参附注射液对脓毒症肝损伤疗效的临床研究.doc

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论著 参附注射液对脓毒症肝损伤疗效的临床研究 陈昊1 乔丽旻2 张莉芬3 李俊3 王毅3 奚希相3 朱杰3 周超1 （1 上海市浦东新区周浦医院呼吸内科 上海 201318；2 上海联洋社区卫生服务中心 上海 200135；3 上海市第七人民医院 急诊科上海 200137） 基金项目：论文由周浦医院2012年院级重点学科基金资助；浦东新区卫生科技项目青年基金资助（PW2011B-4）。 【摘要】目的 研究参附注射液对脓毒症肝损伤临床疗效。方法 根据脓毒症诊断标准入组68例患者，治疗组参附注射液静脉泵入，100ml/d，共7 d。记录入组患者3d、7d、14d的生存率，检测血清谷丙转氨酶(SGPT)、血清总胆红素(TBIL)，同时进行急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分。并进行统计分析。结果 参附治疗组各组与治疗前比较SGPT、TBIL、APACHEⅡ均有明显改善（P<0.05），同时参附治疗组较对照组在实验早期SGPT水平出现明显下降（P<0.05），参附组生存率较对照组有较明显上升。结论 参附可能对于脓毒症早期轻度肝损伤能起到一定的治疗作用，这对于脓毒症肝损伤的中西医结合治疗以及降低疾病的经济负担均有具有重要的意义。 【关键词】参附注射液 脓毒症 肝损伤 To study Shenfu injection on sepsis clinical efficacy of liver injury.CHEN Hao1，QI Li-Min2, ZHANG Li-Fen2, LI Jun2,et al. 【Abstract】Objective To study Shenfu injection on liver injury in sepsis clinical efficacy. Methods According to the diagnostic criteria for sepsis enrolled 68 patients in the treatment group Shenfu Injection intravenous infusion, 100ml/d, a total of 7 days. Records of patients enrolled in 3d, 7d, 14d of survival, detection of liver enzymes and bilirubin levels, APACHE II score. And for statistical analysis. Results The treatment group Shenfu groups compared with before treatment SGPT TBIL APACHE Ⅱ showed significant improvement (P<0.05), while Shenfu treatment group compared with the control group in the experiment early SGPT levels decreased significantly (P<0.05), the SFI group The survival rate compared with the control group was higher than in. Conclusion This study showed that the Shenfu sepsis early mild liver injury may play a therapeutic effect, this combined treatment for septic liver injury in Western medicine as well as reduce the economic burden of disease are of great significance. 【Key words】Shenfu Injection；septic；liver injury 而脓毒症时肝组织是炎症反应最为剧烈和最容易受到损伤的器官之一，急性肝损伤可以发生在脓毒症的任何阶段，肝功能不全是脓毒症发展为多器官功能衰竭的标志之一[1,2]。脓毒症肝损伤严重威胁患者生命，对临床治疗效果及病程和预后有着重要影响。目前脓毒症肝损伤发病率居高不下,缺乏行之有效的治疗方法,而且治疗成本高昂,成为严重影响生命健康的重要疾患,中西医结合治疗可能是提高脓毒症治疗效果的有效途径之一。 1. 资料与方法 1.1一般资料 脓毒症诊断标准依椐1992年及2001年华盛顿会议内容定义[1]，即感染+破坏性的全身炎症反应。