[病理生理学]案例版发热.ppt

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第六章 发 热,病理生理学教研室,,概 述,,1,,,病因和发病机制,2,,,时相及热代谢特点,3,防治的病理生理学基础,4,本章主要内容,,掌握发热、EP概念;发热的发病机制 熟悉发热激活物、EP种类、时相及代谢特点。 了解发热防治的病理生理学基础,大纲要点,,第一节 概 述,发热不是独立疾病，而是多种疾病所共有病理过程和临床表现(包括体温升高、免疫和诸多生理功能的改变等) ;是疾病重要信号。,,一、正常体温的相关概念,正常成人体温维持在37℃，一昼夜上下波动不超过1℃ 人体温度存在性别、年龄差异。,正常体温： 腋窝 36.0—37.0 舌下 36.3—37.2 直肠 36.5—37.7,散热,产热,,体温是在体温调节中枢的调控下实现 高级中枢 视前区下丘脑前部 (POAH) 次级中枢 延髓、脊髓 正常体温的调节过程：,,正常体温调节,,,T37℃,T37℃,,体温恒定,散热 （汗腺、皮肤血管、 呼吸）,产热 （骨骼肌、肝、 甲状腺、肾上腺）,,,,,POAH,37℃,温度感受器,,传入N,传出N,传出N,,,,,,(0.5 C),过热 (被动性体温升高) 体温 调定点,,生理性体温,病理性体温,发热(调节性体温升高) 体温＝调定点,,体温升高,月经前期,剧烈运动,应激、 精神紧张,,体温升高=发热？,,发热的概念（Fever),,,?,?,?,,过 热(Hyperthermia),,,,癫痫大发作、 甲亢、全麻药,中暑，汗腺缺乏症,下丘脑损伤 出血，炎症,产热过度,散热障碍,体温调节中枢 功能障碍,被动性体温升高,体温调定点,,,,,,,,由于体温调节障碍、或散热障碍、及产热器官 功能异常等，体温调节机构不能将体温控制在 与调定点相适应的水平上，这类体温升高称为 过热，是被动性体温升高,,,,表6-1 过热和发热的比较,,第二节 病因和发病机制 (Causes and mechanisms),发热激活物,产EP细胞,EP,体温调定点上移,产热↑ 散热↓,体温升高,,,,,,,,,,一、发热激活物,凡能激活体内产内生致热原细胞产生和释放内生致热原的物质称为发热激活物, 包括外源性致热原（exogenous pyrogen）和某些体内产物。,,发热激活物,外致热原,体内产物,疟 原 虫,真 菌,病 毒,螺 旋 体,细 菌,类 固 醇,,,,,,,,,,致 炎 物,,,微生物---外源性致热原,来自体外的发热激活物,细菌：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌 病毒 真菌 螺旋体 疟原虫,,（1）革兰阴性菌,大肠杆菌,淋球菌,致热成分：全菌体、内毒素(ET)，脂多糖(LPS),细菌,,葡萄球菌,链球菌,白喉杆菌,致热成分：全菌体，外毒素,可溶性外菌素 致热外毒素 白喉毒素,（2）革兰阳性菌,细菌,,内毒素、外毒素的比较,种类,外毒素,内毒素,来源,G+及部分G-,,存在部位,活菌分泌或细菌溶解散出,细胞壁成分、细菌裂解后释出,化学成分,蛋白质,脂多糖,稳定性,差、60～80℃ 30m破坏,好、160℃ 2～4h破坏,毒性作用,强、对机体组织器官有选择性，引起特殊临床表现,较弱、各种内毒素作用大致相同，引起休克，发热，DIC等,抗原性,强，能刺激机体形成抗毒素,弱，能刺激机体形成抗体，但无中和作用,,,,,,,G-,,致热成分：全菌体、肽聚糖、多糖、蛋白质,（3）分枝杆菌,结核分枝杆菌,,,,病 毒,致热成分：全病毒体及所含的血细胞凝集素,流感病毒,SARS,severe acute respiratory syndrome,甲型H1N1流感病毒,,真 菌,致热成分：全菌体及所含的荚膜多糖和蛋白质,口腔白色念珠菌感染,白色念珠菌,,螺旋体,致热成分：代谢裂解成分和外毒素,钩端螺旋体,梅毒螺旋体,,疟原虫,致热成分：裂殖子和疟色素,间日疟原虫,疟原虫的裂殖子,,体内产物,1、抗原抗体复合物 2、制热性类固醇-本胆烷醇酮 3、致炎物和炎症灶激活物—硅酸 盐结晶和尿酸盐结晶,,,,发热,感染性 发热,由病原微生物引起50-60%,非感染性 发热,由病原微生物以外因素引起,,二.内生致热原（Endogenous pyrogen,EP）,Concept:产EP的细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。