先天性睾丸发育不全

2、综合征，1942年由美国麻省总院Klinefelter首次描述。克氏综合征是由于遗传自父方或(和)母方的一条或多条额外Ｘ染色体所致，以睾丸曲细精管进行性玻璃样变为主要特征的高促性腺激素性性腺功能减退症，包括睾丸硬小、类无睾症身材、男性乳腺发育、性功能障碍、不育，以及糖脂代谢紊乱、肥胖、骨质疏松、肌力下降、认知受损和精神心理问题等多种临床表现。 二、 流行病学 克氏综合征是先天性男性性腺功能减退症的最常见病因ꎬ在男性新生儿的患病率为1/660～1/600，总体人群患病率,0.1％～0.2％，男性不育患者中患病率约为3.1％，在严重少精症患者中患病率约为5％，无精症患者中患病率则高达10％～1

3、5％。 三、 病因学 目前认为，父母生育时高龄及遗传因素是导致克氏综合征患者染色体异常的主要原因，放射性照射和病毒感 染等致病作用尚不确定。 克氏综合征临床表现 一、新生儿和婴儿期 二、儿童期 三、青春期 大部分克氏综合征患者可有正常的第二性征发育进程，但睾丸体积并不相应增大，多<4mL且质地较硬。典型患者可出现：身材较高(克氏综合征患者平均终身高比非克氏综合征男性高约2.5cm)，下肢细长(下部量>上部量)，皮肤细嫩，声音较细，体毛和胡须稀疏；肌肉比例减少；约50％～80％患者出现双侧乳腺发育；智力发育正常或略低；大量生殖细胞迅速变性丢失。 四、成人期 雄激素缺乏症状逐渐

4、加重，约70％克氏综合征患者在25岁左右即出现性功能障碍、胡须阴毛稀少、无精症等。性功能障碍表现为不同程度的性欲降低、勃起功能障碍、性高潮频率降低、早泄和射精延迟等。肌肉脂肪比例进一步失调，易发生肥胖、糖尿病、骨质疏松、肌少症及肌力下降、代谢综合征等代谢异常。 此外，克氏综合征患者并发下肢静脉病变(静脉曲张、静脉淤积性溃疡和血栓栓塞性疾病)、乳腺癌、恶性生殖细胞肿瘤(如纵隔恶性非精原细胞瘤和中枢神经系统生殖细胞瘤)、肺癌、非霍奇金淋巴瘤等血液系统恶性疾病的风险增高。患者精神错乱、犯罪的风险也有所增高。 克氏综合征的筛查与诊断 一、克氏综合征的筛查 推荐对以下人群进行克氏综合征的筛查：

5、 (1) 生长、发育迟缓或小阴茎、小睾丸；(２)语言、学习或阅读障碍；(3)四肢比例失调，出现长臂和长腿；(4)少精、无精或不育；(5)中年起病伴有高促性腺激素性性腺功能减退症的糖尿病或骨质疏松患者。 二、克氏综合征的诊断 极少数的克氏综合征患者在出生前即可得以诊断，高龄妊娠或有遗传史、家族史的孕妇发病率高。 若孕期相关检查结果中出现以下异常：(1)早孕期胎儿颈项透明层厚度增加；(2)早孕期血清游离人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)及妊娠相关血浆蛋白A水平异常升高；(３)中孕期孕妇血清甲胎蛋白(AFP)、β-hCG及游离雌三醇(uE3)等水平异常升高，可能与克氏综合征相关ꎬ建议行羊膜穿刺或绒

6、毛取样进行细胞核型分析进一步诊断(2｜●●●○)，二者均为侵入性检查。 近年来分析母亲循环中胎儿的游离DNA(cffDNA) 可用来筛查克氏综合征，为无创检查，但假阳性率高，不建议作为克氏综合征诊断依据(2｜●●○○)，需行细胞学确。克氏综合征患者的诊断需结合详细的病史采集、体格检查、实验室及影像学检查来综合判断。临床医生的诊治经验对于诊断率的提高非常重要。 1. 病史： 2. 体格检查： 测量身高、上下部量、指间距、体重，计算体重指数，评定阴毛、外生殖器Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积(Prader睾丸计)，双侧乳腺发育情况。其中睾丸的质地及大小是诊断克氏综合征较为敏感的指