肝损伤诊断标准按照1995重修MODS诊断标准中肝脏功能不全诊断标准[2]。即血清谷丙转氨酶(SGPT)>正常值的2 倍以上；血清总胆红素（TBIL）>17.1μmol/ L(1.0mg/dl)。68例住院患者均我院急诊来院患者，其中男性42例，女性26例，年龄18～89岁。排除肝胆系统感染继发脓毒症患者，并将患者完全随机分为两组，签署知情同意书。参附组（SFI组）36例，对照组（CG组）32例。两组患者年龄、性别构成比以及APACHEⅡ评分差异无显著性(P>0.05)。 1.2 治疗方法 治疗组参附注射液（SFI，雅安三九药业有限公司生产，规格10ml，批号060713)静脉泵入，100ml/d，加200ml生理盐水稀释，共7 d。对照组生理盐水静脉泵入，300ml/d，共7 d。其余治疗措施两组患者均按照《2008国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》[3]进行。 1.3 观察项目 观察入组不同程度肝损伤评分（分为轻度、中度、重度[2]）患者3d、7d、14d的生存率，同时采取患者血液，分离血清后检测血清谷丙转氨酶(SGPT，采用赖式方法进行测定)、血清总胆红素(TBIL，采用酶法测定)，同时进行急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ）评分（参考1981年Knaus等提出的评分系统）。检测试剂由罗氏制药公司提供，仪器使用CL-8000型全自动生化分析仪。 1.4统计学处理 使用SPSS17.0进行t检验或者卡方检验进行统计计算，检验水准α=0.05。 2. 结果 2.1 脓毒症肝损伤病例数以及生存率 根据诊断标准中肝脏功能不全诊断标准评分各组患者病例数及生存情况，SF组较CG组生存率有所改善，但各组之间无统计学差异（χ2=0.0053～1.5300，P＞0.05），肝损伤重度组由于病例数太少无法统计。 2.1.1轻度肝损伤组对照组（CG1组）入组15人，3天（CG1-3组）、7天（CG1-7组）、14天（CG1-14组）生存数均14人，参附治疗组（SF1组）入组13例3天（SF1-3组）、7天（SF1-7组）、14天（SF1-14组）生存数均13人。 2.1.2中度肝损伤组对照组（CG2组）入组17人，3天生存13人（CG2-3组）、7天生存10人（CG2-7组）、14天生存10人（CG2-14组），参附治疗组（SF2组）入组22例3天生存17人（SF2-3组）、7天生存15人（SF2-7组）、14天生存15人（SF2-14组）。 2.1.3重度肝损伤组对照组（CG3组）入组0人，重度肝损伤参附治疗组（SF3组）入组1例生存0人。 2.2 脓毒症肝损伤SGPT TBIL APACHEⅡ评分 CG组与SF组各组观察指标对照治疗有改善，其中SF1-3 SF1-7组与CG1-3 CG1-7组比较SGPT水平有下降并有有统计学差异（P<0.05），其余CG各组与SF各组间比较无统计学差异，肝损伤重度组由于病例数太少无法统计。见表1 表1 脓毒症肝损伤SGPT、TBIL、APACHEⅡ评分 结果以表示 肝损伤评分 CG组 SF组 SGPT（u/l-1) TBIL(mmol/l) APACHEⅡ SGPT（u/l-1) TBIL(mmol/l) APACHEⅡ 1分(轻度） 治疗前（pre） 110.232.5 26.15.9 18.08.9 121.324.5 24.74.3 20.17.8 3 d 72.828.5*1*2 22.54.3 14.67.8 48.415.1*1 20.95.6 15.110.9 7 d 53.322.9*1*2 15.26.7*3 13.16.9 36.812.3*1 16.67.5*3 14.38.2*3 14 d 41.619.5*1 13.34.9*3 12.85.6 32.815.5*1 15.55.8*3 13.26.1*3 2分(中度) 治疗前（pre） 236.948.6 54.319.9 25.88.5 209.655.4 61.422.3 24.310.2 3 d 146.872.6*1 42.331.9 21.011.2 162.966.4*3 51.129.8 20.09.1 7 d 87.457.2*1 35.322.5 *3 18.96.7*3 103.749.8*1 45.427.3 16.17.4*1 14 d 54.514.6*1 22.912.7*1 15.45.9*1 43.822.9*1 28.620.1*1 14.55.0*1 CG组SF组与治疗前比较*1p<0.01 *3 p<0.05 CG组对照SF组比较*2p<0.05 2.3.2脓毒症肝损伤SGPT TBIL APACHEⅡ评分t检验统计分析结果： 2.3.2.1 