,发热激活物,,IL-1 TNF INF IL-6 MIP-1,EPs,单核/巨噬细胞淋巴、内皮、成纤维、神经胶质细胞,其它：表皮角化细胞 角膜上皮细胞,,肿瘤细胞,,（二） EP 的 种 类,,,,性质：多肽类物质，分子量小,受体广泛分布于脑内 不耐热，70C 30 min灭活，致热性强 产生的细胞：单核-巨噬、内皮细胞、肿瘤细胞等 两种亚型：IL-1和IL-1 致热特点：,①阻断剂为水杨酸钠; ②大剂量应用时产生双相热; ③无耐受性,反复注射不产生耐受性.,白细胞介素-1（ interleukin-1, IL-1）,,支持依据,冷敏神经元放电频率↑,,③ IL-1给鼠、兔iv 发热 小剂量 单相热 大剂量 双相热,,,,②ET引起的发热中，循环内也有大量IL-1,,时间,体温,,单相热,,双相热,单相热：直接作用于体温调节中枢；,双相热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起， 第二峰产生另一种物质作用于体温调节中枢。,,,性质：具有抗病毒、抗肿瘤蛋白质，不耐热，600C 40min失活； 产生细胞：T-淋巴细胞、NK细胞等; 亚型：多种，IFN和IFN 与发热有关; 致热特点：,干扰素（interferon, IFN）,①单相热，反复注射产生耐受。 ②是细胞对病毒感染的反应产物， 可能是病毒感染引起发热的重要EP。,,支持依据 ①IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性； ②可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。,,性质：小分子蛋白，不耐热，700C 30min失活 产生细胞：巨噬细胞和淋巴细胞等 两种亚型：TNF-和TNF-  致热特点：,肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）,①作用较强，可被布洛芬阻断 ②小剂量→单相热;大剂量→双相热 ③TNF在体内外均能刺激IL-1的产生,,支持依据,①TNF iv → 发热,,②脑室内注射→ 发热，并伴有PGE↑,,,,性质： 184个氨基酸组成的蛋白质; 产生细胞：单核、内皮、成纤维等多种细胞; 致热特点：较弱,可被环氧化酶抑制剂阻断。,白细胞介素-6（IL - 6）,,支持依据 ①IL-6能引起各种动物的发热反应； ②iv或脑室内注射IL-6 T↑，可被布洛芬和吲哚美辛阻断; ③动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性↑; ④用IL-1β抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的↑.,,,为一种肝素-结合蛋白。皮下注射此因子能引起炎症反应及发热反应。,巨噬细胞炎症蛋白-1 （MIP-1）,,,,,(LPS),LBP,,,,Signal transduction,EP: LI-1、TNF、LI-6、INF,,产Ep cell: 内皮细胞 上皮细胞,(血清中LPS结合蛋白),脂多糖,基因转录,EP表达,激活NF-κB,(二) 内生致热原的生成和释放,,,Toll样受体,,,,LPS-sCD14,,,,,LBP,,,,,,,,,,mCD14,,,,产Ep cell: 单核/巨噬细胞,,,体温,体温 调定点,？,,,,产EP 细胞,,发热 激活物,EP,,三、致热信号传入中枢的途径,,致热信号传入中枢的途径,通过终板血管器作用于体温调节中枢,通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号,通过血脑屏障直接进入脑,,在血脑屏障的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制； EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达POAH。,经血脑屏障直接进入,,通过下丘脑终板血管器(OVLT)： OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap ，对大分子物质有较大的通透性 ； EP被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合 产生发热介质 POAH 发热 ③EP作用于巨噬细胞→释放介质→神经元→突触接触→POAH神经元,,,,,,,,,,,EP,,,,,巨噬细胞,巨噬细胞,POAH神经元,POAH神经元,第三脑室视上隐窝,视神经交叉,毛细血管,,OVLT区,,,依据： ①切断膈下迷走神经后腹腔注射IL-1或ivLPS不再引起发热； ②肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体。