7、标，推荐进行睾丸的体格检查(1｜●●●●)。 3. 辅助检查 一般检查： 性激素测定： 其他内分泌激素评估： 染色体核型分析： 彩超： 精液分析： 睾丸活检： 骨密度及骨转换指标测定： 克氏综合征的治疗 治疗目标主要包括：(1)促进并维持男性第二性征发育，血清Ｔ水平恢复至正常参考范围的中间值(1｜●●●●)，LH下降速度较慢，建议恢复至正常参考范围上限以内(2｜●○○○)；(2)保留生育功能；(3)治疗男性乳腺发育；(4)预防、治疗雄激素缺乏导致糖脂代谢紊乱、肌少症、骨质疏松及心血管疾病(1｜●●●○)。 一、 T替代治疗 1. 治疗时机： 推荐青春期开始时即启动T替

8、代治疗(TRT) (1●●●○)。 2. 剂型及剂量： 国外T制剂类型较多，包括肌内注射制剂、口服制剂、皮下T埋制剂、T凝胶和经皮贴剂等。目前国内主要是肌内注射制剂以及口服制剂。(1)十一酸睾酮针剂或庚酸睾酮每次125～250mg，每2～4周注射1次。(2)十一酸睾酮胶丸：起始剂量通常每天40～80mg，连服2～3周，根据复查的T水平决定后续治疗剂量，长期维持剂量为80～160mg(早晚分次服用，如不能均分，早上服用多的1份)。 3. 疗程： 如无禁忌，建议长期维持TRT，以改善性腺功能，防治肥胖、糖尿病等性腺功能减退导致的代谢异常，并获得可能的心血管益处(1●●●●)。 4. 随访： 

9、如患者临床症状改善且无明显不良反应，则应在治疗起始后3和6～12个月进行随访。 5. 治疗禁忌： (1)乳腺癌或前列腺癌；(２)前列腺可触及结节或质地坚硬，或前列腺特异性抗原PSA>３ng/ｍL而未行进一步泌尿外科检查；(3)红细胞增多症(血细胞比容>50％)；(4)高黏血症；(5) 未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；(6)严重下尿路症状；(7)心功能不全。不建议前列腺增生作为T制剂的用药禁忌(2｜●●●○)。 二、 生育及生育能力保留 1. 生育： 精液中未测得精子存在的克氏综合征患者，建议采用TESE术和ICSI技术达到生育或保留生育能力的目的(2｜●●○○)。 2. TE

10、SE手术时机： 克氏综合征患者TESE的最佳年龄是16至35岁之间(1｜●●○○)。 3. 冷冻技术： 对青春早期精液中可测得精子及通过TESE手术获取睾丸组织或精子的克氏综合征患者，即使目前尚不存在生育需求，可考虑采用精液或精子样本的冷冻技术保留生育能力(2｜●●○○)；目前数据表明冷冻技术并不会降低生育和精子的植入成功率。 三、乳腺发育 克氏综合征患者乳腺发育通常不会因TRT而消退，通常需要口服药物或外科手术治疗。 四、代谢管理 对于克氏综合征患者，需定期监测血糖，积极控制体重和其他代谢紊乱的高危因素，以减少长期代谢控制不良带来的危害。 五、心理咨询干预 因克氏综合征的疾病特

11、点，患者确诊后推荐患者及亲属接受相应的心理疏导和疾病知识学习(1｜●●●○)。 患者自身容易出现抑郁症和偏执状态，在必要时应该进行心理干预或者药物治疗(1｜●●●○)。 六、遗传咨询 部分孕妇孕期羊水穿刺时即诊断胎儿患有克氏综合征，需充分告知克氏综合征虽不危及生命，但可能的认知、性格、生育、代谢异常会严重干扰健康状态，降低生命的质量，并给家庭带来沉重的心理及经济负担，是否终止妊娠需全面衡量。考虑到克氏综合征患者为低生育率人群，针对克氏综合征患者夫妇的遗传咨询，应与每一对患者夫妻充分交流，以决定是否进行产前遗传学诊断。 结　语 克氏综合征作为一种染色体异常疾病，早期诊断早期治疗对于改善克氏综合征患者生活质量及预后至关重要。 TRT是克氏综合征治疗的基石，建议一旦进入青春期，即开始TRT。 而如果起始治疗前检测到存活的精子，则需推迟TRT。 部分克氏综合征患者可通过TESE和ICSI术满足生育需求，需把握睾丸活检取精术的最佳时间窗(16～35岁)。 克氏综合征患者及家属需接受必要的心理咨询及疏导。 （完结）