SGPT CG、SF各组与治疗前与比较 t=(4.87-6.22)均（p<0.01） CG1-3与SF1-3 t=2.82（p<0.05） CG1-7与SF1-7 t=2.70 （p<0.05） 其余CG组与SF组比较t(0.63-1.29)均（p>0.05） 2.3.2.2 TBIL CG1-7 SF1-7 SF1-14 CG2-14 SF2-14与治疗前比较 t=（2.83-6.47）（p<0.05）（p<0.01） 其余各组t=（0.66-1.26）（p>0.05） 2.3.2.3 APACHEⅡ SF1-7 SF1-14 CG2-14 CG2-7 SF2-7 SF2-14与治疗前比较t=（2.90-6.43）（p<0.05）（p<0.01） 其余各组t=（0.69-1.54）（p>0.05） 3 讨论 脓毒症的发病机制是微生物引起的感染触发被致敏的炎症细胞失控性地释放出大量的炎性介质，进入循环系统使炎症反应在体内进一步呈梯级、瀑布样放大。炎性介质的过度释放还可引起免疫瘫痪，进而导致全身的，包括远离感染灶的组织器官损伤，从而演变为多器官功能障碍综合征（MODS）[4，5]。 目前随着脓毒症中医病机研究的进展，中医药治疗广泛应用于危重病急救医学领域。中医药用于脓毒症的证治选定“三证三法”为主要治疗方法，即热毒证与清热解毒法，瘀血证与活血化淤法，急性虚证与扶正固本法。应用三证三法结合现代西医手段，开展中西医结合治疗能进一步提高脓毒症的临床疗效。以血必净代表方剂为主的活血化淤法相关研究已经较深入，而以益气扶正法治疗严重脓毒症的临床研究则报道少见。SFI具有益气扶正的作用，而脓毒症肝损伤属肝阳虚、邪盛亡阳，而参附注射液组方源自参附汤，用于回阳救逆、扶正固脱、补火助阳[6]。使用参附注射液结合西药治疗脓毒症在临床上可能同样有较好的疗效[7]。 在本实验中我们观察到在经过治疗后各组患者的SGPT以及TBIL比治疗前有明显改善，表明两组患者治疗都是有效的。在SF组虽然TBIL、APACHEⅡ在参附干预后无统计学差异，但考虑轻度肝损伤组TBIL、APACHEⅡ初始水平即较低，且SF1-3及SF1-7组SGPT水平较对照组出现明显下降（p<0.05），同时SF组生存率较CG组有较明显上升（尚无统计学差异），表明参附注射液可能对于脓毒症早期轻度肝损伤能起到一定的治疗作用。 大剂量参附注射液现代药理学研究表明，参附注射液有直接灭活黄嘌呤、氧化酶、抗氧自由基、改善血液流变性、调整免疫功能和中枢神经功能、保护血管内皮细胞、抗炎和提高对缺氧的耐受性[8]。参附注射液组方为红参、附片，主要成分为人参皂甙和乌头碱。人参皂甙具有促进肝细胞增殖，增强RNA 聚合酶的活性的作用，促进细胞质内 RNA 的合成和核糖体的量与活性以及血清蛋白的合成增加。人参皂甙又能促进肝的脂质合成和糖代谢,可用于治疗和预防肝损伤。近来，已有动物研究发现参附注射液能抑制炎症，并改善微循环，减轻肝损伤[9，10,11]。 同时研究发现参附干预虽然对于中度肝损伤组的生存率有所改善，但是SGPT、TBIL、APACHEⅡ未有明显改善。在实验中我们观察到脓毒症出现中度肝损伤的患者，病情往往出现恶化，预后较差SGPT、TBIL、APACHEⅡ水平常出现进一步增高，使用参附无明显疗效。这可能提示了参附注射液尚无依据成为一个改善脓毒症肝损伤预后的独立因素。对照轻度肝功能损伤组SGPT水平明显改善，我们考虑参附对于脓毒症的肝损伤可能要在脓毒症原发感染灶得到控制后才能有较好的疗效。 本研究旨在观察参附注射液对脓毒症肝损伤的治疗疗效，并通过安慰剂对照，观察参附注射液对脓毒症肝损伤的有效性、作用特点，为其合理用药提供科学依据。本研究表明了参附可能对于脓毒症早期轻度肝损伤能起到一定的治疗作用，这对于脓毒症肝损伤的中西医结合治疗以及降低疾病的经济负担均有具有重要的意义。 参考文献 [1]Levy M M，Fink M P，MarshalIJ C，et a1．2001 SCCM ESICM ACCP TS SIS international sepsis definitions conference [J]．Intensive Care Med，2003，29：530—538 [2]谭清武 国内外多器官功能不全综合征的诊断标准研究进展［J］中国全科医学, 2007(2): 130-132 [3]姚咏明 黄立锋 林洪远《2008国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》概要 中国危重病急救医学，2008,20(3)：135-138页 [4] 陈昊张丽葳李文放林兆奋等 不同剂量乌司他丁对急性肺损伤大鼠MMP-9等炎症因子调控的研究[J]. 中国医药导报. 2011,24;15-18. 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