,通过刺激迷走神经将信息传到中枢,,正调节中枢,,负调节中枢,视前区-下丘脑前部 (POAH),冷敏神经元 兴奋产热 热敏神经元 兴奋散热,中杏仁核(MAN)，腹中膈( VSA) 弓状核,体温调节中枢,四、EP引起“调定点”上移的机制,,热限的存在,Fever时体温很少会超过41 ºC，为什么？ 机体存在一个负反馈调节机制（Negative Feed-Back Mechanism), 阻止体温无限上升。 这种发热时体温上升的高度被限制在一个特定范围内的现象称之热限（febrile ceiling） 。热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有重要的意义。,,,发热中枢调节介质,无论EP能否通过血脑屏障到达下丘脑，它们引起发热都有一个潜伏期，提示EP需要通过一定作用方式才能引起发热。,EP,调定点上移,,,,？,,EP并不直接作用于set point 神经元，而是通过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢介质来改变调定点。,,EP,正调节介质,负调节介质,POAH,MAN、VSA,中心体温,,,,,,,＋,－,,前列腺素E (PGE) PGE注入动物脑室引起发热，潜伏期比EP短 EP诱导发热期间，动物CSF中PGE水平升高 PGE合成抑制剂解热的同时也降低了CSF中PGE水平 Na＋/Ca2＋比值 脑室内灌注Na＋升高体温， Ca2＋降低体温 EP先引起体温中枢内Na＋/Ca2＋比值升高，促使体 温调定点上移 降钙剂 体温↑, cAMP↑ EP 下丘脑Na+/Ca2+→cAMP增加→调定点上移.,正调节介质,,,,环磷酸腺苷 (cAMP),②磷酸二酯酶（PDE）抑制剂--茶碱能增高脑内 cAMP含量的同时，增强EP的发热效应； PDE激活剂 --尼克酸则有相反的效应；,③ET、病毒、EP及PGE诱导的发热，CNF中cAMP↑ 高温引起的过热， CNF中cAMP无改变,①给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热。,,中枢注入CRH脑温 ，结肠温； IL-1，IL-6可使离体、在体下丘脑释CRH； IL-1，IL-6引起的发热，可被CRH受体拮抗剂或 抗体阻断。,作用于POAH、OVLT部位介导发热; 刺激棕色脂肪组织引起发热; 抑制负调节介质的合成与释放.,促肾上腺皮质激素释放素（CRH）,一氧化氮（NO）,,精氨酸加压素(AVP)：视上核与室旁核合成，投射 至下丘脑腹隔区的神经末梢释放。 脑内注射AVP解热 降低AVP增强致热原的致热效应 α-黑素细胞刺激素(α-MSH)： 阻断-MSH，给IL-1 发热明显↑，时间延长 EP性发热时，脑内-MSH 含量增高; EP发热时，在脑室中隔区注入-MSH解热.,负调节介质,脂联蛋白A1：钙依赖性磷脂结合蛋白，脑、肺 糖皮质激素解热作用依赖它 中枢注射可明显抑制IL-1、IL-6、CRH诱导的发热,,,,发热激活物,产EP细胞,EP,下丘脑,体温调节中枢调定点上移,Na+/Ca2+ ↑,cAMP ↑,PGE ↑,皮肤血管收缩,骨骼肌紧张、寒战,散热↓,产热↑,体温↑,,,,,,,,,,,,AVP α-MSH,,,,,,,,,,,第三节 发热时相及其热代谢特点,,寒战期,症状：发冷恶寒、皮肤苍白；寒战；鸡皮 关系：体温调定点上移，中心温度散热↓，体温上升,,,,,一、体温上升期（寒战期）,,,高峰期,症状：皮肤发红、自觉酷热；皮肤、口唇干燥 关系：中心体温≈调定点 特点：产热≈散热（较高水平持）,,,,,,二、高温持续期（高峰期）,,退热期,症状：皮肤潮红，皮肤血管舒张、出汗 关系：体温调定点回降，中心温度调定点 特点：散热↑产热↓，体温下降,,,,,三、体温下降期（退热期）,,,低热：腋下温度不超过38℃。,中热：腋下温度为38℃~39℃。,高热：腋下温度为39℃~41℃。,极热：腋下温度在41℃以上。,,,按体温的高度分:,,观察患者体温升降的速度、幅度、高温持续时间，绘制成体温曲线。在一定时间内的体温曲线的形态称为热型。,热 型,,体温持续于39℃～40℃左右. 24h波动范围不超过1℃. 见于伤寒、大叶性肺炎.,稽留热 (continued fever),,体温在39℃以上，但波动幅度大； 24h内温度超过2℃以上； 见于败血症，风湿，肝脓肿。,弛张热 (remittent fever),,高热期与无热期交替出现； 体温波动幅度可达数度； 见于疟疾。,间歇热 (intermittent fever ),,波状热 （undulant fever ）,体温逐渐升高达39℃以上，数天后又逐渐下降， 如此反复多久； 见于布鲁菌病。,,,回归热（recurrent fever）,体温骤然升高至39℃以 上，持续数天后又骤然下降至正常水平； 高热期与无热期各持续若干天，即规律性相互交替； 见于霍奇金氏病,回归螺旋体感染。,,不规则热 (irregular fever ),发热无规律可循； 见于瘤性发热，流感。,,第三节 代谢与功能的改变,一、物质代谢的改变,糖代谢：糖原贮备↓，糖分解代谢↑，乳酸↑ 脂肪代谢：脂肪贮备↓，脂肪分解↑，酮症、消瘦 蛋白质代谢：蛋白质分解↑，负氮平衡 维生素代谢: 吸收减少，消耗增多；特别维生素B和C 水、电解质代谢:体温上升期: 尿量明显减少 高热持续期: 皮肤、呼吸道水分蒸发 体温下降期: 尿量恢复、大量出汗,体温每升高1C，基础代谢率升高13%,,二、生理功能的改变,（一）中枢神经系统功能改变,神经系统兴奋性↑： 烦躁，谵妄，头痛; 小儿高热易出现抽搐------ 热惊厥 （一般见于6月~6岁儿童，可能与CNS发育未成熟有关。）,,（二）循环系统功能改变,体温上升1℃，心率增加18次/min 心率增加超过150次/min，心输出量反 而下降 心率过快，收缩力加强，增加心脏负担 寒战期血管收缩，血压升高；高温持续期和退热期，血管扩张，血压下降。,,（三）呼吸功能改变 血温升高，刺激呼吸中枢并提高 呼吸中枢对CO2敏感性 代谢↑→酸性产物↑→呼吸加快加强 （四）消化功能改变 消化液分泌减少，各种消化酶活性降低，食欲减退,,三、防御功能的改变（利弊共存）,一定高温能灭活对热比较敏感的微生物 发热时，免疫细胞功能加强 发热也可以降低NK细胞的活性,（一）抗感染能力的改变,,（二）对肿瘤细胞的影响,抑制或者杀灭肿瘤细胞 红外线直接辐射 全身热水浴 体外热循环,高热和长期持续发热对机体不利,,（三）急性期反应 是机体在细菌感染和组织损伤时所出现的一系列急性 时相的反应。 急性期蛋白的合成 血浆微量元素浓度的改变 白细胞计数的改变,,第四节 防治的病理生理学基础,(一)治疗原发病,(二)一般性发热的处理,对于不过高的发热（体温40℃）又不伴其他严重疾病，可不急于解热。 针对物质代谢的加强和大汗脱水等情况，予 以补充足够的营养物质、维生素和水。,,(三)、必须及时解热的病例,1．高热（39℃）病例,2．心脏病患者,3．妊娠期妇女,(四)解热措施 （1）药物：水杨酸类，类固醇，中草药 （2）物理降温,4．恶性肿瘤患者,作用于POAH附近使中枢神经元的功能复原；阻断PGE合成,抑制EP的合成和释放 抑制免疫和炎症反应 中枢效应,,加强对高热或持久发热病人的护理: 注意水盐代谢 保证充足易消化的营养食物 监护心血管功能,,发热和过热的概念，以及两者区别？,什么是EP？包括哪些细胞因子？,发热中枢部位以及中枢神经介质有哪些？,发热的时相以及发热时代谢功能的变化？,本章要点,,化验： WBC 17.4109/L，淋巴16%，酸性 2%，分叶 80%。PH 7.31。,查体：T 41.4C，R 28次/分, BP 13.3/8kPa, 嗜睡，面红,口唇干燥，咽部明显充血，双侧扁桃体肿大（++）,颈软,心率116次/分，律整。双肺呼吸音粗糙。,入院后:立即物理降温，输液，纠酸及抗生素等治疗。1h后大量出汗，体温降至38.4 C。住院4天痊愈出院。,,Question?,试分析上述患儿发热的激活物和体温升高的机制。 该患儿的体温变化表现出哪几个期？ 各期有何临床症状？ 假若患儿不入院治疗，体温是否继续升高？为什么？,,1.该患儿发热的激活物是细菌感染。 其体温升高的机制是： 2.该患儿体温变化表现出3期，即：体温上升期、高热持续期、体温下降期 3.如果不入院治疗不会继续上升，机体有热限存在 热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有重要的意义。,,,,,发热激活物,产EP细胞,EP,下丘脑,体温调节中枢调定点上移,Na+/Ca2+ ↑,cAMP ↑,PGE ↑,皮肤血管收缩,骨骼肌紧张、寒战,散热↓,产热↑,体温↑,,,,,,,,,,,,AVP α-MSH,,,,,,,,,,Thank You !,,